27 березня, 2015
Ингибиторы ангиогенеза:
новая ступень в эволюции лечения метастатического рака молочной железы
Рак молочной железы (РМЖ) – самая распространенная онкологическая патология у женщин в Европе. Это коварное заболевание, первичная профилактика которого практически не разработана и от которого не застрахован никто из нас, безжалостно отнимает здоровье, красоту, а порой и саму жизнь у многих тысяч молодых и активных женщин. К сожалению, за последние несколько десятилетий в развитых странах мира не только не наблюдается тенденции к снижению заболеваемости РМЖ, но и, напротив, ежегодно отмечается ее рост.
Только факты
Не стала исключением и Украина: в нашей стране по-прежнему остро стоят
проблемы скрининга и ранней диагностики РМЖ, а также обеспечения всех больных
современной и адекватной терапией. Так, согласно имеющимся на сегодня
оперативным данным Национального канцер-регистра, в 2007 г. абсолютное число
зарегистрированных случаев РМЖ в Украине составило 15 469 (из них у женщин – 15
321), а показатель смертности на 100 тыс. женского населения – 30,2. У
большинства больных (74,1%) РМЖ выявляют на I-II стадиях заболевания по
классификации TNM. В то же время не может не вызывать тревоги тот факт, что у
15,7% больных диагноз впервые установлен на III, а у 7,7% – на IV стадии, когда
возможности даже паллиативной терапии существенно ограничены. При этом 12,4%
впервые выявленных больных с РМЖ не прожили и 1 года с момента установления
диагноза.
Что же мы можем сделать сегодня?
При установлении диагноза РМЖ на ранних стадиях шансы больных на радикальное
излечение, а порой и на сохранение молочной железы как органа, весьма высоки. На
более поздних стадиях заболевания, когда выявляют множественные регионарные
и/или отдаленные метастазы опухоли, такие надежды, к сожалению, уменьшаются: в
настоящее время метастатический РМЖ рассматривается как инкурабельное
заболевание, медиана выживаемости при котором составляет не более 2-3 лет с
момента установления диагноза (B.W. Stewart, P. Kleihues, World Cancer Report,
2003). Однако это не означает, что ученые и врачи «опустили руки» в борьбе с
этой болезнью; напротив, именно в направлении повышения эффективности лечения
этих самых тяжелых категорий пациентов в мире ведутся очень активные научные
разработки. Некоторые из них уже увенчались успехом и позволяют говорить о
существенном прогрессе в лечении больных с поздними стадиями злокачественных
новообразований, который состоит в достижении таких основных целей, как
улучшение качества жизни, снижение темпов прогрессирования заболевания и
увеличение выживаемости пациентов. А эти цели очень и очень значимы, ведь,
достигая их, врачи в буквальном смысле дарят дополнительные дни, месяцы, а порой
и годы жизни и общения с близкими людьми каждой конкретной женщине с этим
тяжелым заболеванием.
Современные подходы к лечению РМЖ подразумевают максимально
индивидуализированный выбор средств терапии. Он основывается не только на стадии
заболевания, но и учитывает состояние рецепторного аппарата клеток опухоли (в
частности, чувствительность к стероидным гормонам и наличие рецепторов
человеческого эпидермального фактора роста 2 типа – HER2), а также предпочтения
лечащего врача и самой пациентки. Что же касается метастатического РМЖ, то выбор
терапевтических возможностей у большинства таких больных преимущественно
включает проведение гормональной терапии (у пациенток с гормоночувствительными
опухолями), химиотерапии (наиболее эффективными группами препаратов на сегодня
являются антрациклины и таксаны), использование таргетных биологических
препаратов (например, трастузумаба при HER2-положительных опухолях), а также
бисфосфонатов (в случае вовлечения в процесс костной ткани).
Сделанные за последние годы открытия в нашем понимании причин и механизмов
метастазирования РМЖ закономерно привели к существенной оптимизации лечения
таких пациенток. Без преувеличения прорывом в адъювантной терапии РМЖ,
позволившим достоверно увеличить выживаемость таких больных, можно назвать
разработку и последующее внедрение в клиническую практику так называемых
таргетных препаратов – инновационных лекарственных средств биологического
происхождения, позволяющих индивидуализировать лечение в зависимости от генотипа
пациентки и глубоких молекулярных механизмов развития и прогрессирования у нее
злокачественного новообразования. На практике при лечении больных с РМЖ, у
которых отмечается высокий уровень экcпрессии рецепторов HER2, уже успешно
применяется таргетный препарат Герцептин (трастузумаб), представляющий собой
связывающиеся с этими рецепторами моноклональные антитела. Применение
трастузумаба показано как при метастатическом РМЖ, так и на ранних стадиях
заболевания.
Большие надежды связаны с перспективами широкого применения в лечении РМЖ еще
одного инновационного лекарственного средства – таргетного препарата Авастин (бевацизумаб),
который заслуживает особого внимания клиницистов. Препарат является
гуманизированным рекомбинантным моноклональным антителом к рецепторам
сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), которому принадлежит ведущая
роль в процессах роста злокачественной опухоли и ее метастазирования.
Бевацизумаб впервые был одобрен для применения при метастатическом
колоректальном раке, а в 2007 г. Европейское агентство по лекарственным
средствам (European Medicines Agency – EMEA) одобрило новое показание к
применению бевацизумаба – в качестве терапии первой линии в комбинации с
паклитакселом у женщин с метастатическим РМЖ. Кроме того, бевацизумаб также
применяется в комплексном лечении местно распространенного, метастатического и
рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого и метастатического
почечноклеточного рака.
В центре внимания – ангиогенез и VEGF
В последние годы к проблеме неоангиогенеза в злокачественных опухолях
приковано пристальное внимание ученых-онкологов. Возможность прицельного
воздействия на него с помощью фармакотерапевтических средств весьма
привлекательна, поскольку уже ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что
опухоль не может развиваться и расти без образования в ней разветвленной сети
капилляров, обеспечивающих снабжение клеток кислородом и питательными
веществами. Так, солидные опухоли нуждаются в стимулировании ангиогенеза для
роста до диаметра более 1-2 мм (G. Bergers, L.E. Benjamin, 2003). Помимо
стимуляции собственно роста опухоли, ангиогенез абсолютно необходим для ее
метастазирования.
Исследования, направленные на изучение молекулярных механизмов ангиогенеза,
позволили установить ключевые медиаторы, регулирующие процесс образования и
роста новых сосудов, и напрямую перейти к разработке конкретных терапевтических
молекул с антиангиогенными свойствами. В настоящее время бесспорным и доказанным
фактом является важная роль в процессах ангиогенеза при злокачественных
новообразованиях, в том числе и РМЖ, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).
Более высокие уровни этого фактора коррелируют с экспрессией мутантного гена р53
в первичной злокачественной опухоли молочной железы. Результаты ряда
ретроспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что экспрессия
VEGF при РМЖ имеет существенное значение для прогноза заболевания, а также
влияет на чувствительность опухолей к гормональному и лекарственному лечению.
Высокий уровень VEGF указывает на неблагоприятный прогноз как при раннем, так и
при распространенном РМЖ (Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский, 2005; И.П. Ганьшина и
соавт., 2008; Toi, 1995; Gasparini, 1997). Инновационные лекарственные вещества,
обладающие антиангиогенными свойствами, продемонстрировали многообещающие
результаты в ходе доклинических и клинических испытаний, при этом одни из них
еще находятся в процессе клинической разработки, а другие (в частности,
бевацизумаб) – уже активно применяются в терапии больных с РМЖ.
Ингибиторы ангиогенеза для лечения РМЖ
В настоящее время на различных этапах разработки с целью последующего
применения при РМЖ находится несколько лекарственных веществ, ингибирующих
ангиогенез. Основной мишенью для них является либо непосредственно VEGF, либо
его рецепторы. В опубликованном в 2008 г. обзоре Clinical data for
anti-angiogenic agents in previously treated advanced breast cancer (N. Harbeck)
приводятся данные об 11 таких веществах (табл. 1).
Гиперэкспрессия VEGF часто встречается при РМЖ (в 55-95% случаев; И.П. Ганьшина
и соавт., 2008) и является независимым прогностическим фактором при инвазивных
формах заболевания. В нескольких исследованиях была показана ассоциация между
высокими уровнями VEGF и уменьшением периода безрецидивной и общей выживаемости
как при наличии метастазов в лимфоузлах, так и без таковых. В настоящее время
единственным ингибитором ангиогенеза, внедренным в клиническую практику и
продемонстрировавшим существенную клиническую эффективность при использовании в
комбинации со стандартными схемами химиотерапии РМЖ, является бевацизумаб –
препарат, специфически блокирующий связывание VEGF с высокоаффинными
рецепторами.
Помимо разработки лекарственных веществ, целенаправленно воздействующих на
процессы ангиогенеза, в современной онкологии с целью обеспечения
пролонгированного антиангиогенного эффекта используется так называемая
метрономная химиотерапия – увеличение кратности введения стандартных
химиотерапевтических препаратов (например, комбинации паклитаксела и
циклофосфамида) при их назначении в относительно низких дозах. Применение
химиотерапевтических препаратов в более низких дозах исключает необходимость
делать перерывы в лечении вследствие уменьшения частоты и выраженности побочных
эффектов. В отличие от стандартных режимов дозирования, при которых существует
возможность восстановления васкуляризации опухоли во время перерывов в лечении,
антиангиогенные эффекты схем метрономной химиотерапии могут поддерживаться на
стабильном уровне. Хотя в настоящее время получено не так много клинических
данных в поддержку этой теории, в одном из исследований продемонстрировано
снижение уровня циркулирующего VEGF по сравнению с его исходными значениями у
пациентов с РМЖ на поздних стадиях, которые в течение 2 мес получали метрономную
схему химиотерапии циклофосфамидом и метотрексатом (M. Colleoni et al., 2006).
Есть все основания предполагать, что эффективность такой схемы дозирования
химиотерапевтических препаратов в будущем может быть повышена посредством
дополнительного назначения ингибиторов VEGF, в частности бевацизумаба.
Доказательства эффективности бевацизумаба в терапии больных метастатическим
РМЖ
В ходе исследований I/II фазы, посвященных изучению возможности применения
бевацизумаба в различных дозах, оценивали эффективность этого препарата при его
применении каждые 2 нед в дозе 3; 10 и 20 мг/кг у 75 пациенток, ранее уже
получавших терапию по поводу метастатического РМЖ. Показатели ответа на терапию
составили 5,6; 7,3 и 6,3% у больных, получавших бевацизумаб в дозах 3; 10 и 20
мг/кг соответственно. Медиана выживаемости составила 14,0; 12,8 и 7,6 мес
соответственно. При проведении интегрального анализа данных всех трех ветвей
исследования были получены такие результаты: общий уровень ответа на терапию
составил 6,7%, медиана продолжительности ответа на лечение – 5,6 мес, медиана
общей выживаемости – 10,2 мес (M.A. Cobleigh et al., 2003).
В целом пациентки хорошо переносили терапию бевацизумабом; спектр побочных
эффектов не отличался от такового в ранее проведенных исследованиях по изучению
бевацизумаба и включал гипертензию, незначительные по объему кровотечения и
протеинурию. У 4 больных, получавших бевацизумаб в дозе 20 мг/кг, была отмечена
выраженная головная боль, сопровождавшаяся тошнотой и рвотой. При применении
препарата в более низких дозах таких проявлений токсичности выявлено не было, и
она была расценена как дозозависимая. Поскольку наибольшая частота побочных
эффектов отмечалась при применении самой высокой дозы бевацизумаба (20 мг/кг),
оптимальным с точки зрения эффективности и безопасности в данном исследовании
было признано применение бевацизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед.
Такая доза бевацизумаба использовалась и в исследовании III фазы AVF2119g (K.D.
Miller et al., 2005), направленного на изучение эффективности и безопасности
лечения капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с бевацизумабом у
462 пациенток, уже получивших не менее двух курсов предшествующей
комбинированной химиотерапии антрациклинами и таксанами по поводу
метастатического РМЖ (рис. 1).
Кроме того, в это исследование включали пациенток с рецидивами заболевания,
наступившими в течение 12 мес после начала адъювантной терапии антрациклинами и
таксанами, даже при отсутствии предшествующей химиотерапии по поводу
метастатического РМЖ. Удельный вес этой подгруппы больных с неблагоприятным
прогнозом среди участниц исследования составил примерно 15%. Дизайн исследования
не допускал перевод пациенток, изначально рандомизированных в группу монотерапии
капецитабином, в группу комбинированной терапии.
Как свидетельствует анализ результатов исследования, у больных, получавших
комбинацию капецитабина и бевацизумаба, было отмечено достоверное увеличение
показателя ответа на терапию по сравнению с пациентками, получавшими только
капецитабин, как по оценке врачей-исследователей (30,2 vs 19,1%; р=0,006), так и
по итогам независимой оценки (19,8 vs 9,1%; р=0,001). В то же время не было
выявлено достоверных различий между группами по показателю выживаемости без
прогрессирования заболевания (4,9 vs 4,2 мес; отношение рисков (ОР) – 0,98),
являвшемуся первичной конечной точкой исследования, и по общей выживаемости
(15,1 vs 14,5 мес) (табл. 2).
Побочные эффекты терапии бевацизумабом соответствовали таковым в ранее
проведенных исследованиях I/II фазы. При этом они редко ограничивали возможности
терапии: только 12,6% пациенток, находившихся на монотерапии капецитабином, и
12,2% больных, получавших комбинированное лечение, прекратили лечение из-за
проявлений токсичности.
В этом исследовании было отмечено достоверное улучшение уровня клинического
ответа на терапию у больных, ранее получавших массивную химиотерапию по поводу
метастатического РМЖ. Вместе с тем наблюдаемый ответ на лечение наряду с
неудачей в достижении первичной конечной точки (повышения выживаемости без
прогрессирования заболевания у пациенток с запущенными формами РМЖ) наводит на
размышления о целесообразности использования бевацизумаба на более ранних
стадиях опухолевого процесса.
Знания об экспрессии различных ангиогенных факторов при РМЖ – важный ресурс
дальнейшей оптимизации антиангиогенной терапии
Как уже упоминалось, несмотря на более чем двукратное увеличение ответа на
лечение при применении комбинированного лечения капецитабином и бевацизумабом по
сравнению с монотерапией капецитабином, результаты исследования AVF2119g не
продемонстрировали достоверного изменения первичной конечной точки –
выживаемости без признаков прогрессирования заболевания. Для объяснения этого
факта учеными было предложено несколько версий. Одна из них заключается в
особенностях характеристик категории пациенток, включенных в данное
исследование: все они получали интенсивную предшествующую терапию, включавшую
антрациклины и таксаны. При этом у значительной части больных отмечались
признаки прогрессирования заболевания в течение 12 мес от начала применения этих
препаратов в качестве адъювантной терапии. Последнее обстоятельство является
признаком особенно агрессивного течения заболевания. Более того, в исследование
были включены пациентки с РМЖ, резистентным к проводимому лечению: некоторые
участницы исследования получали до 5 предшествующих курсов химиотерапии по
поводу метастатического РМЖ с использованием высоких доз препаратов; 9,5% женщин
также получали терапию стволовыми клетками. Очевидно, что у таких больных крайне
сложно рассчитывать на достижение существенного улучшения показателей
выживаемости при применении любого известного терапевтического режима.
Другое объяснение отсутствия повышения выживаемости больных без признаков
прогрессирования заболевания в исследовании AVF2119g было выдвинуто на основании
результатов, полученных ранее в ходе экспериментальных исследований на животных.
Согласно этой теории на ранних стадиях дальнейшее развитие и рост опухоли
зависят от воздействия преимущественно одного ангиогенного фактора (VEGF), в то
время как на более поздних стадиях заболевания опухоль экспрессирует
значительное количество различных ангиогенных факторов.
В пользу этого предположения свидетельствуют данные доклинических исследований с
использованием модели ксенотрансплантата РМЖ у мышей. Было показано, что влияние
супрессии VEGF на рост опухоли зависит от стадии, на которой она была начата;
при этом элиминация VEGF в момент внедрения в организм мышей опухолевых клеток
приводила к практически полному прекращению роста ксенотрансплантата. Опухоли
размером до 175 мм3 на фоне супрессии VEGF уменьшались в 6 раз, в то время как
на опухоли, достигшие 820 мм3, элиминация VEGF никак не повлияла. После
супрессии VEGF экспрессия дополнительных ангиогенных факторов, таких как
основной фактор роста фибробластов (bFGF) и трансформирующий фактор роста альфа
(TGFa), обнаруживалась только в наибольших по размеру опухолях. На основании
указанных данных было сделано предположение о том, что по мере опухолевой
прогрессии в игру вступает уже несколько различных ангиогенных факторов, снижая
тем самым эффективность ингибирования VEGF как стратегии антиангиогенной терапии
при более поздних стадиях заболевания (рис. 2).
Таким образом, с целью максимального усиления эффекта бевацизумаб целесообразно
назначать на тех стадиях заболевания, когда рост и метастазирование опухоли
преимущественно зависят от VEGF. В пользу этого также свидетельствуют данные
ряда клинических исследований с участием пациенток с РМЖ, в частности результаты
исследования II фазы XCALIBr и исследования III фазы Е2100, проведенных у
больных с ранее не леченным РМЖ на поздних стадиях. В исследовании Е2100 было
сообщено о двукратном повышении выживаемости без прогрессирования заболевания
при добавлении бевацизумаба к химиотерапии. В исследовании XCALIBr изучалась
эффективность применения капецитабина в комбинации с бевацизумабом у пациенток с
метастатическим РМЖ, ранее не получавших лечение. Как показали результаты этого
исследования, медиана периода до прогрессирования заболевания у 106 включенных в
исследование пациенток составила 5,7 мес. Комбинация капецитабина и бевацизумаба
характеризовалась хорошей переносимостью. Участницы исследования XCALIBr, у
которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне комбинированной терапии
капецитабином и бевацизумабом, согласно протоколу получали химиотерапевтический
режим второй линии – комбинацию винорелбина и бевацизумаба. Как ожидается, этот
этап исследования даст ответ на вопрос о том, целесообразно ли продолжать
лечение бевацизумабом после начала прогрессирования заболевания. Таким образом,
исследование XCALIBr предоставило клинические доказательства гипотезы о том, что
исследование AVF2119g потерпело неудачу в достижении своей первичной конечной
точки именно вследствие включения в него пациенток с запущенными стадиями РМЖ и
больных, ранее получавших более интенсивный режим терапии, чем исследуемый.
Выводы
Многочисленные научные исследования продемонстрировали, что ангиогенез
играет ключевую роль в росте и метастазировании РМЖ, а VEGF как ключевой
ангиогенный фактор представляет фундаментальную мишень для антиангиогенной
терапии. VEGF-таргетный препарат бевацизумаб предотвращает связывание VEGF с
рецепторами на поверхности клеток эндотелия сосудов и их активацию, таким
образом ингибируя ангиогенез и подавляя рост опухоли. Данные доклинических и
клинических исследований свидетельствуют о том, что анти-VEGF терапия
способствует регрессии недавно образованного микроциркуляторного русла опухоли,
дальнейшее существование которого все еще зависит от присутствия VEGF.
Многообещающие результаты были получены в ходе клинических исследований
эффективности бевацизумаба при различных солидных опухолях, включая
колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого и почечноклеточный рак. Важной
областью научных исследований также является идентификация лекарственных мишеней
бевацизумаба в первичной опухоли или метастазах для поиска оптимальных
биомаркеров, имеющих высокое прогностическое значение.
В настоящее время продолжается изучение возможностей применения для лечения РМЖ
нескольких антиангиогенных препаратов, однако наиболее активно из них
исследуется бевацизумаб. Другие вещества с антиангиогенными свойствами –
сунитиниб, сорафениб и вандетаниб – продемонстрировали довольно ограниченную
клиническую эффективность в исследованиях II фазы у пациенток, ранее получавших
лечение по поводу метастатического РМЖ. В настоящее время крупные исследования
III фазы продолжаются только в отношении сунитиниба.
Исследования III фазы по изучению применения бевацизумаба в комбинации с
капецитабином продемонстрировали достоверное увеличение показателя ответа на
терапию при использовании данного комбинированного режима по сравнению с
монотерапией капецитабином. Несмотря на это, в исследовании не удалось достичь
первичной конечной точки – повышения выживаемости без прогрессирования
заболевания. Основной причиной этого, по данным результатов клинических
исследований, стало включение в исследование пациенток с поздними, запущенными
стадиями заболевания, а также женщин, ранее получавших более интенсивную
терапию, чем использованный режим.
Доклинические исследования показали, что ведущим ангиогенным фактором является
VEGF, но, по мере прогрессирования заболевания, возрастает количество и
клиническая значимость других ангиогенных факторов, экспрессируемых опухолью. В
связи с этим такие препараты, как бевацизумаб, специфически ингибирующие VEGF,
могут проявлять более высокую терапевтическую активность при более раннем
включении их в курс комбинированной терапии. Последующие исследования будут
направлены на продолжение изучения клинических преимуществ бевацизумаба и его
значения в лечении метастатического РМЖ. В настоящее время уже изучается
эффективность применения бевацизумаба при метастатическом РМЖ в комбинации с
трастузумабом, доцетакселом и капецитабином, эрлотинибом, а также при
местнораспространенном РМЖ в комбинации с доцетакселом и доксорубицином.
Таким образом, благодаря успехам биохимии, молекулярной биологии и биотехнологии
в настоящее время в арсенале исследователей и клиницистов имеются инновационные
таргетные лекарственные препараты, которые помогают повысить эффективность
адъювантной химиотерапии как у больных с распространенными формами РМЖ, так и у
пациенток с более ранними стадиями этого заболевания. Внедрение в клиническую
практику таких высокотехнологичных препаратов, как бевацизумаб, открывает новую
эру в терапии злокачественных новообразований и дает надежду на продление жизни
миллионам людей.
Подготовила Елена Барсукова