Принципы антибактериальной терапии при инфекционном обострении ХОБЛ с позиций доказательной медицины

Какой антибактериальный препарат выбрать? Этот вопрос ежедневно задают себе врачи многих специальностей, когда на прием приходят пациенты с инфекционной патологией. Подход к выбору антибиотика отличается не только при различных заболеваниях, но в каждом отдельном клиническом случае. Тем не менее с общими принципами проведения антибактериальной терапии наиболее распространенных заболеваний должен быть знаком каждый врач.
Основные принципы выбора антибактериального препарата при инфекционном обострении ХОБЛ были рассмотрены в докладе президента Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, директора НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, руководителя Научно-методического центра по мониторингу антибиотикорезистентности, доктора медицинских наук, профессора Романа Сергеевича Козлова, прозвучавшем на научно-практической конференции «Лабораторные и клинические аспекты рациональной антибиотикотерапии» (5-6 февраля, г. Днепропетровск).

– Говорить об особенностях лечения той или иной патологии без учета эпидемиологических данных как минимум неправильно. Результаты современных эпидемиологических исследований являются основой для разработки мероприятий по надзору, профилактике и лечению инфекционных заболеваний.
Инфекционные обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) являются актуальной медико-социальной проблемой практически во всех странах мира. Так, распространенность хронического бронхита, который является основной составной частью ХОБЛ, в Европе колеблется от 3,7 до 6,7%. Частота обострений у пациентов с хроническим бронхитом значительно варьирует – от 1 до 4 раз в год (H.S. Malhotra, 2002). По данным британских ученых, как минимум 5% всех смертей связаны с хроническим бронхитом (S. Morris et al., 2002).
Если показатели резистентности микроорганизмов к антибиотикам динамически меняются, то этиологическая структура респираторных инфекций остается почти стабильной. Ведущим возбудителем инфекционных обострений ХОБЛ по-прежнему является гемофильная палочка. На ее долю приходится не менее 30% от общего числа всех инфекционнозависимых обострений ХОБЛ. Пневмококки вызывают около 20% случаев инфекционных обострений ХОБЛ. По данным медицинской литературы, в странах Западной Европы и США моракселла является причиной 13% инфекционных обострений ХОБЛ, в то время как в Российской Федерации этот показатель не превышает 1%. Таким образом, пневмококк и гемофильная палочка являются ведущими возбудителями инфекционных обострений ХОБЛ.
Для эффективного лечения инфекционных обострений ХОБЛ необходим жесткий контроль антибиотикорезистентности перечисленных выше возбудителей. В настоящее время проблема приобретенной резистентности микроорганизмов к противомикробным средствам активно обсуждается не только в медицинских кругах. В 2006 г. в России на рабочем заседании лидеров стран «большой восьмерки» говорилось о том, что микробная резистентность является серьезной угрозой национальной безопасности и только совместными усилиями можно преодолеть эту проблему.
Важнейшую роль в борьбе с инфекционными заболеваниями играет грамотно организованная работа микробиологических служб. Персонал лабораторий клинической микробиологии должен быть высококвалифицированным и уметь не только идентифицировать возбудителей инфекционных заболеваний и определять их чувствительность к антибиотикам, но и понимать, для чего выполняется эта диагностика и какие рекомендации на основании полученных результатов следует дать врачу-клиницисту.
Если идентификация пневмококка, моракселлы, гемофильной палочки особых проблем для врачей-лаборантов не составляет, то определение их чувствительности к основным антибактериальным препаратам часто является неадекватным, а результаты – недостоверными. Лучше не определять чувствительность возбудителей вообще, чем определять ее неправильно. Последствия ошибочных результатов определения чувствительности возбудителей к антибиотикам могут быть очень серьезными как для конкретного пациента, так и для отдельных лечебных учреждений и системы здравоохранения в целом.
Необходимо понимать, что низкое качество бактериологических исследований связано с плохим оснащением лабораторий питательными средами, диагностикумами, с недостаточной квалификацией микробиологов и, что немаловажно, с отсутствием конструктивного диалога между лаборантами и клиницистами.
Какова ситуация с антибиотикорезистентностью основных респираторных патогенов на сегодняшний день? Для того чтобы дать адекватную оценку этому явлению, необходимо не просто констатировать показатели чувствительности микроорганизмов на определенный момент времени, но и отслеживать их изменения в динамике. Именно длительное динамическое наблюдение за показателями устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний к антибактериальным препаратам дает нам реальное и объективное представление о том, насколько обоснованными и эффективными являются мероприятия, направленные на борьбу с антибиотикорезистентностью (образовательные программы для врачей и населения, создание руководств и практических рекомендаций, внедрение их в клиническую практику).
Динамика изменений чувствительности Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniaе, Streptococcus pyogenes – основных бактериальных возбудителей респираторных инфекций - наглядно продемонстрирована в масштабном российском исследовании ПеГАС.
В целом, можно отметить, что гемофильная палочка сохранила до настоящего времени чувствительность к большинству антибиотиков. Исключением является ко-тримоксазол, резистентность H. Influenzaе к которому по данным исследования ПеГАС-I составляет около 16%. Несмотря на то что ко-тримоксазол уже достаточно давно не применяется для лечения инфекционных обострений ХОБЛ, уровень устойчивости гемофильной палочки к этому антибактериальному препарату продолжает оставаться на очень высоком уровне (в некоторых регионах до 30%). Этот факт свидетельствует о том, что резистентность микроорганизмов к противомикробным средствам развивается быстро, в то время как на обратный процесс (достижение исходного уровня устойчивости возбудителей после исключения препарата из широкой клинической практики) может понадобиться не одно десятилетие.
Очень серьезной проблемой является резистентность H. influenzaе к β-лактамам (пенициллину, амоксициллину) за счет продукции β-лактамаз. Что касается макролидов, то на сегодняшний день существует только два антибиотика данного класса, обладающих клинически значимой активностью в отношении гемофильной палочки, - азитромицин и кларитромицин. При этом большей активностью обладает азитромицин, в то время как клиническая эффективность кларитромицина при инфекциях, вызванных H. influenzaе, обусловлена образованием активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Другие макролиды не обладают клинически значимой активностью в отношении гемофильной палочки. По данным исследования ПеГАС-I, уровень резистентности гемофильной палочки к азитромицину был близким к нулю. На сегодняшний день азитромицин сохраняет очень высокую активность в отношении этого микроорганизма, что еще раз подтверждает его особую роль в эмпирической терапии инфекционных обострений ХОБЛ. Высокой активностью в отношении этого возбудителя обладают также респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, гатифлоксацин) и цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).
Несколько сложнее ситуация с чувствительностью пневмококка. По данным фазы «А» исследования ПеГАС-I (1999-2000), уровень устойчивости этого возбудителя к пенициллину составлял 9%, к тетрациклину и ко-тримоксазолу – 27 и 32% соответственно. Распространенность штаммов S. pneumoniae, устойчивых к макролидам (азитромицину, кларитромицину, мидекамицину), не превышала 6%. Не было зафиксировано случаев устойчивости пневмококков к респираторным фторхинолонам. В динамике (ПеГАС-I, фаза «Б», 2001-2003) существенных изменений показателей резистентности пневмококка не произошло. Сохраняются высокие уровни устойчивости S. pneumoniae к тетрациклину и ко-тримоксазолу (29 и 35% соответственно). По-прежнему высокой активностью обладают современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), защищенные β-лактамы, респираторные фторхинолоны.
Что касается моракселлы, то с клинической точки зрения антибиотикорезистентность этих микроорганизмов особой проблемы не составляет. И хотя 95% штаммов M. catarrhalis вырабатывают β-лактамазы (поэтому β-лактамы при инфекциях, вызванных этим возбудителем, чаще всего не эффективны), проблема легко решается назначением комбинации β-лактамных антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз, макролидов или респираторных фторхинолонов.
Выбор антибактериального препарата непосредственно зависит от степени тяжести заболевания и преморбидного фона. Наибольшую группу составляют пациенты с простым (неосложненным) инфекционным обострением ХОБЛ (отсутствие факторов риска и тяжелых сопутствующих заболеваний, объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) более 50% от должного). У таких пациентов причиной обострений ХОБЛ чаще всего являются гемофильная палочка, пневмококк или моракселла. Препаратами выбора в таких случаях должны быть азитромицин, кларитромицин (следует помнить, что он менее активен в отношении гемофильной палочки) или амоксициллин. Альтернативными являются амоксициллин/клавуланат или респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин).
Преимуществом азитромицина при лечении респираторных инфекций, в том числе инфекционного обострения ХОБЛ, является удобная схема применения (один раз в сутки) и непродолжительный курс лечения (3-5 дней). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании M. Swamon и соавт. (2005), которое проводилось в 66 центрах 8 стран мира и включало 322 взрослых пациента с обострением ХОБЛ, проводилось сравнение эффективности короткого курса терапии азитромицином (500 мг per os 1 раз в сутки в течение 3 дней) с традиционным курсом антибактериальной терапии кларитромицином (500 мг per os 2 раза в сутки в течение 10 дней). Было показано, что по клинической и микробиологической эффективности данные схемы терапии сопоставимы. Это исследование подтвердило, что даже короткие курсы антибиотикотерапии эффективны при инфекционном обострении ХОБЛ.
Следует также помнить о наличии неантибактериальных эффектов макролидов, в частности выраженного противовоспалительного действия. Конечно, речь не идет о применении макролидных антибиотиков в качестве противовоспалительных средств. Но наличие такого эффекта дает особые преимущества макролидам при выборе антибактериального препарата для лечения неосложненных обострений ХОБЛ, ведь в патогенезе этого заболевания воспаление играет ключевую роль. Также противовоспалительное действие макролидов может быть полезным в лечении острых риносинуситов, обострений хронических синуситов, хронических средних отитов.
Вторую группу пациентов с обострениями ХОБЛ составляют лица с наличием сопутствующих заболеваний и факторов риска, показателем ОФВ₁ от 35 до 50% от должного, получавшие антибактериальные препараты в недавнем времени. У таких больных высока вероятность того, что обострение ХОБЛ вызвано микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae. Согласно современным рекомендациям пациентам этой группы назначают комбинацию β-лактамных антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз (амоксициллин/клавуланат) или респираторные фторхинолоны.
Третью группу составляют пациенты, получающие длительные курсы кортикостероидов или химиотерапию, лица, у которых предшествующее обострение ХОБЛ было вызвано синегнойной палочкой. Наиболее вероятным возбудителем инфекционного обострения ХОБЛ в таких случаях является синегнойная палочка. Этой немногочисленной группе пациентов следует назначать препараты с доказанной антисинегнойной активностью, преимущественно парентерально.
При выборе антибактериального средства для лечения обострения ХОБЛ следует учитывать не только потенциальную эффективность препарата, но и его профиль безопасности. Антибиотики, широко применяемые в клинической практике, в своем большинстве характеризуются высоким профилем безопасности. Безусловно, каждый препарат может вызывать нежелательные реакции, однако встречаются они достаточно редко. В одном из метаанализов определялась частота отмены антибиотиков вследствие развития нежелательных реакций на фоне их применения (при правильном применении препаратов). Оказалось, что частота отмены азитромицина составила 0,8%, пенициллина и амоксициллина – 0,6%, амоксициллина/клавуланата – 2,3%, цефаклора – 1,3% (J.P. Ioannidis et al., 2001).
Очень важным аспектом рациональной антибиотикотерапии, в том числе при инфекционных обострениях ХОБЛ, является образовательная работа с пациентами. Больные не должны самостоятельно или по рекомендации фармацевта (провизора) назначать себе антибактериальные препараты, ведь это приводит к стремительному росту резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам. Сегодня для лечения инфекционного обострения ХОБЛ с успехом применяются в основном три группы препаратов - современные макролиды, β-лактамы и респираторные фторхинолоны. Снижение антибактериальной активности антибиотиков любой из этих трех групп может обернуться настоящей катастрофой для больных ХОБЛ. Для того чтобы сохранить эффективность этих лекарственных средств, необходимо подходить к назначению антибактериальной терапии очень взвешенно, применять антибиотики только при наличии четких показаний, чередуя препараты указанных трех групп.

Подготовила Наталья Мищенко