27 березня, 2015
Принципы антибактериальной терапии при инфекционном обострении ХОБЛ с позиций доказательной медицины
Какой антибактериальный препарат выбрать? Этот вопрос ежедневно задают
себе врачи многих специальностей, когда на прием приходят пациенты с
инфекционной патологией. Подход к выбору антибиотика отличается не только при
различных заболеваниях, но в каждом отдельном клиническом случае. Тем не менее с
общими принципами проведения антибактериальной терапии наиболее распространенных
заболеваний должен быть знаком каждый врач.
Основные принципы выбора антибактериального препарата при инфекционном
обострении ХОБЛ были рассмотрены в докладе президента Межрегиональной ассоциации
по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, директора НИИ
антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии,
руководителя Научно-методического центра по мониторингу
антибиотикорезистентности, доктора медицинских наук, профессора Романа
Сергеевича Козлова, прозвучавшем на научно-практической конференции
«Лабораторные и клинические аспекты рациональной антибиотикотерапии» (5-6
февраля, г. Днепропетровск).
– Говорить об особенностях лечения той или иной патологии без учета
эпидемиологических данных как минимум неправильно. Результаты современных
эпидемиологических исследований являются основой для разработки мероприятий по
надзору, профилактике и лечению инфекционных заболеваний.
Инфекционные обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) являются
актуальной медико-социальной проблемой практически во всех странах мира. Так,
распространенность хронического бронхита, который является основной составной
частью ХОБЛ, в Европе колеблется от 3,7 до 6,7%. Частота обострений у пациентов
с хроническим бронхитом значительно варьирует – от 1 до 4 раз в год (H.S.
Malhotra, 2002). По данным британских ученых, как минимум 5% всех смертей
связаны с хроническим бронхитом (S. Morris et al., 2002).
Если показатели резистентности микроорганизмов к антибиотикам динамически
меняются, то этиологическая структура респираторных инфекций остается почти
стабильной. Ведущим возбудителем инфекционных обострений ХОБЛ по-прежнему
является гемофильная палочка. На ее долю приходится не менее 30% от общего числа
всех инфекционнозависимых обострений ХОБЛ. Пневмококки вызывают около 20%
случаев инфекционных обострений ХОБЛ. По данным медицинской литературы, в
странах Западной Европы и США моракселла является причиной 13% инфекционных
обострений ХОБЛ, в то время как в Российской Федерации этот показатель не
превышает 1%. Таким образом, пневмококк и гемофильная палочка являются ведущими
возбудителями инфекционных обострений ХОБЛ.
Для эффективного лечения инфекционных обострений ХОБЛ необходим жесткий контроль
антибиотикорезистентности перечисленных выше возбудителей. В настоящее время
проблема приобретенной резистентности микроорганизмов к противомикробным
средствам активно обсуждается не только в медицинских кругах. В 2006 г. в России
на рабочем заседании лидеров стран «большой восьмерки» говорилось о том, что
микробная резистентность является серьезной угрозой национальной безопасности и
только совместными усилиями можно преодолеть эту проблему.
Важнейшую роль в борьбе с инфекционными заболеваниями играет грамотно
организованная работа микробиологических служб. Персонал лабораторий клинической
микробиологии должен быть высококвалифицированным и уметь не только
идентифицировать возбудителей инфекционных заболеваний и определять их
чувствительность к антибиотикам, но и понимать, для чего выполняется эта
диагностика и какие рекомендации на основании полученных результатов следует
дать врачу-клиницисту.
Если идентификация пневмококка, моракселлы, гемофильной палочки особых проблем
для врачей-лаборантов не составляет, то определение их чувствительности к
основным антибактериальным препаратам часто является неадекватным, а результаты
– недостоверными. Лучше не определять чувствительность возбудителей вообще, чем
определять ее неправильно. Последствия ошибочных результатов определения
чувствительности возбудителей к антибиотикам могут быть очень серьезными как для
конкретного пациента, так и для отдельных лечебных учреждений и системы
здравоохранения в целом.
Необходимо понимать, что низкое качество бактериологических исследований связано
с плохим оснащением лабораторий питательными средами, диагностикумами, с
недостаточной квалификацией микробиологов и, что немаловажно, с отсутствием
конструктивного диалога между лаборантами и клиницистами.
Какова ситуация с антибиотикорезистентностью основных респираторных патогенов на
сегодняшний день? Для того чтобы дать адекватную оценку этому явлению,
необходимо не просто констатировать показатели чувствительности микроорганизмов
на определенный момент времени, но и отслеживать их изменения в динамике. Именно
длительное динамическое наблюдение за показателями устойчивости возбудителей
инфекционных заболеваний к антибактериальным препаратам дает нам реальное и
объективное представление о том, насколько обоснованными и эффективными являются
мероприятия, направленные на борьбу с антибиотикорезистентностью
(образовательные программы для врачей и населения, создание руководств и
практических рекомендаций, внедрение их в клиническую практику).
Динамика изменений чувствительности Haemophilus influenzae, Streptococcus
pneumoniaе, Streptococcus pyogenes – основных бактериальных возбудителей
респираторных инфекций - наглядно продемонстрирована в масштабном российском
исследовании ПеГАС.
В целом, можно отметить, что гемофильная палочка сохранила до настоящего времени
чувствительность к большинству антибиотиков. Исключением является ко-тримоксазол,
резистентность H. Influenzaе к которому по данным исследования ПеГАС-I
составляет около 16%. Несмотря на то что ко-тримоксазол уже достаточно давно не
применяется для лечения инфекционных обострений ХОБЛ, уровень устойчивости
гемофильной палочки к этому антибактериальному препарату продолжает оставаться
на очень высоком уровне (в некоторых регионах до 30%). Этот факт свидетельствует
о том, что резистентность микроорганизмов к противомикробным средствам
развивается быстро, в то время как на обратный процесс (достижение исходного
уровня устойчивости возбудителей после исключения препарата из широкой
клинической практики) может понадобиться не одно десятилетие.
Очень серьезной проблемой является резистентность H. influenzaе к β-лактамам
(пенициллину, амоксициллину) за счет продукции β-лактамаз. Что касается
макролидов, то на сегодняшний день существует только два антибиотика данного
класса, обладающих клинически значимой активностью в отношении гемофильной
палочки, - азитромицин и кларитромицин. При этом большей активностью обладает
азитромицин, в то время как клиническая эффективность кларитромицина при
инфекциях, вызванных H. influenzaе, обусловлена образованием активного
метаболита 14-гидроксикларитромицина. Другие макролиды не обладают клинически
значимой активностью в отношении гемофильной палочки. По данным исследования
ПеГАС-I, уровень резистентности гемофильной палочки к азитромицину был близким к
нулю. На сегодняшний день азитромицин сохраняет очень высокую активность в
отношении этого микроорганизма, что еще раз подтверждает его особую роль в
эмпирической терапии инфекционных обострений ХОБЛ. Высокой активностью в
отношении этого возбудителя обладают также респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин,
гатифлоксацин) и цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).
Несколько сложнее ситуация с чувствительностью пневмококка. По данным фазы «А»
исследования ПеГАС-I (1999-2000), уровень устойчивости этого возбудителя к
пенициллину составлял 9%, к тетрациклину и ко-тримоксазолу – 27 и 32%
соответственно. Распространенность штаммов S. pneumoniae, устойчивых к
макролидам (азитромицину, кларитромицину, мидекамицину), не превышала 6%. Не
было зафиксировано случаев устойчивости пневмококков к респираторным
фторхинолонам. В динамике (ПеГАС-I, фаза «Б», 2001-2003) существенных изменений
показателей резистентности пневмококка не произошло. Сохраняются высокие уровни
устойчивости S. pneumoniae к тетрациклину и ко-тримоксазолу (29 и 35%
соответственно). По-прежнему высокой активностью обладают современные макролиды
(азитромицин, кларитромицин), защищенные β-лактамы, респираторные фторхинолоны.
Что касается моракселлы, то с клинической точки зрения антибиотикорезистентность
этих микроорганизмов особой проблемы не составляет. И хотя 95% штаммов M.
catarrhalis вырабатывают β-лактамазы (поэтому β-лактамы при инфекциях, вызванных
этим возбудителем, чаще всего не эффективны), проблема легко решается
назначением комбинации β-лактамных антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз,
макролидов или респираторных фторхинолонов.
Выбор антибактериального препарата непосредственно зависит от степени тяжести
заболевания и преморбидного фона. Наибольшую группу составляют пациенты с
простым (неосложненным) инфекционным обострением ХОБЛ (отсутствие факторов риска
и тяжелых сопутствующих заболеваний, объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1)
более 50% от должного). У таких пациентов причиной обострений ХОБЛ чаще всего
являются гемофильная палочка, пневмококк или моракселла. Препаратами выбора в
таких случаях должны быть азитромицин, кларитромицин (следует помнить, что он
менее активен в отношении гемофильной палочки) или амоксициллин. Альтернативными
являются амоксициллин/клавуланат или респираторные фторхинолоны (левофлоксацин,
моксифлоксацин и гатифлоксацин).
Преимуществом азитромицина при лечении респираторных инфекций, в том числе
инфекционного обострения ХОБЛ, является удобная схема применения (один раз в
сутки) и непродолжительный курс лечения (3-5 дней). В многоцентровом двойном
слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании M. Swamon и соавт.
(2005), которое проводилось в 66 центрах 8 стран мира и включало 322 взрослых
пациента с обострением ХОБЛ, проводилось сравнение эффективности короткого курса
терапии азитромицином (500 мг per os 1 раз в сутки в течение 3 дней) с
традиционным курсом антибактериальной терапии кларитромицином (500 мг per os 2
раза в сутки в течение 10 дней). Было показано, что по клинической и
микробиологической эффективности данные схемы терапии сопоставимы. Это
исследование подтвердило, что даже короткие курсы антибиотикотерапии эффективны
при инфекционном обострении ХОБЛ.
Следует также помнить о наличии неантибактериальных эффектов макролидов, в
частности выраженного противовоспалительного действия. Конечно, речь не идет о
применении макролидных антибиотиков в качестве противовоспалительных средств. Но
наличие такого эффекта дает особые преимущества макролидам при выборе
антибактериального препарата для лечения неосложненных обострений ХОБЛ, ведь в
патогенезе этого заболевания воспаление играет ключевую роль. Также
противовоспалительное действие макролидов может быть полезным в лечении острых
риносинуситов, обострений хронических синуситов, хронических средних отитов.
Вторую группу пациентов с обострениями ХОБЛ составляют лица с наличием
сопутствующих заболеваний и факторов риска, показателем ОФВ1 от 35 до 50% от
должного, получавшие антибактериальные препараты в недавнем времени. У таких
больных высока вероятность того, что обострение ХОБЛ вызвано микроорганизмами
семейства Enterobacteriaceae. Согласно современным рекомендациям пациентам этой
группы назначают комбинацию β-лактамных антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз (амоксициллин/клавуланат)
или респираторные фторхинолоны.
Третью группу составляют пациенты, получающие длительные курсы кортикостероидов
или химиотерапию, лица, у которых предшествующее обострение ХОБЛ было вызвано
синегнойной палочкой. Наиболее вероятным возбудителем инфекционного обострения
ХОБЛ в таких случаях является синегнойная палочка. Этой немногочисленной группе
пациентов следует назначать препараты с доказанной антисинегнойной активностью,
преимущественно парентерально.
При выборе антибактериального средства для лечения обострения ХОБЛ следует
учитывать не только потенциальную эффективность препарата, но и его профиль
безопасности. Антибиотики, широко применяемые в клинической практике, в своем
большинстве характеризуются высоким профилем безопасности. Безусловно, каждый
препарат может вызывать нежелательные реакции, однако встречаются они достаточно
редко. В одном из метаанализов определялась частота отмены антибиотиков
вследствие развития нежелательных реакций на фоне их применения (при правильном
применении препаратов). Оказалось, что частота отмены азитромицина составила
0,8%, пенициллина и амоксициллина – 0,6%, амоксициллина/клавуланата – 2,3%,
цефаклора – 1,3% (J.P. Ioannidis et al., 2001).
Очень важным аспектом рациональной антибиотикотерапии, в том числе при
инфекционных обострениях ХОБЛ, является образовательная работа с пациентами.
Больные не должны самостоятельно или по рекомендации фармацевта (провизора)
назначать себе антибактериальные препараты, ведь это приводит к стремительному
росту резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам. Сегодня для
лечения инфекционного обострения ХОБЛ с успехом применяются в основном три
группы препаратов - современные макролиды, β-лактамы и респираторные
фторхинолоны. Снижение антибактериальной активности антибиотиков любой из этих
трех групп может обернуться настоящей катастрофой для больных ХОБЛ. Для того
чтобы сохранить эффективность этих лекарственных средств, необходимо подходить к
назначению антибактериальной терапии очень взвешенно, применять антибиотики
только при наличии четких показаний, чередуя препараты указанных трех групп.
Подготовила Наталья Мищенко