Выбор оптимального режима адъювантной гормонотерапии при гормоночувствительном раке молочной железы

5 декабря 2008 г. в г. Киеве в отеле Radisson SAS состоялось совещание специалистов по актуальным вопросам диагностики и лечения рака молочной железы (РМЖ). Обсуждались подходы к снижению риска возникновения отдаленных метастазов, проблемы выбора оптимальной стратегии адъювантной гормонотерапии у пациенток с РМЖ группы высокого риска.

С докладами выступили известные специалисты, клинические онкологи – Я.В. Шпарик (г. Львов, Украина) и Н. Бен-Зви (г. Тель-Авив, Израиль). Среди участников совещания – ведущие маммологи г. Киева, других крупных городов Украины, а также их коллеги из Грузии, Узбекистана, Армении.
Совещание было открыто приветствием и вступительным словом заведующего кафедрой онкологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, профессора Александра Сергеевича Дудниченко. Он сделал акцент на важности проблемы диагностики и лечения РМЖ и поблагодарил всех присутствующих за участие в обсуждении некоторых значимых ее аспектов.
– Рак молочной железы постепенно становится не только медицинской, но и социальной проблемой. В настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваемости РМЖ как в развитых, так и в развивающихся странах. Он занимает третье место по значимости среди всех причин женской смертности, уступая только кардиоваскулярной и смертности от несчастных случаев. РМЖ неизменно занимает лидирующую позицию по показателям женской смертности от злокачественных новообразований. Наиболее подвержены возникновению РМЖ женщины в возрасте 50-59 лет.
В Украине распространенность данного заболевания ниже, чем в странах Западной Европы, Северной Америки. Тем не менее тревогу вызывают показатели низкой пятилетней выживаемости больных РМЖ – она не превышает 54-55%, в то время как в странах Западной Европы составляет около 70%.

Член Европейского общества медицинской онкологии и Американского общества клинической онкологии, заведующий отделом химиотерапии Львовского государственного онкологического лечебно-диагностического центра, доцент Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого, кандидат медицинских наук Ярослав Васильевич Шпарик представил обзор результатов современных исследований эффективности ингибиторов ароматазы (ИА) в адъювантной гормонотерапии при РМЖ в постменопаузе, особое внимание уделив проблеме отдаленных метастазов.
– Одной из важнейших задач современной онкологии является поиск подходов к снижению риска возникновения раннего рецидива (РР), который чаще всего проявляется в виде отдаленных метастазов у пациенток с РМЖ. Данные метаанализа, проведенного международной группой по изучению РМЖ при Оксфордском университете (EBCTCG, 1988), показали, что даже у пациенток с курсом адъювантной терапии тамоксифеном в анамнезе приблизительно в 50% случаев наблюдалось прогрессирование неопластического процесса. Были проанализированы результаты 86 наиболее крупных исследований с участием около 150 тыс. женщин.
Позднее S. Gluck и соавт. (1994) установили, что риск локальных (локорегиональных и контралатеральных) метастазов (ЛМ) и отдаленных метастазов (ОМ) существенно повышается через 2-2,5 года после проведенной стандартной терапии и остается стабильно высоким на протяжении всех последующих лет. Так, по приблизительным подсчетам, они возникают у каждой 10-й пациентки в этом периоде, причем в 75% случаев обнаруживают именно ОМ. Пятилетняя выживаемость после лечения ЛМ составляет в среднем 76%, тогда как при ОМ – только 22%.
Отмечается положительная связь между частотой рецидивирования/метастазирования и возрастом, размером опухоли, наличием метастазов в регионарных лимфоузлах, степенью злокачественности (T. Saphner et al., 1996). Имеет значение также гормонорецепторный статус опухоли. В зависимости от типа рецепторов, которые экспрессируются клетками новообразования, различают 5 иммуногистологических типов РМЖ:
- luminal A – ER+ и/или PR+, HER2- (51%);
- luminal B – ER+ и/или PR+, HER2+ (16%);
- basal-like – ER-, PR-, HER2-, cytokeratin 5/6+ и/или HER1+ (20%);
- HER2+ – ER-, PR-, HER2+ (7%);
- неклассифицируемый – на поверхности мембран опухолевых клеток не определяется ни один из указанных видов рецепторов (6%).
Самыми прогностически неблагоприятными в отношении развития ОМ являются опухоли, классифицируемые как luminal B и basal-like. Экспрессия рецепторов прогестерона (PR+) в большой степени влияет на уровень продукции эстрогенов.
Из собственного клинического опыта хочу отметить, что гормональный статус женщин, которые были прооперированы по поводу РМЖ, в большинстве случаев соответствовал менопаузе. У 30-40% из них диагностировалось поражение лимфоузлов. Возникновение ОМ у больных РМЖ ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, приводит не только к значительному снижению выживаемости, но и к заметному ухудшению качества жизни. Зачастую лечение таких пациенток представляет непростую задачу в социально-экономическом аспекте. К тому же применяемый на протяжении многих лет в качестве препарата первой линии адъювантной гормональной терапии РМЖ тамоксифен не всегда оправдывал возлагаемые на него надежды онкологов и пациенток. Тем не менее целесообразность проведения гормонотерапии у больных с гормоночувствительным РМЖ в постменопаузе, составляющих группу наибольшего риска развития ОМ, не вызывает сомнений.
Поиск новых, более эффективных препаратов профилактики и лечения осложнений гормонозависимого РМЖ продолжался, и в 90-х годах в первой и второй линии паллиативной, а позднее в адъювантной терапии начали использовать ингибиторы ароматазы (ИА), механизм действия которых принципиально отличается от такового тамоксифена. Предшественником селективных ИА, применяемых в настоящее время, был аминоглютетимид, полностью угнетающий продукцию стероидных гормонов надпочечниками и требующий применения глюкокортикостероидов для заместительной терапии. Затем путем синтеза и отбора веществ, более селективно влияющих на продукцию эстрогенов, были получены нестероидные антиароматазные препараты следующего поколения (летрозол, анастрозол). Наряду с ними в клинической практике применяется стероидный инактиватор синтеза эстрогенов – экземестан.
Результаты ранних исследований, посвященных изучению эффективности ИА, позволили сделать вывод о лучшей эффективности фемары (летрозола) как препарата второй линии терапии метастатического РМЖ по сравнению с широко применяемыми в то время аминоглютетимидом и мегестрола ацетатом. В одном из таких многоцентровых исследований были продемонстрированы более выраженная активность и лучшая переносимость фемары по сравнению с аминоглютетимидом, что дало возможность рекомендовать назначение этого препарата в дозе 2,5 мг/сут во второй линии паллиативной терапии у постменопаузальных больных с метастазами РМЖ (M. Gershanovich, H.A. Chaudri, D. Campos et al., 1998). Аналогичные данные были получены для анастрозола и экземестана.
Впоследствии была сопоставлена противоопухолевая активность фемары и тамоксифена, который на тот момент считали золотым стандартом гормонотерапии, в качестве 1-й линии гормональной терапии метастатического РМЖ. Результаты рандомизированного двойного слепого исследования с включением 907 больных метастатическим РМЖ свидетельствовали о преимуществе фемары над тамоксифеном. Так, 2-летняя общая выживаемость составила 75% для пациенток, принимавших фемару, и 58% для пациенток из группы тамоксифена. Медиана безрецидивной выживаемости – 34 мес (фемара) и 30 мес (тамоксифен; Mouridsen et al., 2003). Это послужило основанием для регистрации показания к назначению фемары в качестве препарата первой линии терапии метастатического РМЖ.
Полученные результаты, свидетельствующие об эффективности ИА, были положены в основу ряда исследований, дизайн которых предполагал использование ИА в качестве первой линии адъювантной терапии у больных РМЖ.
В исследовании АТАС (2005) применение анастрозола у женщин в постменопаузе с ранним РМЖ сопровождалось увеличением продолжительности безрецидивной выживаемости по сравнению с тамоксифеном. Лечение анастрозолом сопровождалось снижением количества рецидивов на 17% и количества случаев развития отдаленных метастазов на 7% в первые 2-2,5 года. Благодаря этой работе удалось также установить, что предположение о возможном преимуществе комбинированного назначения антиэстрогенов и ИА является необоснованным. Из этических соображений пациентки, рандомизированные в группу комбинированной гормонотерапии, были досрочно переведены на лечение одним из этих препаратов в монотерапии. Вместо ожидаемого эффекта потенцирования антиэстрогенной активности исследователи столкнулись с парадоксальным увеличением продукции эстрогенов вследствие совместного применения этих препаратов.
Обобщенные данные относительно применения ИА в различных схемах адъювантной терапии свидетельствуют о том, что во всех исследованиях III фазы (ATAC, BIG 1-98, IES) эти препараты превосходили тамоксифен по показателю безрецидивной выживаемости и снижали риск ОМ.
Достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с плацебо на сегодня получено только в подгруппе больных РМЖ с поражением подмышечных лимфоузлов, которым в рамках исследования МА-17 проводили продленную адъювантную терапию фемарой после 5 лет приема тамоксифена (P.E. Gross et al., 2003).
В ходе фармакологических испытаний ИА было установлено, что фемара является более сильным супрессором внутриклеточной ароматазы, чем анастрозол и другие препараты этого ряда (J. Geisler et al., 2000).
Сравнению клинической эффективности фемары и анастрозола посвящено сравнительное рандомизированное многоцентровое исследование III фазы FACE, начавшееся в 2006 г. В него были включены 4 тыс. пациенток в постменопаузе с гормоночувствительным операбельным РМЖ с метастазами в подмышечных лимфоузлах. Впоследствии они были рандомизированы на две группы: группу 5-летней терапии фемарой в дозе 2,5 мг и группу приема анастрозола в дозе 1 мг. Целью исследования является оценка эффективности каждого из препаратов по влиянию на безрецидивную выживаемость (первичная конечная точка) в режиме адъювантной терапии.

Современным стратегиям адъювантной гормональной терапии после радикального хирургического лечения у женщин в постменопаузе было посвящено выступление клинического онколога, научного консультанта компании Novartis Oncology в Израиле и Восточной Европе Наны Бен-Зви.
– Примерно у 80% женщин с РМЖ в постменопаузе на поверхности опухолевых клеток можно обнаружить рецепторы эстрогена и/или прогестерона. В среднем у 60% представительниц этой популяции применение препаратов, обладающих антигормональной активностью, оказывает значимый положительный эффект. Долгие годы назначение тамоксифена оставалось приоритетным направлением в адъювантной терапии таких пациенток.
В ряде стран СНГ широко используется торемифен, мало известный и мало назначаемый препарат в других странах мира по причине доказанного отсутствия преимуществ торемифена над тамоксифеном как в отношении эффективности, так и в отношении безопасности применения на фоне ценовой разницы этих препаратов (рис. 1).
С появлением ингибиторов ароматазы, которые сильнее подавляют эффекты эстрогена путем угнетения его синтеза по ароматазному пути, составить персональную схему адъювантного лечения стало гораздо сложнее. Пока рано говорить о создании универсальных рекомендаций по его проведению. На сегодня не сложилось окончательных представлений о необходимой длительности и оптимальном режиме гормонотерапии из-за недостаточности данных о результатах проводимых в настоящее время клинических испытаний. Многие исследования в онкологии планируются на довольно длительный срок (годы) с целью оценить 5- и 10-летнюю выживаемость на фоне применения определенного препарата или схемы лечения.
После того как было выявлено повышение частоты ответов на терапию и увеличение периода времени до прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе с метастатическим РМЖ, принимающих фемару, по сравнению с тамоксифеном, ИА стали неотъемлемой частью адъювантной терапии РМЖ. Важно отметить, что ИА эффективны только при подавленной функции яичников и противопоказаны к назначению у женщин в репродуктивном периоде. Их применение в этой группе больных возможно только после фармакологической или хирургической кастрации.
На фоне курса неоадъювантной терапии фемарой в большинстве случаев наблюдается регресс опухоли, уменьшение ее размеров, что позволяет в дальнейшем рекомендовать пациентке органосохраняющую операцию.
Определить наиболее эффективный режим назначения ИА и тамоксифена помогут дополнительные результаты исследования BIG 1-98, которые были оглашены в декабре в рамках 31-го Ежегодного симпозиума, посвященного проблемам рака молочной железы в г. Сан-Антонио (31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium – SABCS). Напомню, что изначальной целью проведения исследования BIG 1-98, начавшегося в 1998 г., было сопоставление эффективности 5-летних режимов монотерапии фемарой и тамоксифеном. Позднее появилась цель сравнить также эффективность последовательных режимов назначения: фемара/тамоксифен и тамоксифен/фемара с 5-летней ветвью назначения фемары (рис. 2).
В 2005 г. были опубликованы первые данные о результатах сравнения 5-летней монотерапии фемарой с 5-летней монотерапией тамоксифеном (медиана наблюдения – 26 мес). При анализе было отмечено значительное улучшение показателя безрецидивной выживаемости в группе фемары (ОР=0,81; р=0,03). Был сделан вывод, что фемара в первичном адъювантном режиме значительно снижает риск рецидивов и ОМ у женщин в первые 2 года после операции в постменопаузе с гормонозависимым РМЖ по сравнению с тамоксифеном.
Среди побочных реакций в группе тамоксифена чаще отмечались вагинальные кровотечения, патологические изменения эндометрия, приливы, ночная потливость, тромбоэмболические осложнения. В группе пациенток, принимавших фемару, регистрировалось больше случаев остеопороза de novo, артралгий, дислипидемий легкой степени выраженности.
Через некоторое время был представлен анализ результатов, полученных на протяжении 51 мес наблюдений. Существенных отличий от ранее представленных данных выявлено не было.
На рисунке 3 представлены промежуточные результаты исследований ATAC (анастрозол) и BIG 1-98 (фемара). Назначение фемары после радикального хирургического лечения позволяло в большей мере снизить риск развития рецидива и отдаленных метастазов в раннем адъювантном периоде (через 2-2,5 года).
Главным отличием исследования BIG 1-98 от предыдущих работ является отсутствие суперселекции пациенток на втором этапе рандомизации, что дает возможность получить максимально объективные результаты.

Материал подготовлен при поддержке компании «Новартис»