27 березня, 2015
ГЕПАТОЛОГИЯ И КОЛОПРОКТОЛОГИЯ
Терапия УДХК приводит к уменьшению выработки IgM у пациентов с первичным
билиарным циррозом
Ученые из Японии сообщают о выявлении новых возможных механизмов
терапевтического действия урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) у пациентов с
хроническими аутоиммунными заболеваниями печени, сопровождающимися холестазом. В
ходе экспериментальных исследований ими было показано, что терапия УДХК приводит
к снижению уровня IgM в сыворотке крови пациентов с первичным билиарным циррозом
(ПБЦ). Ранее эти же авторы высказали предположение о том, что повышение уровня
IgM в сыворотке крови пациентов с ПБЦ является вторичным по отношению к
характерной для этого заболевания гипериммуноглобулинемии в результате
стимуляции В-лимфоцитов бактериальными антигенами. В данном исследовании ученые
выделяли мононуклеарные фагоциты из крови пациентов с ПБЦ и здоровых лиц
контрольной группы и изучали, насколько в присутствии УДХК в терапевтических
концентрациях изменяются уровни общего IgM и антимитохондриальных антител (IgG-АМА
и IgМ-АМА) при добавлении к образцам крови CpG-островка генов бактерий. Было
показано, что в присутствии в сыворотке крови УДХК в терапевтических
концентрациях происходит достоверное снижение CpG-индуцированной продукции
мононуклеарами общего IgM и IgМ-АМА; при этом уровень IgG-АМА не изменяется.
Kikuchi K. et al., Hepatol Res., 18 Dec 2008 (epub ahead of print)
Результаты применения комбинации УДХК и безафибрата у пациентов с первичным
билиарным циррозом
Доказано, что применение УДХК позволяет повысить показатели выживаемости
пациентов с ПБЦ I и II стадии. Вместе с тем сохраняется необходимость поиска
новых терапевтических возможностей для некоторых подгрупп больных с ПБЦ, в
частности для пациентов с поздними стадиями заболевания и рефрактерностью к
лечению УДХК. В терапии ПБЦ может быть целесообразным применение безафибрата –
этот препарат, традиционно использовавшийся у пациентов с определенными типами
гиперлипидемий, обладает способностью повышать содержание в желчи фосфолипидов и
наряду с этим уменьшать цитотоксичность гидрофобных желчных кислот, концентрация
которых в желчи возрастает при развитии холестаза. С целью изучения
эффективности безафибрата у больных с ПБЦ японские ученые провели 2 параллельных
проспективных многоцентровых клинических исследования. В одном из них (n=45)
сравнивали эффективность монотерапии УДХК и безафибратом, в другом (n=21) –
изучали эффективность комбинированного применения безафибрата и УДХК у больных с
рефрактерностью к последней. Было показано, что дополнение безафибрата к терапии
УДХК позволяет улучшить биохимические показатели у пациентов с подтвержденной
рефрактерностью к ней при длительном применении. Авторы исследования отмечают,
что последующие исследования должны быть направлены на оценку гистологических
изменений в печени на фоне такой комбинированной терапии и прогноза заболевания.
Iwasaki S. et al., Hepatol Res., Jun 2008; 38 (6): 557-564
Эффективность поддерживающей терапии будесонидом у пациентов с коллагенозным
колитом
В ходе рандомизированного плацебо контролируемого исследования ученые из
Дании подтвердили эффективность и хорошую переносимость будесонида при его
длительном применении у пациентов с коллагенозным колитом. Участие в нем приняли
42 пациента с гистологически подтвержденным коллагенозным колитом, клинически
проявляющимся диареей (3 и более дефекаций за сутки). После включения в
исследование всем пациентам c целью индукции ремиссии в течение 6 нед назначали
будесонид перорально в дозе 9 мг/сут. Затем больных, достигших ремиссии на этапе
стартового лечения, рандомизировали на 2 группы: одним больным (n=17) в течение
24 последующих недель проводили поддерживающую терапию этим препаратом в дозе 6
мг/сут, другие (n=17) получали плацебо. Период последующего наблюдения за всеми
пациентами также составил 24 нед.
Как показал анализ полученных результатов, поддерживающая терапия будесонидом
позволила сохранить состояние клинической ремиссии (частота дефекаций менее трех
в сутки) у 76,5% больных, прием плацебо – лишь у 12% (р<0,001). Через 48 нед (по
окончании периода последующего наблюдения, во время которого больные не
принимали никаких препаратов) этот показатель составил 23,5 и 12%
соответственно. Также было продемонстрировано, что длительное применение
будесонида у пациентов, страдающих коллагенозным колитом, характеризуется
хорошей переносимостью.
Bonderup O.K. et al., Gut 2009; 58: 68-72
Прогностическая ценность СРБ у пациентов с воспалительными заболеваниями
кишечника
Определение С-реактивного белка (СРБ) часто проводят при динамическом
наблюдении за пациентами с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК).
Норвежские ученые недавно завершили проспективное популяционное исследование,
целью которого была оценка взаимосвязи между уровнями СРБ и продолжительностью
заболевания у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) и
клинико-патогенетическим вариантом (фенотипом) болезни Крона, а также
установление прогностической ценности этого показателя. В данном исследовании
определение СРБ проводили на момент установления диагноза ВЗК, а также спустя 1
год и 5 лет. В целом были проанализированы данные 454 пациентов с НЯК и 200
пациентов с болезнью Крона. Как свидетельствует анализ полученных результатов, у
пациентов с болезнью Крона отмечается в целом более выраженное повышение уровня
СРБ, чем у больных с НЯК. Зарегистрированные на момент установления диагноза
уровни СРБ у больных НЯК впоследствии повышались по мере увеличения
продолжительности заболевания. У пациентов с различными фенотипами болезни Крона
не было выявлено каких-либо достоверных различий в уровне СРБ на момент
установления диагноза. У пациентов с НЯК и обширными поражениями слизистой
оболочки кишечника уровень СРБ выше 23 мг/л на момент установления диагноза
оказался достоверным предиктором высокой вероятности последующего хирургического
вмешательства (р=0,02). У пациентов с НЯК уровень СРБ выше 10 мг/л спустя год от
начала заболевания служит предиктором высокого риска хирургического
вмешательства в течение последующих четырех лет (р=0,02). При болезни Крона и
терминальном илеите уровень СРБ на момент установления диагноза также был
ассоциирован с риском оперативного вмешательства, однако фенотип данного
заболевания не оказывал какого-либо влияния на значения СРБ.
Henriksen M. et al., Gut 2008; 57: 1518-1523
ФАЛЬК-СИМПОЗИУМ № 169
г. Сантьяго-де-Чили (Чили), 12 ноября 2008 г.
Лекция профессора J. Scholmerich (Клиника внутренних заболеваний Университета
Регенсбурга, Германия)
За последнее десятилетие представления ученых о патогенетических основах
воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), а также особенностях их диагностики
и лечения существенно расширились. Так, генетические и эпидемиологические
исследования продемонстрировали, что фенотипическая структура ВЗК гетерогенна и
представлена рядом клинико-патогенетических вариантов, в основе формирования
которых, в свою очередь, лежат генотипические различия и влияние факторов
внешней среды. Было установлено, что у значительного количества пациентов ВЗК
протекают в очень легкой форме – в 60% случаев при неспецифическом язвенном
колите (НЯК) и у 40% больных с различными формами болезни Крона. У 30% пациентов
имеет место типичное интермиттирующее течение заболевания с чередованием фаз
обострения и ремиссии. В то же время у 10% больных с НЯК и 20% пациентов с
болезнью Крона отмечается хроническое активное или же рефрактерное к терапии
течение заболевания, приводящее к выраженным нарушениям функции кишечника.
Существование различных типов течения ВЗК, по-видимому, во многом обусловлено
генетическими особенностями, в частности недавно выявленным полиморфизмом гена
NOD2/CARD15; вместе с тем нельзя не учитывать и значение влияния на организм
факторов внешней среды и наличия у пациента вредных привычек (в частности,
курения). Предполагается, что на манифестацию и последующие особенности
клинического течения ВЗК оказывает влияние значительно большее число экзогенных
факторов, чем известно на сегодняшний день, и их изучение является одним из
важных предметов будущих научных исследований.
Последние достижения в изучении генетических основ, определяющих высокую
предрасположенность к ВЗК, также продемонстрировали роль в развитии данной
патологии нарушений в системе врожденного иммунного ответа, преимущественно –
функций защитного барьера слизистой оболочки кишечника. Таким образом, именно
они должны стать терапевтической «мишенью» при создании новых препаратов для
лечения ВЗК.
Значение дефектов защитного барьера слизистой оболочки кишечника в патогенезе
ВЗК подтверждается также обнаружением в сыворотке крови пациентов с данной
патологией антител к определенным бактериальным компонентам, в частности
ASCA-антител (антитела к Saccharomyces cerevisiae). И хотя клиническая роль этих
антител пока ясна не до конца, примечательно, что они также часто обнаруживаются
у родственников пациентов с ВЗК, у которых нет признаков клинической
манифестации этой патологии. Важные достижения в диагностике ВЗК также стали
возможны благодаря развитию технологий магнитно-резонансной визуализации,
двойной баллонной и видеокапсульной эндоскопии.
Особого внимания клиницистов заслуживает тот факт, что вирусная и бактериальная
суперинфекция может имитировать обострения ВЗК, и это требует исключения перед
началом лечения.
В настоящее время ключевыми целями лечения ВЗК являются индукция ремиссии и ее
поддержание без длительного применения глюкокортикостероидов (ГКС). В будущем
такой задачей станет сохранение основных функций кишечника (абсорбция
питательных веществ в тонкой кишке, обратное всасывание воды и электролитов в
толстой кишке, контроль за актом дефекации), максимальное снижение частоты
выполнения хирургических вмешательств и предотвращение деструктивных осложнений.
К сожалению, возможность достижения такой цели, как полное излечение ВЗК, даже в
отдаленной перспективе пока представляется иллюзорной.
В терапии ВЗК используется значительное количество лекарственных препаратов,
однако большинство из них все-таки характеризуется иммуносупрессивными
свойствами. Базисная терапия НЯК основывается на сочетанном пероральном и
ректальном применении препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Эти
лекарственные средства также применяются при болезни Крона, хотя при данной
патологии они несколько менее эффективны, чем при НЯК. Наиболее эффективными
лекарственными препаратами, позволяющими добиться индукции ремиссии у пациентов
с болезнью Крона, являются ГКС. При этом на сегодняшний день в лечении болезни
Крона среди препаратов этой группы ведущее значение придается современным
топическим ГКС, таким как будесонид. Предиктором потребности пациентов в
применении длительных курсов лечения ГКС служит необходимость в назначении этих
препаратов при первом обострении заболевания. Показано, что у пациентов со
сформировавшейся резистентностью к ГКС эффективна терапия азатиоприном. Этот
препарат может назначаться повторными курсами, и его применение у многих больных
приводит к заживлению повреждений слизистой оболочки кишечника. При рефрактерных
к терапии ГКС формах НЯК в настоящее время применяют циклоспорин и инфликсимаб,
при этом последний все шире используется и при болезни Крона. Кроме того, в
последние годы активно изучаются возможности дополнительного применения при ВЗК
таких ингибиторов фактора некроза опухоли, как адалимумаб и цертолизумаб,
клинические эффекты которых сходны с таковыми у инфликсимаба. В процессе
разработки и изучения находится несколько потенциально активных препаратов,
однако на сегодня только натализумаб одобрен в США для использования при ВЗК.
Многообещающей возможностью повышения эффективности лечения ВЗК представлялось
изначальное проведение отбора пациентов, у которых высок риск тяжелых
структурных повреждений кишечника, и использование у них агрессивной стартовой
терапии (по аналогии с подходом к лечению пациентов с ревматоидным артритом).
Такой подход (так называемая стратегия top down) был изучен в одном из
клинических исследований, в ходе которого, однако, не было получено убедительных
доказательств его эффективности. Возможно, это объясняется недостаточно
тщательным первичным отбором участников исследования – у части пациентов
продолжительность заболевания на момент включения уже составляла более 2 лет.
Вместе с тем, как и при лечении других заболеваний, «расплатой» за высокую
эффективность иммуносупрессивной терапии ВЗК, к сожалению, являются ее возможные
побочные эффекты. Так, на фоне длительного приема иммуносупрессантов у пациентов
с ВЗК могут развиваться инфекционные осложнения, риск которых повышается в
случае комбинированного применения нескольких препаратов этой группы.
Не стоит забывать и о возможностях хирургического лечения ВЗК. Ранее было
установлено, что при болезни Крона радикальные операции менее эффективны, чем
органосохраняющие, в то время как при НЯК колэктомия приводит к излечению (за
исключением пациентов с синдромом воспаления сформированного резервуара).
Примечательно, что более 90% прооперированных пациентов со сформированным
тазовым тонкокишечным резервуаром или постоянной илеостомой оценивают качество
своей жизни как вполне удовлетворительное.
Появление новых знаний о защитных барьерных функциях слизистой оболочки
кишечника положило начало попыткам воздействия на патогенетические механизмы ВЗК
посредством применения антибактериальных препаратов и пробиотиков. Применение
данных препаратов способствует поддержанию ремиссии у пациентов с НЯК и
синдромом воспаления резервуара; антибиотики эффективны при болезни Крона.
Определенные надежды на дальнейшую оптимизацию лечения ВЗК связывают с
продолжающимся изучением терапевтических возможностей лигандов рецепторов
системы врожденного иммунного ответа, а также таких эндогенных веществ, как
желчные кислоты и фосфатидилхолин.
Таким образом, популяция пациентов с ВЗК гетерогенна, и различные
клинико-патогенетические варианты данной патологии требуют дифференцированного
подхода к диагностике и лечению. Ключевым моментом в понимании генетических
основ ВЗК и влияния экзогенных факторов на риск их развития предположительно
являются особенности взаимодействия между бактериями и макроорганизмом.
Стандарты терапии ВЗК хорошо разработаны, и задача врача – максимально
адаптировать существующие методы лечения к конкретной клинической ситуации. Что
же касается будущих инноваций в лечении ВЗК, то уже сегодня можно уверенно
говорить о том, что они выйдут за пределы традиционной иммунологической
парадигмы. В дальнейшем изучении нуждаются возможности использования при ВЗК
препаратов микробного происхождения, некоторых нутриентов, липидных компонентов
мембран и желчных кислот.
Подготовила Елена Барсукова