27 березня, 2015

Инфекции нижних дыхательных путей:
стратегия и тактика антибиотикотерапии

Татьяна Алексеевна Перцева При проведении антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей врачу необходимо решить ряд ключевых вопросов: показан ли антибактериальный препарат данному пациенту, необходима комбинированная или монотерапия, какой/какие препараты выбрать для проведения эмпирической антибиотикотерапии, какой длительности должен быть курс лечения?
С докладом о том, какими принципами должен руководствоваться врач, отвечая на поставленные вопросы, и как грамотно разработать стратегию и тактику антибиотикотерапии при инфекциях нижних дыхательных путей, на научно-практической конференции «Лабораторные и клинические аспекты рациональной антибиотикотерапии»
(5-6 февраля, г. Днепропетровск) выступила член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой факультетской терапии и эндокринологии Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Алексеевна Перцева.

– Первый вопрос, который должен задать себе врач, принимая решение о назначении антибиотикотерапии, – показана ли она вообще в данной клинической ситуации? К основным респираторным инфекционным заболеваниям, при которых назначаются антибактериальные препараты, относятся пневмония, инфекционное обострение хронического бронхита, инфекционное обострение хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), инфекционное обострение бронхиальной астмы, муковисцидоз, абсцесс легкого, эмпиема плевры, бронхоэктатическая болезнь. Антибактериальная терапия не проводится при острых респираторных вирусных инфекциях (ринит, ларингит, трахеит, бронхит). Пока остается открытым вопрос о целесообразности и преимуществах применения противомикробных средств при бактериальных инфекциях с легким и среднетяжелым течением, склонных к спонтанному разрешению – острый отит, синусит, тонзиллофарингит.
Что касается выбора антибактериального препарата для эмпирической терапии респираторных инфекций, то предпочтение, безусловно, следует отдавать антибиотикам с доказанной клинической эффективностью.

При инфекциях нижних дыхательных путей адекватным будет назначение β-лактамов (природные пенициллины, аминопенициллины, цефалоспорины), фторхинолонов с антипневмококковой активностью (III-IV поколения) и макролидов. Спорной является возможность применения при инфекциях нижних дыхательных путей антибиотиков тетрациклинового ряда. Неадекватным в настоящее время считается применение аминогликозидов, фторхинолонов, не обладающих антипневмококковой активностью, а также ко-тримоксазола (С.В. Сидоренко, 2005).

Возбудителями инфекций нижних дыхательных путей могут быть различные грамположительные, грамотрицательные, атипичные и анаэробные микроорганизмы. Одним из наиболее распространенных респираторных патогенов до настоящего времени остается пневмококк (S. рneumoniae). Этот микроорганизм может входить в состав микрофлоры зева и полости рта и у здоровых лиц – в среднем около 25% населения являются носителями пневмококка. S. рneumoniae не вырабатывает β-лактамазы, однако обладает целым рядом других механизмов резистентности, в частности модификацией мишени действия антибиотиков. Высокой активностью в отношении пневмококка характеризуются пенициллин, амоксициллин, цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим), респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин), макролиды (азитромицин, кларитромицин). Достаточно серьезной проблемой на сегодняшний день является рост резистентности S. рneumoniae к пенициллину и другим β-лактамным антибактериальным препаратам, а также к макролидам. Отмечаются очень высокие уровни устойчивости пневмококка к тетрациклину, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу и нереспираторным фторхинолонам. С высокой частотой выделяются полирезистентные штаммы. Очень высокие уровни устойчивости к антибиотикам определяют у пневмококков, выделенных у лиц пожилого и старческого возраста. Так, в домах для престарелых в США обнаружено 64% штаммов пневмококка, резистентных к пенициллину, в Европе – до 50%, в России – около 10%.
Гемофильная палочка (H. influenzae) также считается одним из наиболее распространенных возбудителей респираторных инфекций, в частности внебольничной пневмонии и обострений ХОЗЛ. Этот микроорганизм продуцирует целый ряд токсинов, ухудшающих мукоцилиарный клиренс, повышающих образование слизи, вызывающих разрушение секреторных иммуноглобулинов, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, повреждение эпителия трахеобронхиального дерева, усиление синтеза гистамина и других провоспалительных медиаторов.
Основной механизм антибиотикорезистентности гемофильной палочки – выработка β-лактамаз. В последние годы отмечается рост распространенности штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы. Очень высоким уровнем резистентности гемофильная палочка обладает по отношению к ко-тримоксазолу (28,9% штаммов). По данным исследования PROTEKT, в котором изучалась активность антибиотиков in vitro в отношении 2948 штаммов гемофильной палочки, чувствительность этих микроорганизмов составила: 80,6% к амоксициллину, 99,9% к амоксициллину/клавуланату, 99,4% к цефуроксиму, 89,4% к кларитромицину, 99,8% к азитромицину, 99,9% к моксифлоксацину.
Важную роль в развитии многих инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей, в том числе и инфекционных обострений ХОЗЛ, играет Moraxella catarralis – грамотрицательный микроорганизм, характеризующийся высоким уровнем природной чувствительности к большинству антибиотиков. По данным исследования Alexandr project, более 90% штаммов Moraxella catarralis продуцируют β-лактамазы. Однако эти бактериальные ферменты эффективно подавляются при помощи ингибиторов β-лактамаз, а также не способны разрушать некоторые цефалоспорины. Эффективными в лечении инфекций, вызванных моракселлой, являются защищенные β-лактамы, макролиды и фторхинолоны.
Рассмотрим особенности проведения антибиотикотерапии при наиболее распространенных инфекциях нижних дыхательных путей.
Для острого трахеобронхита характерно быстрое развитие симптомов (появление кашля с трудно отделяемой мокротой) без признаков нарушения бронхиальной проходимости, отсутствие сопутствующих заболеваний и патологии легких в анамнезе.

Основными возбудителями острого трахеобронхита являются вирусы, поэтому назначение антибактериальных препаратов при этой патологии не рекомендуется. Эффективность назначения антибиотиков с целью профилактики бактериальной инфекции при остром трахеобронхите не доказана.

Что касается инфекционных обострений ХОЗЛ, то, по нашим данным (Т.А. Перцева, О.В. Плеханова, 2008), наиболее частыми возбудителями являются H. influenzae (46,7%) и S. pneumoniae (28,9%). Несколько реже выделяют H. parainfluenzae (6,7%), M. catarrhalis (6,7%), P. aeruginosa (4,4%), K. pneumoniae (2,2%), Enterobacter cloacae (2,2%), Serratia marcensens (2,2%). Продуцентами β-лактамаз являются 14,3% штаммов H. influenzae и 100% штаммов M. catarrhalis.

Критерием для назначения антибактериальной терапии при обострении ХОЗЛ является появление гнойной мокроты (или усиление гнойного характера) в сочетании как минимум с одним из симптомов – увеличением количества мокроты или усилением одышки.

Выбор антибактериального препарата для лечения инфекционного обострения ХОЗЛ определяется несколькими факторами: возрастом пациента, частотой обострений за последний год, наличием сопутствующей патологии и показателем объема форсированного выдоха за 1с (ОФВ₁). У пациентов моложе 65 лет, с частотой обострений до 4 раз в год, отсутствием сопутствующей патологии и ОФВ₁ более 50% от должного наиболее часто выделяют такие возбудители: H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и атипичные микроорганизмы. У этой категории больных препаратами первого выбора являются аминопенициллины (амоксициллин) или макролиды (азитромицин, кларитромицин), альтернативными – респираторные фторхинолоны.
У пациентов старше 65 лет, с частотой обострений 4 и более раз в год, наличием сопутствующих заболеваний и ОФВ₁ от 30 до 50% от должного наиболее частыми возбудителями инфекционных обострений ХОЗЛ выступают H. influenzae, S. pneumoniae и Enterobacteriaceae spp. В качестве препаратов выбора у таких больных рекомендуются защищенные аминопенициллины или цефалоспорины, в качестве альтернативы – респираторные фторхинолоны.
Наиболее тяжелой категории больных с высоким риском синегнойной инфекции (возраст более 65 лет, частота обострений 4 и более раз в год, ОФВ₁ менее 30% от должного, частые курсы антибиотикотерапии (более 4 раз в год), длительный прием кортикостероидов) назначаются препараты, активные в отношении P. aeruginosae (ципрофлоксацин, левофлоксацин в высоких дозах, β-лактамы с антисинегнойной активностью в комбинации с аминогликозидами).
Пневмония – острое инфекционное заболевание, в целом характеризующееся благоприятным прогнозом (полное выздоровление в большинстве случаев), но обусловливающее самый высокий уровень летальности среди инфекций дыхательных путей.
Критериями диагностики пневмонии являются наличие очаговой инфильтрации ткани легких на рентгенограмме органов грудной клетки и не менее двух клинических признаков: острое начало с повышением температуры тела выше 38° C, кашель с выделением мокроты, физикальные данные (притупление или тупой перкуторный звук, ослабленное или бронхиальное дыхание, мелкопузырчатые хрипы и/или крепитация), лейкоцитоз более 10ґ109/л и/или сдвиг лейкоцитарной формулы влево.
Эмпирическая антибактериальная терапия внебольничной пневмонии зависит от предполагаемых возбудителей и тяжести заболевания. Больным I группы (амбулаторные пациенты с неосложненным течением заболевания), у которых преимущественно выделяют S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae и H. influenzae, назначают амоксициллин или макролиды для перорального применения в виде монотерапии. Альтернативными являются респираторные фторхинолоны.
Во II группе (амбулаторные пациенты с нетяжелым течением пневмонии с сопутствующей патологией и/или факторами риска) наиболее частыми возбудителями являются S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus и M. catarrhalis, реже – грамотрицательные микроорганизмы (E. coli, Klebsiella spp.) и анаэробы. Пациентам этой группы назначают защищенные аминопенициллины или цефалоспорины II поколения, альтернатива – респираторные фторхинолоны. Препараты назначаются перорально.
У пациентов III группы (госпитализированные пациенты с нетяжелым течением пневмонии) заболевание чаще всего вызывают S. pneumoniae, H. influenzae, атипичные и грамотрицательные микроорганизмы, часто отмечается микстинфекция. В этой группе эмпирическая антибактериальная терапия начинается с парентерального введения комбинации макролида с защищенным аминопенициллином или цефалоспорином II-III поколения (в дальнейшем возможен переход на пероральный прием антибиотика), альтернативная схема лечения – монотерапия респираторными фторхинолонами.
У IV группы (пациенты, госпитализированные в отделения реанимации и интенсивной терапии) этиологическими факторами пневмонии выступают S. pneumoniae, Legionella spp., H. influenzae, грамотрицательные энтеробактерии, S. aureus и M. pneumoniae, существует также вероятность развития синегнойной инфекции. Пациентам без риска синегнойной инфекции назначают защищенные аминопенициллины или цефалоспорины II-III поколения внутривенно в комбинации с макролидами (альтернатива – комбинация респираторных фторхинолонов с β-лактамом). При легионеллезной пневмонии применяется комбинация макролида с рифампицином, альтернатива – респираторные фторхинолоны. В случае высокого риска синегнойной инфекции предпочтение отдается антибактериальным препаратам с антисинегнойной активностью.
Длительность курса антибактериальной терапии внебольничной пневмонии, как правило, составляет 7-10 дней, при атипичной этиологии – 10-14 дней, стафилококковой – 14-21 день, легионеллезной – 21 день.
Несмотря на то что пневмония имеет четкие диагностические клинические и рентгенологические критерии, практически в 50% случаев врачи допускают ошибки при диагностике этого заболевания. Неадекватная антибиотикотерапия, не отвечающая отечественному протоколу лечения внебольничной пневмонии (согласно приказу МЗ № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія» от 19.03.2007 г.), проводится в 75% случаев.
С целью определения наиболее частых ошибок врачей г. Днепропетровска при назначении антибиотикотерапии были проанализированы 160 историй болезней пациентов, госпитализированных в 2007 г. в терапевтические и пульмонологические отделения лечебных учреждений нашего города, 27 историй болезней умерших от внебольничной пневмонии и 96 амбулаторных карт пациентов. Оценивалась правильность постановки диагноза (соответствие критериям диагностики), тактики ведения пациентов (определение клинической группы) и лечения (выбор антибактериального препарата, путь введения, длительность курса лечения, патогенетическая и симптоматическая терапия).
Ошибки при диагностике внебольничной пневмонии на амбулаторном этапе были допущены в 51% случаев (гипердиагностика – 29%, гиподиагностика – 32%). Неправильный диагноз на этапе стационарного лечения был установлен в 39% случаев (гипердиагностика – 25%, гиподиагностика – 14%). Ошибки в формулировке диагноза были выявлены в 46% случаев, при этом ошибки, влекущие за собой выбор неправильной тактики лечения, составили 44%.
На амбулаторном этапе ошибки при проведении антибактериальной терапии врачи допускали в 89% случаев: неадекватный выбор антибиотика для стартовой терапии (ципрофлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, тиенам, гентамицин и др.), парентеральный путь введения препарата, неправильная дозировка, неадекватная кратность введения (амоксициллин 2 раза в сутки вместо 3 раз, цефазолин и цефтриаксон 2 раза в сутки вместо 1 раза и т.д.), необоснованная замена антибиотика (например, пролонгированной формы кларитромицина на амоксициллин/клавуланат на 6-й день лечения при положительной динамике), применение нерациональных комбинаций (ципрофлоксацин+цефтриаксон, комбинация препаратов разных производителей на основе одного действующего вещества и др.).
В условиях стационара частота ошибок составила 79%: нерациональный выбор антибактериального препарата для стартовой терапии (левофлоксацин, гатифлоксацин, ципрофлоксацин, метронидазол), пути введения, длительности курса лечения (8-10 дней и более), нерациональная замена антибиотика (в том числе препаратов разных производителей на основе одного действующего вещества), несвоевременное начало антибиотикотерапии, проведение монотерапии в тех случаях, когда показано комбинированное лечение, применение нерациональных комбинаций (например, цефуроксим + амоксициллин/клавуланат и др.). Очень часто при лечении внебольничной пневмонии врачи назначают неантибактериальные препараты, применение которых в большинстве случаев нецелесообразно: пробиотики – 30% случаев, индукторы интерферона – 20%, витамины и препараты алоэ – 35% и т.д.
Достаточно часто врачи допускают ошибки и при амбулаторном ведении пациентов с обострением ХОЗЛ. В 76% случаев необоснованно назначают антибактериальные препараты (при обострениях, вызванных вирусной инфекцией). В 64% выбор антибактериального препарата для лечения неосложненного инфекционного обострения ХОЗЛ является неправильным (ципрофлоксацин, норфлоксацин, мидекамицин, ампиокс и др.).
Также следует рассмотреть принципы антибактериальной терапии тяжелых осложнений пневмонии – абсцесса, гангрены легкого, эмпиемы плевры. В течение нескольких лет сохраняется тенденция к увеличению частоты деструктивных заболеваний легких. Наиболее часто при абсцессе легкого выделяются анаэробные микроорганизмы, нередко в сочетании с энтеробактериями. При эмпиеме плевры ведущими возбудителями являются грамотрицательные микроорганизмы, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes. Микст-инфекция отмечается в 25% случаев. Практически в трети случаев идентифицировать возбудителя заболевания не удается.
При лечении деструктивных заболеваний легких применяют преимущественно комбинации антибактериальных препаратов, так как монотерапия часто не дает должного эффекта. Эмпирическая терапия острого абсцесса и гангрены легкого проводится с учетом предполагаемых возбудителей. При подозрении на инфекцию, вызванную анаэробными и грамотрицательными микроорганизмами, препаратами первого выбора могут быть защищенные аминопенициллины и цефалоспорины (амоксициллин/клавуланат, цефоперазон/сульбактам), альтернативными – карбапенемы, фторхинолоны в сочетании с метронидазолом, комбинация линкозамидов с аминогликозидами II-III поколения. Если возбудителем абсцесса или гангрены легкого является Pseudomonas aeruginosа, препаратом выбора может быть комбинация аминогликозидов II-III поколения с цефалоспоринами III-IV поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефепим), альтернативой – комбинация карбапенемов (меропенем, имипенем/циластин) с фторхинолонами (ципрофлоксацин, левофлоксацин). При выявлении Staphylococcus aureus назначается оксациллин и цефазолин, альтернативой являются ванкомицин и линезонид. Длительность антибиотикотерапии в каждом случае определяется индивидуально.

Таким образом, наиболее широко для лечения инфекций нижних дыхательных путей применяются три группы препаратов – β-лактамы, макролиды и фторхинолоны.

Какие же преимущества и особенности применения имеет каждый из этих классов антибиотиков?
β-Лактамы обладают широким спектром бактерицидного действия в отношении многих грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, в том числе ключевых возбудителей респираторных инфекций (пневмококк, гемофильная палочка, моракселла), а также в отношении анаэробов (табл.). Защищенные β-лактамные антибиотики активны в отношении β-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки и моракселлы. Кроме того, для этой группы препаратов характерна низкая токсичность, благодаря чему их можно применять в педиатрической и геронтологической практике. Из β-лактамов наиболее широко применяется амоксициллин, амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины, в том числе защищенные.
В пульмонологической практике очень широко применяются макролиды, активные не только в отношении пневмококка, но и атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы, легионеллы). В настоящее время активно изучаются неантибактериальные эффекты макролидов – противовоспалительные, иммуномодулирующие, антисклеротические, прокинетические и др. Благодаря высокому профилю безопасности макролиды широко применяются в педиатрической практике. Они показаны при инфекционных обострениях бронхиальной астмы, когда назначение β-лактамных антибиотиков и фторхинолонов нежелательно из-за более высокой аллергенности.
Особую роль в лечении инфекций нижних дыхательных путей играет азитромицин, так как этот препарат по сравнению с другими макролидами наиболее активен в отношении гемофильной палочки.

Важным преимуществом азитромицина является также возможность проведения коротких курсов терапии (1-3-5 дневные в зависимости от нозологической формы) и прием препарата всего 1 раз в сутки.

Совсем недавно на рынке Украины появился новый препарат азитромицина – Зетамакс (лекарственная форма продленного высвобождения в гранулах для приготовления суспензий для перорального применения). Однократный пероральный прием одной дозы Зетамакса обеспечивает эффективное лечение инфекций нижних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести. Микросферы препарата Зетамакс представляют собой полимерные сферы диаметром около 200 мкм, содержащие кристаллы азитромицина в матриксе. После попадания препарата в двенадцатиперстную кишку действующее вещество начинает выходить через поры на поверхность микросфер. Вся курсовая доза азитромицина (2 г) постепенно высвобождается и поступает в кровоток за время прохождения препарата по кишечнику.

Фторхинолоны являются альтернативными препаратами в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Их назначение должно быть четко обосновано (неэффективность препаратов первого ряда или их непереносимость).

В большинстве случаев следует назначать респираторные фторхинолоны III-IV поколения (за исключением инфекций, вызванных синегнойной палочкой, в отношении которой активен ципрофлоксацин). К респираторным фторхинолонам относятся левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин. Эти препараты активны в отношении пневмококка и других респираторных патогенов, атипичных микроорганизмов, в том числе штаммов, резистентных к другим группам антибиотиков. Фторхинолоны IV поколения (моксифлоксацин) высокоактивны в отношении анаэробов.
Какой из трех основных групп антибиотиков следует отдавать предпочтение при лечении инфекций нижних дыхательных путей?

В настоящее время наиболее рациональным является поочередное применение антибактериальных препаратов разных классов – так называемая пациент-специфическая ротация антибиотиков.

Под этим термином подразумевается, что пациентам, особенно с хроническими заболеваниями органов дыхания, которые могут переносить 4-6 обострений в год, при каждом последующем эпизоде инфекций нижних дыхательных путей, требующих применения антибактериальных препаратов, назначают антибиотик, отличный от использованного ранее (оптимально – другого класса), даже если терапия предыдущим препаратом оказалась эффективной.

Подготовила Наталья Мищенко

Номер: № 2/1 Лютий - Тематичний номер «Пульмонологія,Алергологія, Риноларингологія»