27 березня, 2015
Пенициллины, их место в отечественных и международных соглашениях по лечению больных с инфекционными обострениями ХОЗЛ
Пенициллины относятся к обширному классу β-лактамных антибиотиков (β-лактамов), который включает также цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. β-Лактамные антибиотики в настоящее время составляют основу современной противомикробной химиотерапии, так как занимают ведущее место в лечении большинства инфекций [3]. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное β-лактамное кольцо.
β-Лактамы оказывают бактерицидный эффект. Мишень их действия –
пенициллинсвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов синтеза
пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки
бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерий.
Пептидогликана и пенициллинсвязывающих белков в организме млекопитающих нет, в
связи с этим специфическая токсичность в отношении макроорганизма у β-лактамов
отсутствует.
Основной механизм резистентности
к β-лактамам – ферментативная инактивация, связанная с продукцией
микроорганизмами особых ферментов – β-лактамаз, разрушающих антибиотики.
Разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих
ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз – клавулановая кислота (клавуланат),
сульбактам и тазобактам.
Пенициллины подразделяются на природные и полусинтетические. В настоящее время
природные пенициллины (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин) применяются в
лечении только инфекций известной этиологии – лабораторно подтвержденных либо
отличающихся характерной клинической картиной. Частота приобретенной
резистентности стафилококков к природным пенициллинам, связанной с продукцией
β-лактамаз, сегодня достигает 60-90% [3].
По антимикробному спектру оксациллин близок к природным пенициллинам, однако
уступает им по уровню активности. Принципиальным отличием оксациллина является
его устойчивость к стафилококковым β-лактамазам. Благодаря этому оксациллин
оказывается высокоактивным в отношении подавляющего большинства штаммов
стафилококков (включая пенициллинорезистентный S. aureus – PRSA) – возбудителей
внебольничных инфекций. Оксациллин не действует на стафилококки, резистентность
которых к пенициллинам связана не с выработкой β-лактамаз, а с появлением
атипичных пенициллинсвязывающих белков (метициллинорезистентный S. aureus – MRSA).
Оксациллин применяют при подтвержденных или предполагаемых стафилококковых
инфекциях различной локализации (при подтверждении чувствительности к
оксациллину или при незначительном риске распространения
метициллинорезистентности).
Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет действия на некоторых
представителей семейства Enterobacteriaceae – E. coli, Shigella spp., Salmonella
spp. и P. mirabilis, для которых характерен низкий уровень продукции хромосомных
β-лактамаз.
Преимуществом аминопенициллинов перед природными пенициллинами является
активность в отношении Haemophilus spp. По спектру и уровню активности против
грамположительных бактерий и анаэробов аминопенициллины сопоставимы с природными
пенициллинами. Вместе с тем аминопенициллины подвержены гидролизу всеми типами
лактамаз.
Антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов расширен за счет
таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus,
а также некоторых анаэробов. Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины
активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной
продукцией β-лактамаз: стафилококков, M. catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli,
P. mirabilis. В связи с этим ингибиторозащищенные пенициллины, прежде всего
амоксициллин в комбинации с калиевой солью клавулановой кислоты, в настоящее
время занимают важное место в лечении инфекционных заболеваний дыхательной
системы [2].
Основные показания для применения аминопенициллинов и ингибиторозащищенных
аминопенициллинов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обосновано при
легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозащищенных производных – при
более тяжелых или рецидивирующих формах, а также при наличии данных о высокой
частоте распространения β-лактамазопродуцирующих микроорганизмов [3].
Путь введения (парентеральный или пероральный) выбирается в зависимости от
тяжести инфекции. Для приема per os более целесообразно использовать
амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.
Эффективность карбоксипенициллинов также ограничивается способностью многих
бактерий к выработке различных β-лактамаз. В связи с этим клиническое значение
карбоксипенициллинов в настоящее время уменьшается. В качестве показаний для их
применения могут быть рассмотрены нозокомиальные инфекции, вызванные
чувствительными штаммами синегнойной палочки, – в комбинации с аминогликозидами
и фторхинолонами.
Уреидопенициллины в комбинации с аминогликозидами также применяются при
синегнойной инфекции [3].
Пенициллины занимают видное место в отечественных и международных соглашениях по
лечению больных с инфекциями нижних дыхательных путей. Тактика лечения больных с
инфекционными обострениями хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ)
определена в международном руководстве GOLD (Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease) [10]. Кроме того, существуют соответствующие
национальные рекомендации. В нашей стране это приказ Министерства
здравоохранения № 128 от 19.03.2007 г. [1].
Обострение ХОЗЛ – это явление в естественном течении болезни, которое
характеризуется увеличением степени выраженности одышки, кашля и/или выделения
мокроты, превышающим повседневные колебания, возникает остро и требует изменений
базисной терапии [4, 10].
Обострение – наиболее серьезная проблема в лечении больных ХОЗЛ. Госпитальная
летальность больных с обострениями в сочетании с гиперкапнией составляет в
среднем 10% [7]. В течение 3 лет после госпитализации больных ХОЗЛ по поводу
обострений общая летальность достигает 49% [25]. Кроме того, обострение ХОЗЛ
оказывает серьезный негативный эффект на качество жизни, легочные функции и
требует значительных экономических затрат [4, 9, 20, 25]. Наиболее частая
причина обострений ХОЗЛ – это инфекции трахеобронхиального дерева
(преимущественно бактериальные) [23].
В зависимости от степени тяжести все больные с обострениями ХОЗЛ распределяются
на три группы:
– имеющие возможность получать лечение в амбулаторных условиях;
– требующие госпитализации в пульмонологическое (терапевтическое) отделение;
– нуждающиеся в госпитализации в отделение интенсивной терапии.
Третья группа больных подразделяется на две подгруппы: требующих вспомогательной
вентиляции легких и нуждающихся в искусственной вентиляции легких.
Имеет ли степень тяжести обострений, обозначенная в этой группировке, отношение
к принятию решения о проведении антибактериальной терапии? Попробуем ответить на
этот вопрос, рассмотрев показания для госпитализации.
Показания для госпитализации при обострении ХОЗЛ [1, 10]:
• значительное нарастание интенсивности симптомов;
• тяжелое течение ХОЗЛ (III-IV стадия);
• появление новых клинических признаков (например, цианоз, периферические
отеки);
• неэффективность начальной лекарственной терапии обострения;
• возникновение острых или обострение хронических сопутствующих заболеваний;
• впервые возникшие аритмии;
• диагностическая неопределенность;
• старческий возраст.
Если мы внимательно посмотрим на эти показания к госпитализации, то несомненно
придем к выводу, что они никак не связаны с показаниями к проведению
антибактериальной терапии. Например, появление таких симптомов, как внезапно
развившаяся тяжелая одышка, периферические отеки, внезапно возникшие аритмии,
может не иметь никакого отношения к инфекции. Если больной нуждается в
госпитализации, это совершенно не означает, что он нуждается в
антибиотикотерапии.
Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований лечения
антибиотиками обострений ХОЗЛ продемонстрировали незначительное влияние
антибиотиков на функцию легких [18], вместе с тем показали значительный
положительный эффект антибиотиков у больных с наличием трех следующих признаков:
усугубления одышки, увеличения объема мокроты и повышения степени гнойного
характера мокроты [5]. Положительный эффект отмечался также у пациентов, которые
имели два из этих кардинальных признаков.
Исследование мокроты у негоспитализированных больных с обострениями ХОЗЛ
показало связь между степенью гнойного характера мокроты и присутствием
возбудителей, что позволило сделать вывод о необходимости лечения антибиотиками
больных с выделением гнойной мокроты, имеющих дополнительно, по крайней мере,
один из двух кардинальных признаков (усугубление одышки или увеличение объема
мокроты) [21].
Показания для назначения антибактериальной терапии обострений ХОЗЛ
сформулированы следующим образом [6, 10]:
• пациенты с обострениями ХОЗЛ, имеющие три кардинальных признака: усугубление
одышки, увеличение объема мокроты, повышение степени гнойного характера мокроты;
• пациенты с обострениями ХОЗЛ, имеющие два кардинальных признака, один из
которых – повышение степени гнойного характера мокроты;
• пациенты с тяжелым обострением ХОЗЛ, которым требуется механическая вентиляция
легких.
Больным, имеющим только один кардинальный признак, антибактериальные препараты
не назначаются.
Показания для проведения антибактериальной терапии универсальны для всех
пациентов – и для амбулаторных, и для стационарных. Теперь необходимо решить,
какие же препараты назначить. Принцип эмпирической терапии? Да. Но должны же
быть какие-то ориентиры в виде наиболее вероятных потенциальных возбудителей.
По-видимому, в общей популяции больных существуют группы пациентов, отличающиеся
по этиологическому фактору обострения?
Чтобы ответить на эти вопросы, были проведены масштабные исследования, первый
этап которых составило изучение, в основном ретроспективное, факторов риска
летального исхода обострения ХОЗЛ. Оказалось, что статистически значимыми
факторами риска летального исхода являются [6, 24]:
– наличие тяжелых сопутствующих заболеваний;
– тяжелое и крайне тяжелое течение ХОЗЛ (III-IV стадии);
– частые обострения (более 3 раз в год);
– использование антибактериальной терапии в течение последних 3 месяцев.
А затем в зависимости от наличия или отсутствия этих факторов был
проанализирован спектр инфекционных агентов, выделенных из нижних дыхательных
путей [6, 24].
Оказалось, что у больных, не имеющих факторов риска летального исхода (группа
А), наиболее часто при обострении ХОЗЛ выделялись H. influenzae, S. pneumoniae,
M. catarrhalis, C. pneumoniae и вирусы (табл. 1).
У больных с одним фактором риска или более (группа В) наряду с перечисленными
микроорганизмами довольно часто выделялись резистентные возбудители
(антибиотикорезистентный S. pneumoniae), продуцирующие β-лактамазы
грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы семейства
Enterobacteriaceae.
Из этой группы больных были выделены пациенты с факторами риска синегнойной
инфекции (группа С) [12]:
– частое назначение антибиотиков (4 курса за последний год);
– тяжелые обострения ХОЗЛ;
– выделение P. аeruginosa во время предыдущего обострения или колонизация в
течение стабильного периода.
У больных группы С из нижних дыхательных путей наиболее часто выделяются те же
самые микроорганизмы, что и в группе В, плюс P. аeruginosa.
Обострение ХОЗЛ в группе А обозначено как легкое, в группе В – как среднетяжелое
и в группе С – как тяжелое. Необходимо еще раз подчеркнуть, что распределение
больных по этим группам осуществляется не на основе оценки тяжести клинических
проявлений обострения, а на основе наличия или отсутствия перечисленных факторов
риска летального исхода и факторов риска синегнойной инфекции. Надо полагать,
что тяжесть клинических проявлений обострения в группе В и в группе С в целом
возрастает. Однако может случиться и так, что у больного группы А дыхательная
недостаточность, гипоксемия, дыхательный ацидоз выражены в большей степени, чем
у больного группы В.
В таблице 2 представлены рекомендации GOLD [10] по проведению антибактериального
лечения больных с обострениями ХОЗЛ. Как видно из таблицы, за исключением группы
С (тяжелое обострение), аминопенициллины рекомендованы в качестве как препаратов
выбора, так и альтернативных антибиотиков.
В настоящее время пульмонологи имеют уже немалый опыт применения
ингибиторозащищенных пенициллинов и прежде всего – амоксициллина в комбинации с
калиевой солью клавулановой кислоты.
Традиционно антибиотики выпускаются в таблетированной форме. Однако прием
антибиотиков в таблетках, как и других препаратов в такой форме, может вызвать
затруднения у пациента. Эту проблему в значительной мере позволило решить
изобретение диспергированных (растворимых) таблеток, среди которых особого
внимания заслуживает препарат Амоксиклав® Квиктаб компании Sandoz.
Форма выпуска в виде диспергируемых таблеток амоксициллина, потенцированного
клавулановой кислотой, – Амоксиклав® Квиктаб – позволяет эффективно проводить
лечение различных инфекций, в том числе и больных с инфекционными обострениями
ХОЗЛ.
Диспергированная форма препарата Амоксиклав® Квиктаб позволяет назначать их
пожилым людям, которые чаще всего сталкиваются с проблемой проглатывания
таблеток. Растворимые таблетки целесообразнее назначать также пациентам с
состоянием средней тяжести, когда вследствие интоксикации проглатывание обычных
таблеток затруднено.
Амоксиклав® Квиктаб выпускается в двух дозировках: таблетки диспергированные 500
мг/125 мг и таблетки диспергированные 875 мг/125 мг, таким образом, содержит
амоксициллин 500 мг и кислоту клавулановую 125 мг или амоксициллин 875 мг и
кислоту клавулановую 125 мг соответственно. Обычная суточная доза для взрослых и
детей с массой тела больше 40 кг – 1 таблетка 500 мг/125 мг 2-3 раза в сутки или
1 таблетка 875 мг/125 мг 2 раза в сутки.
Перед приемом таблетки необходимо растворить в 1/2 стакана воды (не меньше 100
мл), тщательно перемешать или разжевать перед глотанием. Таблетки лучше
принимать в начале приема пищи.
Таким образом, препараты из групп аминопенициллинов и ингибиторозащищенных
пенициллинов в настоящее время имеют важнейшее значение в терапии больных с
инфекционными обострениями ХОЗЛ.
Список литературы находится в редакции.