27 березня, 2015
Практическое руководство по диагностике и лечению рака предстательной железы
Национальной всеобщей сети по борьбе со злокачественными новообразованиями (NCCN) США, 2009 г.
Введение
В конце 1980-х – начале 1990-х гг. в США значительно увеличилось число
впервые диагностированных случаев рака предстательной железы (РПЖ); с тех пор
РПЖ остается самым распространенным раком среди американских мужчин, обогнав по
этому показателю рак легких. Очевидно, что такое изменение в структуре
онкологической заболеваемости произошло благодаря внедрению в масштабах страны
скрининга простатического специфического антигена (ПСА), который позволил
обнаружить множество случаев РПЖ на ранних стадиях. Количество пациентов с РПЖ с
низким риском увеличилось с 29,8% в 1989-1992 гг. до 45,3% в 1999-2001 (р<0,0001).
Заболеваемость РПЖ повышалась на 2,0% в год с 1995 по 2001 год, после чего
продолжает снижаться. В 2007 г. было диагностировано 218 890 новых случаев РПЖ,
и он составил 29% всех впервые диагностированных случаев рака у мужского
населения США.
С 1994 по 2001 год смертность от РПЖ, скорригированная по возрасту, уменьшалась
на 4,1% в год. На это достижение повлияло повышение осведомленности общества о
данной проблеме, а также раннее выявление и лечение РПЖ, так как снижение
биологической агрессивности РПЖ маловероятно.
Залогом правильного распознавания и ведения пациентов с РПЖ, как и
злокачественными новообразованиями любых других локализаций, является глубокое
понимание естественного течения патологического процесса и знание современных
методов диагностики, стадирования и лечения. Настоящие рекомендации являются
консенсусом научно-исследовательских институтов, входящих в NCCN, и комитета
экспертов NCCN в урологии, радиационной и медицинской онкологии.
Оценка ожидаемой продолжительности жизни
Благодаря широкому распространению скрининга ПСА у большинства пациентов РПЖ
диагностируется на бессимптомной, клинически локализованной стадии. Распределить
больных на категории по вероятности излечения можно используя три главных
показателя – это оценка по шкале Глисона, уровень ПСА и стадия РПЖ. Кроме
вероятности излечения, выбор начальной терапии в значительной мере зависит также
от ожидаемой продолжительности жизни, сопутствующих заболеваний, возможных
побочных эффектов лечения и личных предпочтений пациента. При клинически
локализованном РПЖ дальнейшие действия включают выжидательную тактику,
радикальную простатэктомию или лучевую терапию.
Стратификация пациентов по группам риска
Оптимальное лечение РПЖ требует оценки риска, а именно ответа на два
ключевых вопроса:
· Какая вероятность того, что рак ограничен предстательной
железой/распространился в регионарные лимфоузлы?
· Какая вероятность прогрессирования/метастазирования рака после лечения?
Охарактеризовать РПЖ лучше всего с помощью:
– клинической (TNM) стадии по данным пальцевого ректального исследования;
– оценки по шкале Глисона по данным гистологического исследования биоптата;
– уровня ПСА в сыворотке.
Визуализирующие методы (ультразвук, МРТ) интенсивно изучались во многих
исследованиях, однако пока им не удалось занять свое место среди обязательных
мероприятий для стадирования.
Каждая из указанных трех характеристик определяет патологическую стадию и исход
лечения, однако более точный прогноз можно сделать объединив отдельные факторы в
группы риска, которые легко запоминаются, но в то же время содержат неоднородные
популяции пациентов.
Определение патологической стадии является очень важным для принятия клинических
решений, в частности о необходимости проведения более интенсивной терапии
(например, увеличение дозы, трехмерная конформная внешняя лучевая терапия) или
изменения хирургической тактики (например, резекция нервно-сосудистого пучка).
Для оценки прогноза пациента в ходе лечения используется понятие «биохимический
рецидив» (повышение ПСА, происходящее после радикальной локальной терапии). Чем
короче срок удвоения ПСА, тем выше риск развития отдаленных метастазов и смерти
от РПЖ. Не все биохимические рецидивы являются клинически значимыми; для оценки
риска смерти лучше использовать именно время удвоения ПСА.
Принципы выжидательной тактики
Выжидательная тактика (также упоминается как «осторожное выжидание»,
«активное наблюдение», «отсроченное лечение») включает активный мониторинг
течения заболевания с готовностью немедленно в него вмешаться в случае
прогрессирования рака или неизбежности появления симптомов. Соответственно,
выжидательная тактика требует точного стадирования процесса, оценки ожидаемой
продолжительности жизни, выявления сопутствующих заболеваний и активного
мониторинга пациента.
В последнее время в медицинской литературе производятся попытки разграничить
понятия «клинически значимый» и «клинически незначимый» РПЖ. При этом незначимый
РПЖ имеет такие признаки:
· оценка по шкале Глисона <8;
· рак обнаруживается в <50% биоптатах предстательной железы;
· ПСА сыворотки <10-15 нг/дл.
Используя эти критерии, Choo и соавт. изучали протокол выжидательной тактики у
206 пациентов с благоприятными клиническими параметрами. Их наблюдали каждые 3
мес на протяжении первых 2 лет, затем каждые 6 мес. Во время всех визитов
определяли ПСА сыворотки и проводили пальцевое ректальное исследование, а через
18 мес после начала исследования выполняли повторную биопсию. Активное лечение
отсрочили до прогрессирования заболевания, определенного по трем параметрам:
скорости повышения ПСА, клинической прогрессии или ухудшению гистологической
картины при повторной биопсии. Большинство пациентов оставались на активном
наблюдении в течение 2 лет, примерно половина – более 4 лет. Кроме того, у
большинства пациентов, которых перевели на активное лечение, этот шаг не был
связан с прогрессией РПЖ.
У пациентов, находящихся на активном наблюдении, вероятность прогрессии опухоли
возможна, но с разной скоростью у разных пациентов. К сожалению, на сегодня пока
не установлены факторы, которые позволяли бы точно определить риск прогрессии в
каждой клинической ситуации.
В ряде исследований было показано, что при выжидательной тактике показатели
10-летней выживаемости, скорректированные по качеству жизни, такие же, как и при
радикальной простатэктомии или лучевой терапии. Этот подход применим у пациентов
с РПЖ низкого риска и у больных с низкой ожидаемой продолжительностью жизни.
Решение о начале лечения основывается главным образом на появлении симптомов. В
то же время у пациентов группы высокого риска показатели 5-летней общей и
болезньспецифической выживаемости могут быть лучше при активных вмешательствах,
чем при выжидании до развития симптомов.
Пациент и врач, принимающие участие в активном наблюдении, должны четко
осознавать, что со временем уровни ПСА и сама опухоль могут расти. Пациенту
следует быть готовым для пересмотра решения о начале лечения. Ключевыми
факторами при этом служат ПСА, гистологическая и клиническая прогрессия. Как
правило, клинической прогрессии предшествует гистологическая: при повторных
биопсиях увеличивается плоидность и ухудшается оценка по шкале Глисона.
Пациент должен регулярно, следуя четкому графику, проходить обследование,
которое включает пальцевое ректальное исследование, определение ПСА и
тонкоигольную биопсию. На прогрессию рака указывает оценка по шкале Глисона 4-5,
наличие рака в большем числе биоптатов/большая протяженность злокачественного
роста, удвоение ПСА менее чем за 3 года/скорость повышения ПСА >0,75 нг/мл/год.
Выжидательная тактика противопоказана при:
· РПЖ высокого или очень высокого риска у пациентов с большой ожидаемой
продолжительностью жизни;
· появлении признаков прогрессии у пациентов, находящихся на активном
наблюдении.
Преимущества выжидательной тактики:
· отсутствуют побочные эффекты лечения, которое может быть ненужным;
· сохраняется привычный уклад и качество жизни;
· небольшие индолентные опухоли не получают ненужного лечения;
· снижаются начальные затраты.
Недостатки выжидательной тактики:
· существует вероятность упустить возможность излечения РПЖ;
· рак может прогрессировать или метастазировать до начала лечения;
· лечение большего по объему, более агрессивного рака может быть более
интенсивным и сопровождаться более выраженными побочными эффектами;
· при отсроченной простатэктомии труднее сохранить нервы, что снижает шансы на
сохранение потенции после операции;
· повышенное беспокойство пациента о том, что он живет с нелеченным РПЖ;
· необходимость в частом медицинском обследовании и периодическом проведении
биопсии предстательной железы;
· отдаленные последствия естественного течения нелеченного РПЖ не определены;
· сроки и значение периодичных визуализирующих исследований пока не установлены.
В настоящее время продолжаются исследования, цель которых – определить
триггерные точки для принятия решения о том, когда начинать терапию с намерением
излечения РПЖ у пациентов, изначально находящихся на активном наблюдении.
Принципы лучевой терапии
Внешняя лучевая терапия (ЛТ) – один из элементов лечения клинически
локализованного РПЖ. У пациентов группы низкого риска умеренно интенсивная ЛТ и
радикальная простатэктомия показывают примерно одинаковое влияние на
выживаемость без прогрессии.
На протяжении последних нескольких десятилетий сохраняется интерес к увеличению
дозы ЛТ как методу профилактики локальных рецидивов. Обоснованием этому служит
благоприятная кривая «доза-ответ». В стандартных двухмерных (2D) методиках,
использовавшихся до начала 1990-х гг., дозы не могли превышать 67-70 Гр из-за
явлений острой и хронической токсичности. В 1990-х гг. была разработана методика
трехмерной конформной ЛТ (3D-КЛТ), связанная с меньшим риском острой
токсичности. При 3D-КЛТ пациент располагается в индивидуально выполненной форме
из пенопласта (для предотвращения движений во время процедуры); программное
обеспечение интегрирует КТ-изображения его внутренних органов в объемное
изображение, что позволяет направлять высокие дозы лучевой энергии, генерируемой
линейным ускорителем, в объем ткани, соответствующий предстательной железе.
Менее выраженная острая и отдаленная токсичность в отношении нормальных тканей
позволяет использовать более высокие кумулятивные дозы с меньшим риском побочных
эффектов. Результаты трех рандомизированных исследований показали, что
увеличение дозы (3D-КЛТ) ассоциируется с лучшими биохимическими результатами
лечения. Энергетически-модулированная лучевая терапия (ЭМЛТ) представляет собой
усовершенствованную 3D-КЛТ и позволяет осуществлять еще более прицельное лучевое
воздействие.
Для пациентов группы низкого риска стандартная доза составляет 70-79 Гр в 35-41
фракции на предстательную железу (с семенными пузырьками или без них). Пациенты,
относящиеся к группам умеренного и высокого риска, должны получать 75-80 Гр. При
использовании доз >75 Гр и небольших границах целевого очага необходимо
ежедневно контролировать положение предстательной железы (ультразвук,
имплантация меток, установка эндоректального баллона).
Одним из ключевых аспектов планирования ЛТ является отбор пациентов, которые
получат пользу от облучения тазовых лимфатических узлов и адъювантной
гормонотерапии. Пациентам группы высокого риска показано облучение тазовых
лимфоузлов с неодъювантной гормонотерапией и возможным проведением адъювантной
гормонотерапии с общей продолжительностью 2-3 года (4-6 мес при наличии только
одного фактора высокого риска). У пациентов группы умеренного риска возможно
облучение тазовых лимфатических узлов и неоадъювантная гормонотерапия на
протяжении 4-6 мес с последующей адъювантной гормонотерапией или без нее. У
пациентов группы низкого риска проводится либо облучение тазовых лимфатических
узлов, либо гормонотерапия.
Внешняя ЛТ у пациентов с РПЖ обладает рядом преимуществ по сравнению с
оперативным вмешательством. ЛТ позволяет избежать осложнений, связанных с
радикальной простатэктомией (кровотечений; побочных эффектов, ассоциированных с
переливанием крови и ее компонентов), а также рисков, связанных с анестезией
(инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии). Методики 3D-КЛТ и ЭМЛТ
широко доступны (в США – Прим. ред.) и могут использоваться у пациентов
различных возрастных групп.
ЛТ ассоциируется с очень низким риском недержания мочи и формирования стриктур,
а также с высокой вероятностью сохранения эректильной функции в ближайшем
периоде после вмешательства. В комбинации с гормонотерапией ЛТ может излечивать
даже поздние стадии РПЖ, так как этот подход воздействует и на опухолевые
клетки, находящиеся за пределами предстательной железы. С другой стороны,
добавление гормонотерапии к ЛТ повышает риск эректильной дисфункции.
К недостаткам внешней ЛТ относится длительность курса лечения (8-9 нед). До 50%
пациентов во время лечения имеют симптомы со стороны мочевого пузыря и
кишечника. Кроме того, существует низкий, но четко установленный риск
продолжительных ректальных симптомов, связанных с лучевым проктитом, а со
временем повышается риск эректильной дисфункции. В случае рецидива рака
первичная ЛТ ассоциируется с более высоким риском осложнений, чем первичное
хирургическое лечение.
Абсолютные противопоказания к проведению ЛТ включают облучение таза в анамнезе,
наличие активного воспалительного процесса прямой кишки и постоянный катетер
Фоли. К относительным показаниям относятся очень низкая вместимость мочевого
пузыря; хроническая умеренная или тяжелая диарея; обструкция мочевого пузыря,
требующая установки надлобкового катетера; неактивный язвенный колит.
Брахитерапия представляет собой помещение источников излучения непосредственно в
ткань предстательной железы. Как правило, используются постоянные имплантаты,
теряющие свою радиоактивность со временем. Благодаря малой дальности
распространения радиации достигается адекватное облучение предстательной железы
и минимальное – прямой кишки и мочевого пузыря. Очень высокие дозы при
брахитерапии применять невозможно, так как облучение производится со значительно
более низкой скоростью, чем при внешней ЛТ, что снижает биологическую
эффективность. Современные техники брахитерапии направлены на улучшение
имплантации радиоактивных источников и распределения дозы облучения.
Брахитерапия предстательной железы в качестве монотерапии стала популярным
методом лечения для раннего, клинически ограниченного предстательной железой РПЖ
(cT1c-T2a, Глисон 2-6, ПСА <10 нг/мл).
Преимущество брахитерапии состоит в том, что лечение проводится амбулаторно за
один день. У пациентов низкой группы риска и соответствующими показаниями
контроль опухоли при брахитерапии был сопоставим с эффективностью хирургического
лечения. У пациентов без предшествующей трансуретральной резекции предстательной
железы (ТУР) риск недержания мочи минимальный; эректильная функция в ближайшем
периоде после вмешательства сохраняется. Недостатки брахитерапии включают
необходимость в общей анестезии и риск острой задержки мочи. Этот вид лечения
можно применять только у ограниченного числа пациентов, имеющих предстательную
железу небольшого объема (<60 г). У значительной части больных дизурические
симптомы могут сохраняться на протяжении 1 года после имплантации. Риск
недержания мочи выше после ТУР, что связано с острой задержкой мочи и
формированием контрактур шейки мочевого пузыря. У многих пациентов спустя годы
после брахитерапии развивается прогрессирующая эректильная дисфункция.
Брахитерапия с постоянными имплантатами в качестве единственного метода лечения
показана пациентам, относящимся к группе низкого риска. У пациентов группы
умеренного риска брахитерапию можно комбинировать с внешней лучевой терапией
(40-50 Гр) ± неодъювантная гормонотерапия, но при этом повышается частота
осложнений. Пациентам группы высокого риска брахитерапия, как правило, не
показана, однако у отдельных больных этот метод можно использовать в сочетании с
внешней ЛТ и неоадъювантной гормонотерапией. У пациентов с предстательной
железой большого (>60 г) или малого (15-20 г) объема, с симптомами обструкции
мочевого пузыря (оценка по международной шкале простатических симптомов IPSS
>15) или предшествующей ТУР использовать брахитерапию не рекомендуется из-за
высокого риска осложнений. Уменьшить объем предстательной железы до приемлемого
можно с помощью неоадъювантной гормонотерапии. Для подтверждения адекватности
установки имплантата следует обязательно проводить постимплантационную
дозиметрию. Рекомендуемые дозы при использовании брахитерапии в качестве
единственного метода лечения составляют 145 Гр для йода-125 и 125 Гр для
палладия-103; после получения 40-50 Гр внешней ЛТ – 110 и 100 Гр соответственно.
Принципы хирургического лечения
Радикальная простатэктомия является приемлемым методом лечения для всех
пациентов, опухоль которых клинически ограничена предстательной железой. Однако,
учитывая потенциальные периоперационные осложнения, радикальная простатэктомия
должна проводиться только у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни 10
лет и более. В пользу этого подхода свидетельствует тот факт, что среди больных
РПЖ группы низкого риска опухольспецифическая смертность через 10 лет после
установления диагноза составляет <20%.
Долгосрочный контроль опухоли достигается у большинства пациентов при
использовании как позадилонного, так и промежностного доступа; лучшие результаты
лечения обеспечиваются активно оперирующими хирургами и в центрах с большим
потоком пациентов. Часто используется лапароскопическая и роботизированная
простатэктомия, однако этим методам пока не удалось превзойти традиционную
операцию, выполняемую опытным хирургом.
Открытая радикальная простатэктомия может сопровождаться значительной
кровопотерей, которую можно уменьшить путем тщательного контроля дорсального
венозного комплекса и перипростатических сосудов. Лапароскопические и
роботизированные операции обычно приводят к меньшей кровопотере. Сохраняя уретру
за пределами верхушки предстательной железы и избегая повреждения механизма
дистального сфинктера, можно значительно улучшить шансы на восстановление
контроля над мочеиспусканием после операции. Стриктуры анастомоза, повышающие
отдаленный риск недержания мочи, при использовании современных хирургических
техник встречаются редко. Восстановление эректильной функции прямо зависит от
степени сохранности кавернозных нервов. В настоящее время продолжаются
исследования по имплантации нервов у пациентов, подвергшихся расширенной
резекции нервно-сосудистых пучков. Ранняя фармакологическая стимуляция эрекции
может улучшить восстановление половой функции в последующем. У отдельных
пациентов с локальным рецидивом РПЖ, который развился после внешней ЛТ, брахи-
или криотерапии, радикальная простатэктомия может использоваться при отсутствии
метастазов, однако в таких случаях хирургическое лечение сопровождается высоким
риском осложнений (недержание мочи, утрата эрекций, стриктура анастомоза).
Ключевыми моментами при планировании хирургического лечения РПЖ являются решение
вопроса об удалении тазовых лимфатических узлов и, при планировании такой
операции, – определение объема вмешательства. У пациентов с вероятностью
метастазов в лимфатических узлах <7% лимфаденэктомию можно не проводить (оценить
эту вероятность можно с использованием таблиц Partin на urology.jhu.edu/prostate/partintables.php
или номограмм Memorial Sloan Kettering на www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm; на
английском языке). Удаление тазовых лимфоузлов может быть ограниченным или
расширенным. Расширенная операция включает удаление ткани всех видимых
лимфоузлов в области, ограниченной наружной подвздошной веной спереди, боковой
стенкой таза латерально, стенкой мочевого пузыря медиально, дном таза сзади,
связкой Купера дистально и внутренней подвздошной артерией проксимально.
Ограниченное вмешательство подразумевает удаление ткани видимых лимфоузлов кзади
от запирательного нерва. Удаление тазовых лимфоузлов можно проводить
лапароскопически, используя роботехнику или открытым доступом; безопасность
операции сопоставима для всех трех методов, и частота осложнений не зависит от
объема вмешательства.
Расширенное удаление тазовых лимфатических узлов:
· в два раза чаще обнаруживает метастазы по сравнению с ограниченной операцией;
· обеспечивает более полное стадирование;
· может излечивать пациентов с микроскопическими метастазами;
· показано пациентам с высокой вероятностью метастазов в лимфоузлах в случаях,
когда проведение внешней лучевой терапии не планируется.
Удаление лимфоузлов, лежащих кпереди и латерально от наружной подвздошной
артерии, связано с повышенным риском лимфангиэктатического отека и поэтому не
рекомендуется.
Принципы гормонотерапии
Гормонотерапия часто применяется в лечении РПЖ и может проводиться с
использованием агонистов ГнРГ (медикаментозная кастрация) или с помощью
двусторонней орхиэктомии (хирургическая кастрация); эти два метода обладают
одинаковой эффективностью. Комбинированная андрогеновая блокада (медикаментозная
или хирургическая кастрация в сочетании с антиандрогенами) и тройная
андрогеновая блокада (финастерид или дутастерид, антиандроген и медикаментозная
или хирургическая кастрация) не имеют каких-либо дополнительных преимуществ по
сравнению с кастрацией как единственным методом лечения. У пациентов с явными
метастазами и высоким риском симптомов, связанных с первичной монотерапией
агонистом ГнРГ, антиандрогеновая терапия должна предшествовать или сопровождать
агонист ГнРГ и продолжаться не менее 7 дней.
Пациентам, у которых медикаментозная или хирургическая кастрация не привела к
адекватному подавлению тестостерона сыворотки (<50 нг/мл), могут быть назначены
дополнительные гормональные вмешательства (эстрогены, антиандрогены или
стероиды), хотя клиническая польза от такого подхода четко не определена.
Эффективность альтернативных режимов с использованием непрерывной гормонотерапии
изучена мало. С целью снижения риска побочных эффектов широко применяется
интермиттирующая гормонотерапия, однако долгосрочная эффективность такого
подхода не доказана. Антиандрогены в монотерапии уступают по эффективности
медикаментозной и хирургической кастрации, за исключением пациентов без явных
метастазов (М0). Кроме того, монотерапия этими препаратами ассоциируется с
повышенным риском смерти у пациентов с локализованным РПЖ, находящихся на
активном наблюдении. Побочные эффекты гормонотерапии и антиандрогенов
различаются, однако в целом монотерапия антиандрогенами переносится хуже.
У пациентов с клинически локализованным РПЖ высокого риска или
местнораспространенным РПЖ гормонотерапия рутинно используется в сочетании с
лучевой терапией. В таких случаях гормонотерапия, назначаемая до, во время и
после лучевой терапии, может увеличивать выживаемость. Более ранняя
гормонотерапия отдаляет появление симптомов и метастазирование, но ее влияние на
выживаемость не установлено. При наличии явных метастазов и/или симптомов,
связанных с опухолью, лечение должно начинаться незамедлительно.
Терапевтическую дилемму в отношении роли гормонотерапии представляют пациенты с
растущими уровнями ПСА и в то же время без симптомов и клинических признаков
рака. Часть таких больных в итоге умрут от РПЖ. Их прогноз зависит от следующих
факторов:
· абсолютного уровня ПСА;
· скорости повышения ПСА со временем (срока удвоения ПСА);
· стадии, оценки по шкале Глисона и уровня ПСА на момент проведения радикального
лечения.
Таким образом, решение о начале гормонотерапии пациентов, у которых единственным
признаком рака является повышение ПСА, должно учитывать скорость повышения ПСА,
опасения врача и пациента, а также ближайшие и отдаленные побочные эффекты
гормонотерапии. Альтернативой ранней гормонотерапии является тесное наблюдение
за пациентом до прогрессии рака. Более ранняя гормонотерапия может быть
эффективнее отсроченной, однако сами определения «ранняя» и «поздняя» (то есть
на каких уровнях ПСА) остаются спорными. Так как польза от гормонотерапии четко
не установлена, до проведения соответствующих исследований это лечение должно
назначаться в индивидуальном порядке. Пациентам с коротким сроком удвоения ПСА и
значительной ожидаемой продолжительностью жизни следует рекомендовать раннюю
гормонотерапию при условии, что ее побочные эффекты рассматриваются пациентом
как приемлемые.
В нескольких исследованиях сообщалось о положительном влиянии адъювантной
гормонотерапии у пациентов с положительными тазовыми лимфоузлами. Messing и
соавт. изучали роль гормональной терапии у пациентов с метастазами в тазовых
лимфоузлах, обнаруженных во время первичного хирургического вмешательства. На
протяжении периода 1988-1993 гг. пациентов случайным образом распределяли для
получения гормонотерапии (сразу после операции) или наблюдения. Главной конечной
точкой была выживаемость без прогрессии. При сроке наблюдения в среднем 12 лет
общая выживаемость пациентов в группе гормонотерапии была значительно лучше по
сравнению с группой наблюдения.
Монотерапия антиандрогенами после завершения первичного лечения также изучалась
в качестве адъювантной терапии у пациентов с ранним РПЖ как стратегия,
направленная на профилактику прогрессии или рецидива. В наиболее крупном на
сегодня исследовании рака предстательной железы EPC (Early Prostate Cancer)
оценивали бикалутамид 150 мг 1 р/сут в качестве адъювантной терапии у 8113
пациентов с РПЖ на активном наблюдении, перенесших лучевую терапию или
радикальную простатэктомию. Основные результаты EPC были опубликованы в 2001 г.;
в 2006 г. появились новые данные после 7,5 лет наблюдения. В исследование
включали пациентов с локализованным (Т1-2, N0) или местнораспространенным РПЖ
(Т3-4, любое N; или Т, N+). Авторы сообщают, что пациенты с локализованным РПЖ
не получали клинической пользы от лечения бикалутамидом. В то же время
добавление бикалутамида 150 мг к стандартному лечению обеспечило значительные
клинические преимущества у больных с местнораспространенным РПЖ независимо от
первичного лечения. Тем не менее общая выживаемость при этом не улучшилась.
Результаты Североамериканской части этого исследования были опубликованы
отдельно. В эту подгруппу вошли пациенты, подвергшиеся лучевой терапии или
радикальной простатэктомии; больных с метастазами в тазовых лимфоузлах не
включали. Пациентов рандомизировали для получения адъювантной терапии
бикалутамидом 150 мг 1 р/сут или плацебо на протяжении 2 лет. При среднем сроке
наблюдения 7,7 года было зафиксировано небольшое количество клинических событий
в обеих группах; по главной конечной точке – выживаемости без прогрессии –
группы также не различались. Однако бикалутамид значительно увеличивал время до
прогрессии ПСА. Авторы пришли к выводу, что эти результаты не подтверждают
целесообразность адъювантной терапии бикалутамидом у пациентов с ранним РПЖ.
Метаболический синдром
Сегодня большое внимание уделяется метаболическому синдрому (МС) как
потенциальному осложнению лечения РПЖ. Пациенты с РПЖ, подвергшиеся
медикаментозной или хирургической кастрации, имеют высокий риск развития
осложнений, связанных с МС. Низкие уровни тестостерона ассоциируются со всеми
аспектами этого синдрома. Диагноз МС требует наличия по крайней мере 3 из
следующих факторов риска:
· абдоминальное ожирение с окружностью талии ≥102 см;
· гипертриглицеридемия ≥150 мг/дл;
· холестерин липопротеидов высокой плотности <40 мг/дл;
· артериальное давление ≥130/85 мм рт. ст.;
· глюкоза крови натощак >110 мг/дл.
Пациенты, получающие антигипертензивную, гиполипидемическую или
гипогликемическую терапию, считаются как имеющие МС. В недавно завершившемся
исследовании МС был диагностирован у 55% мужчин, получающих гормонотерапию по
поводу РПЖ, по сравнению с 20% у лиц соответствующего возраста из общей
популяции. Наличие МС у пациентов с РПЖ, находящихся на гормонотерапии,
значительно повышает риск инсулинорезистентности и последующего сахарного
диабета, а также риск кардиоваскулярных заболеваний и смертность. Более высокая
смертность от сердечно-сосудистой патологии наблюдалась у мужчин в возрасте ≥65
лет, которые получали гормонотерапию после внешней лучевой терапии, брахи-,
криотерапии или радикальной простатэктомии (однако статистическая достоверность
была достигнута только в последней группе). Взаимосвязь между МС и
гормонотерапией требует дальнейшего изучения и должна учитываться при назначении
длительной гормонотерапии.
Алгоритм
Первичная диагностика РПЖ
Первичное подозрение на РПЖ основывается на патологических данных пальцевого
ректального исследования и повышенных уровнях ПСА. Значения ПСА Ј4,0 нг/мл
считаются нормальными; однако 15% мужчин с таким «нормальным» ПСА имеют РПЖ и 2%
– РПЖ с неблагоприятной оценкой по шкале Глисона. На самом деле не существует
такого уровня ПСА, ниже которого РПЖ не обнаруживался бы; в частности
высокозлокачественный РПЖ по данным биопсии выявляли у мужчин с ПСА <0,05 нг/мл.
Окончательный диагноз требует пункционной биопсии предстательной железы, которая
обычно проводится урологом под контролем трансректального ультразвука. Биоптаты
направляются на гистологическое исследование; при подтверждении РПЖ патолог
выставляет оценку по шкале Глисона. Клиническое стадирование основано на
классификации TNM за 2002 г.
Первичная клиническая оценка и стадирование
После установления диагноза пациентов стратифицируют для первичных
рекомендаций по лечению в зависимости от ожидаемой продолжительности жизни и
наличия симптомов РПЖ.
У бессимптомных пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет
дальнейшее обследование и лечение может быть отсрочено до развития симптомов.
При наличии факторов высокого риска в отношении развития гидронефроза или
метастазов (объемный рак Т3-Т4 или оценка по шкале Глисона 8-10) можно
использовать гормоно- или лучевую терапию. У пациентов с поздними стадиями РПЖ
выжидательная тактика применяется в том случае, когда риск и осложнения лечения
превышают пользу в отношении продления жизни или улучшения ее качества.
У пациентов с симптомами и/или с ожидаемой продолжительностью жизни более 5 лет
сканирование скелета показано больным с РПЖ Т1-Т2, которые имеют уровни ПСА >20
нг/мл или оценку по шкале Глисона ≥8. Это исследование проводится также у
пациентов с РПЖ Т3-Т4. Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная
томография (МРТ) рекомендуются при РПЖ Т3-Т4, а также при РПЖ Т1-Т2 в случае,
если риск вовлечения лимфоузлов превышает 20%. У всех остальных пациентов
дополнительных визуализирующих исследований для стадирования не требуется.
После определения стадии процесса пациентов распределяют по группам риска на
больных с локализованным РПЖ с низким, умеренным и высоким риском рецидива;
больных с местнораспространенным РПЖ с высоким риском рецидива; больных с
метастатическим РПЖ.
Низкий риск рецидива
К пациентам с низким риском биохимического рецидива относятся пациенты с РПЖ
Т1-Т2а, низкой оценкой по шкале Глисона (2-6) и ПСА сыворотки <10 нг/мл. Хотя
РПЖ имеют около 40% всех мужчин в возрасте старше 50 лет, клинически он
проявляется только у 1 из 4, и только 1 из 14 умрет от РПЖ. Поэтому для
пациентов группы низкого риска и больных с ожидаемой продолжительностью жизни
<10 лет приемлема выжидательная тактика. По данным различных исследований,
5-летняя смертность от РПЖ в целом очень низкая, за исключением больных с
низкодифференцированным раком. У мужчин с РПЖ М0 заболеваемость, связанная с РПЖ,
ниже при более раннем получении гормонотерапии. Вопрос о том, какие пациенты
имеют быстрорастущий рак и, следовательно, являются кандидатами на проведение
гормоно- или лучевой терапии, решает лечащий врач.
При ожидаемой продолжительности жизни пациента ≥10 лет рекомендации по лечению
те же, но добавляется третий вариант – радикальная простатэктомия с возможным
удалением тазовых лимфоузлов (если риск вовлечения лимфоузлов і7%). Johansson и
соавт. изучали долгосрочное естественное течение нелеченного РПЖ ранних стадий у
223 пациентов на протяжении 21 года наблюдения. В результате было установлено,
что большинство РПЖ, диагностированных на ранних стадиях, имеют индолентное
(неактивное) течение; тем не менее через значительный промежуток времени
возможна прогрессия опухоли или агрессивное метастазирование. Смертность была
значительно выше (примерно в 6 раз) после 15 лет наблюдения по сравнению с
первыми 5 годами. Эти данные свидетельствуют в пользу ранней радикальной
простатэктомии, особенно у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни,
превышающей 15 лет.
Умеренный риск рецидива
К этой группе относятся пациенты с РПЖ Т2b-Т2c, оценкой по шкале Глисона 7
или значениями ПСА 10-20 нг/мл. Пациенты с несколькими указанными факторами
могут быть отнесены в группу высокого риска рецидива.
Для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет целесообразной
является выжидательная тактика. При таком подходе смертность через 10 лет
составляет менее 24%. Johansson и соавт. установили, что через 15 лет после
подтверждения диагноза РПЖ метастазы развились только у 13% мужчин, и лишь 11%
умерли от РПЖ. Другие рекомендуемые варианты включают внешнюю лучевую терапию
(3D-КЛТ, ЭМЛТ) с возможной брахитерапией и радикальную простатэктомию с
удалением тазовых лимфоузлов (кроме случаев, когда вероятность метастазов в
лимфоузлах <7%).
Пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни ≥10 лет показана радикальная
простатэктомия с удалением тазовых лимфоузлов (если вероятность их вовлечения
і7%). В рандомизированном исследовании с участием 695 больных РПЖ ранних стадий
было установлено, что в среднем после 8,2 года наблюдения в группе радикальной
простатэктомии смертность от РПЖ, общая смертность, риск метастазирования и
локальной прогрессии заболевания были значительно ниже по сравнению с группой, в
которой применялась выжидательная тактика. Результаты этого исследования
предоставили высококачественные доказательства в поддержку радикальной
простатэктомии как варианта лечения. Выжидательная тактика для пациентов с
ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет не рекомендуется.
Еще одним вариантом лечения является внешняя лучевая терапия с возможной
брахитерапией и удалением тазовых лимфоузлов. Гормонотерапия во время или после
ЛТ рекомендуется пациентам с РПЖ высокого риска.
Брахитерапия в качестве единственного метода лечения в этой группе мужчин не
рекомендуется. Среди пациентов с оценкой по шкале Глисона 4-5 или значениями ПСА
сыворотки >10 нг/мл брахитерапия по влиянию на выживаемость без биохимического
редицива уступала внешней ЛТ и радикальной простатэктомии.
Высокий риск рецидива
Мужчины с клинически локализованным РПЖ стадии Т3а, оценкой по шкале Глисона
8-10 или уровнем ПСА >20 нг/мл относятся к группе высокого риска рецидива после
радикального лечения. Пациенты с несколькими указанными факторами могут быть
отнесены в группу очень высокого риска рецидива.
Пациенты группы высокого риска могут получать ЛТ (3D-КЛТ или ЭМЛТ) в сочетании с
гормонотерапией на протяжении не менее 2-3 лет; в пользу этого варианта лечения
свидетельствуют результаты исследования EORTC (European Organization for
Research and Treatment of Cancer). У пациентов с малым объемом опухоли, которая
не фиксируется к окружающим органам, возможно проведение только радикальной
простатэктомии с удалением тазовых лимфоузлов. У пациентов с оценкой по шкале
Глисона і8 выживаемость без прогрессии после радикальной простатэктомии
варьирует от 28 до 36%.
Очень высокий риск рецидива
К группе очень высокого риска рецидива относятся больные РПЖ стадии Т3b-T4
или с любым нелокализованным раком (любое Т, N1). У таких пациентов возможны
следующие варианты лечения:
· только гормонотерапия;
· комбинация 3D-КЛТ/ЭМЛТ и гормонотерапии;
· радикальная простатэктомия (у пациентов с малым объемом опухоли, которая не
фиксируется к окружающим органам).
В пользу ранней гормонотерапии свидетельствуют результаты исследования MRC, в
котором у пациентов, получавших это лечение, были значительно лучше показатели
смертности и локальной прогрессии. 3D-КЛТ/ЭМЛТ можно проводить с целью
профилактики или отдаления развития локальных симптомов.
При метастатическом РПЖ (любое Т, любое N, М1) рекомендуется гормонотерапия в
качестве единственного метода лечения.
Адъювантная терапия
Если у пациента выполнена радикальная простатэктомия и были обнаружены
микроскопически положительные края, после восстановления можно провести ЛТ.
Thompson и соавт. наблюдали 425 мужчин с экстрапростатическим раком,
подвергшихся радикальной простатэктомии. Пациентов рандомизировали для получения
адъювантной ЛТ или стандартного лечения. Примерно через 10 лет наблюдения было
установлено, что адъювантная ЛТ снижала риск биохимического рецидива и
прогрессии заболевания, но при этом не оказывала влияния на общую выживаемость
без метастазов. В недавно проведенном проспективном рандомизированном
исследовании Swanson и соавт. рандомизировали 374 пациента с
экстрапростатическим раком для получения адъювантной ЛТ или наблюдения (в
среднем 10,2 года). Результаты исследования показали, что пациенты с
неблагоприятными признаками на момент простатэктомии имели высокий риск
биохимической и клинической неэффективности лечения, а адъювантная ЛТ снижала
этот риск.
Молодым здоровым мужчинам с биохимической прогрессией после простатэктомии
следует рекомендовать адъювантную ЛТ в качестве стандартного лечения, при этом
ЛТ должна начинаться до того, как уровни ПСА превысят 1,5 нг/мл. Адъювантная
гормонотерапия показана пациентам с метастазами в лимфоузлах, обнаруженными во
время операции. Как указывалось выше, адъювантная терапия антиандрогенами в
настоящее время не является стандартным лечением.
Наблюдение
Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни ≥10 лет, у которых изначально
была выбрана выжидательная тактика (активное наблюдение), при появлении
признаков прогрессии рака получают пользу от локального радикального лечения.
Активное наблюдение подразумевает определение ПСА каждые 3 мес, пальцевое
ректальное исследование каждые 6 мес и повторную биопсию предстательной железы
ежегодно. Если при первичном обследовании было получено 10-12 биоптатов,
повторную биопсию можно проводить через 18 мес. Наблюдение может быть менее
интенсивным у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет.
Повторная биопсия рекомендуется для определения возможной прогрессии
низкодифференцированных элементов, что может повлиять на прогноз и,
соответственно, на дальнейшее решение продолжать наблюдение или провести
радикальное лечение. После первой повторной биопсии последующие манипуляции
проводятся по выбору лечащего врача. Критерии прогрессии РПЖ четко не определены
и требуют оценки врача; тем не менее с очень высокой долей вероятности на
прогрессию указывает переход пациента из одной группы риска в другую. При
обнаружении прогрессии заболевания проводится ЛТ или радикальная простатэктомия.
Пациенты, у которых изначально была проведена попытка излечения, уровни ПСА
сыворотки необходимо определять каждые 6-12 мес в течение первых 5 лет, затем
ежегодно. При рецидиве РПЖ после радикальной простатэктомии Pound и соавт.
установили, что у 45% пациентов рецидив происходит в первые 2 года, у 77% – в
пределах первых 5 лет, у 96% – на протяжении 9 лет. Так как локальный рецидив
ассоциируется с худшей выживаемостью и в редких случаях может возникать в
отсутствие повышения ПСА, для мониторирования рецидива РПЖ (а также
колоректального рака) рекомендуется ежегодно проводить пальцевое ректальное
исследование. У пациентов, получивших ЛТ, рекомендуется определять уровни ПСА
каждые 6 мес в первые 5 лет, затем ежегодно, а пальцевое ректальное исследование
проводить не реже одного раза в год.
У пациентов с местнораспространенным или метастатическим РПЖ на момент
установления диагноза интенсивность клинического мониторирования определяется
ответом на первичную гормонотерапию, лучевую терапию или оба вида лечения.
Периодическое обследование таких больных должно включать сбор анамнеза,
физикальный осмотр, пальцевое ректальное исследование и определение уровня ПСА
каждые 3-6 мес.
Пациенты, подвергшиеся медикаментозной или хирургической кастрации, имеют
повышенный риск развития остеопороза. В этой группе больных необходимо учитывать
изначальный показатель минеральной плотности кости; рекомендуется
вспомогательное лечение препаратами кальция (500 мг/сут) и витамина D (400 МЕ/сут).
Мужчинам с остеопорозом/остеопенией показана терапия бисфосфонатами.
Тактика при рецидиве после первичного лечения (терапия «спасения»)
Рецидив после радикальной простатэктомии
Пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии можно
разделить на две группы:
· больных, у которых не удалось достичь необнаруживаемых уровней ПСА после
операции;
· пациентов, у которых после операции ПСА не обнаруживался, но затем был
обнаружен и повысился в двух и более лабораторных исследованиях.
Тактика в обеих группах направлена на обнаружение отдаленных метастазов.
Конкретные исследования зависят от анамнеза болезни и могут включать
сканирование скелета, биопсию предстательной железы, КТ/МРТ и
радиоиммунологическую сцинтиграфию. Сканирование костей скелета показано при
развитии соответствующих симптомов и при быстром повышении уровней ПСА. В одном
из исследований у пациентов, не получавших гормонотерапию после радикальной
простатэктомии, вероятность метастазирования РПЖ в кости не превышала 5% при
уровнях ПСА <40-45 нг/мл. С учетом этих данных периодическое сканирование
скелета как часть рутинного наблюдения не рекомендуется.
Биохимический рецидив может указывать на локальный рецидив, отдаленный рецидив
или на то и другое вместе. Так как повышение ПСА часто за несколько лет
предшествует клиническому ухудшению, важно идентифицировать пациентов без явных
отдаленных метастазов, но с высокой вероятностью локального процесса, то есть
кандидатов на проведение лучевой терапии «спасения». Прогностическое значение
различных сочетаний ПСА до лечения, оценки по шкале Глисона, срока удвоения ПСА
и наличия или отсутствия положительного хирургического края изучалось в ряде
исследований. В самое крупное из них вошли 501 пациент, которым была проведена
лучевая терапия «спасения» по поводу обнаруживаемых и повышающихся уровней ПСА
после простатэктомии. Многомерный анализ показал, что предикторами прогрессии
были оценка по шкале Глисона 8-10, ПСА до проведения ЛТ >2 нг/мл, отрицательный
хирургический край и удвоение ПСА более чем за 10 мес. В рандомизированных
исследованиях положительное влияние лучевой терапии «спасения» на выживаемость
пациентов с экстрапростатическим РПЖ не доказано, поэтому в таких случаях этот
метод следует применять с осторожностью.
Рецидив после лучевой терапии
Изначально постлучевой биологический рецидив определяли по консенсусу
Американского общества терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO) как три
последовательные повышения значений ПСА, полученные с интервалом не менее 3 мес,
при этот моментом биохимического рецидива считали середину промежутка времени
между пострадиационным снижением ПСА и первым повышением ПСА (из трех
последовательных). Это определение имело ряд ограничений, в частности оно не
связано с клинической прогрессией и выживаемостью и малоприменимо у пациентов,
получающих гормонотерапию. Современное определение было представлено на научной
конференции ASTRO и Онкологической группы по лучевой терапии в 2005 г., а в 2006
г. был опубликован его окончательный вариант. Согласно этому определению,
биохимическим рецидивом следует считать повышение ПСА на 2 нг/мл и более по
сравнению с самым низким уровнем, достигнутым после внешней ЛТ с неоадъювантной
гормонотерапией или без нее, при этом дата рецидива определяется после получения
результатов лабораторного исследования с повышением ПСА.
Активная тактика показана пациентам, которые считаются кандидатами на проведение
локальной терапии. К ним относят больных с уровнями ПСА <10 нг/мл, изначальной
клинической стадией Т1-2, NX, М0 и ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет.
Активная тактика включает биопсию предстательной железы, сканирование скелета и
дополнительные исследования по клиническим показаниям, в частности КТ/МРТ
брюшной полости и таза и радиоиммунологическую сцинтиграфию.
У пациентов с рецидивом РПЖ после ЛТ, не имеющих метастазов, в качестве
первичной терапии «спасения» можно выполнять радикальную простатэктомию; однако
в таких случаях осложнения (недержание мочи, эректильная дисфункция, контрактура
шейки мочевого пузыря) развиваются значительно чаще, чем при использовании
радикальной простатэктомии как начального лечения. Другими вариантами лечения
являются криотерапия и брахитерапия; применение этих методов должно быть
индивидуализированным и учитывать риск прогрессии, вероятность улучшения и
потенциальные побочные эффекты. У пациентов с метастатическим РПЖ возможна
выжидательная тактика либо проведение гормонотерапии.
Системная терапия
Гормонотерапия с использование медикаментозной или хирургической кастрации –
наиболее применяемая форма системной терапии диссеминированного РПЖ у пациентов
с быстропрогрессирующим раком, метастазами в костях и других органах и
повышением ПСА. У пациентов с радиографическими признаками метастазов,
получавших монотерапию агонистом ГнРГ, в пределах первых нескольких недель после
начала лечения возможны «всплески» уровней лютеинизирующего гормона и
тестостерона, которые могут негативно влиять на основное заболевание. Поэтому
агонисты ГнРГ часто используются в комбинации с антиандрогенами на протяжении не
менее 7 дней с целью блокады лигандной связи с рецепторами андрогенов.
Даже у пациентов с рецидивом РПЖ, который развился после кастрации, рецепторы
андрогенов остаются активными, и подавление тестостерона необходимо продолжать.
Последующая гормонотерапия зависит от типа первичной терапии «спасения». У
пациентов, лечение которых состояло из агониста ГнРГ и антиандрогена, последний
следует отменить. Если рецидив произошел после орхиэктомии или монотерапии
агонистом ГнРГ, можно назначить антиандроген или вторую линию гормонотерапии. К
альтернативным стратегиям относятся различные сочетания высоких доз кетоконазола
с глюкокортикоидами и эстрогенами; ни одна из них не улучшала выживаемость в
рандомизированных клинических исследованиях.
Системная терапия «спасения» у кастрированных пациентов с рецидивным
метастатическим РПЖ включает бисфосфонаты плюс один из следующих методов:
· системная химиотерапия (предпочтительны схемы на основе доцетаксела);
· системная ЛТ с использованием самария или стронция;
· поддерживающее лечение.
У таких пациентов схемы на основе доцетаксела увеличивают выживаемость (по
данным двух исследований III фазы SWOG 9916 и TAX 327) и сегодня считаются
стандартным лечением. Целесообразность добавления эстрамустина к доцетакселу
пока не доказана. FDA одобрила доцетаксел для инъекций в комбинации с
преднизоном для лечения рецидивного метастатического РПЖ у кастрированных
пациентов (то есть гормонорефрактерного, андрогеннезависимого РПЖ). Комбинация
доцетаксел + преднизон, назначаемая каждые 3 нед, является предпочтительной
первой линией химиотерапии. К альтернативным режимам относятся доцетаксел +
эстрамустин каждые 3 нед, доцетаксел + преднизон еженедельно и митоксантрон +
преднизон каждые 3 нед.
Митоксантрон с преднизоном является эффективной паллиативной терапией у
кастрированных пациентов с болезненными костными метастазами редицивного РПЖ.
Эффективность этой схемы в качестве второй линии химиотерапии (после доцетаксела)
не изучалась. Для лечения симптоматических костных метастазов можно использовать
глюкокортикоиды и внешнюю лучевую терапию (при локальной боли и/или высоком
риске патологических переломов). Системная радиотерапия с использованием
стронция-89 или самария-153 может быть эффективна у пациентов с обширными,
болезненными костными метастазами, которые не отвечают на паллиативную
химиотерапию и системное обезболивание и которым внешняя локальная ЛТ не
показана. Перед началом системной радиотерапии следует учитывать риск супрессии
костного мозга, которая может сделать невозможным последующее проведение
системной химиотерапии.
У пациентов с быстропрогрессирующими метастазами в мягких тканях, метастазами во
внутренних органах, лизирующими костными метастазами при низких уровнях ПСА
велика вероятность нейроэндокринной дифференциации. Идентифицировать пациентов с
нейроэндокринной дифференциацией, которым показана последующая цитотоксическая
терапия (например, цисплатином/этопозидом или карбоплатином/этопозидом), можно с
помощью биопсии доступных опухолевых очагов. У большинства пациентов без
признаков нейроэндокринной дифференциации системная терапия проводится как при
костных метастазах. Перед началом лечения необходимо клиническое обследование
для подтверждения кастрационного уровня тестостерона.
Бисфосфонаты и рак предстательной железы
Бисфосфонаты – аналоги пирофосфата, ингибирующие резорбцию кости. Точный
механизм антирезорбтивного действия этих препаратов не установлен, однако
известно, что они связываются с клетками кости и подавляют активность и
пролиферацию остеокластов. Таким образом бисфосфонаты могут нарушать цикл
патологического ремоделирования кости, которое имеет место при костных
метастазах. Хотя РПЖ чаще всего ассоциируется с остеобластическими очагами (по
данным радиографии), остеолиз является критическим компонентом цикла
патологического метаболизма кости, возникающего в результате вовлечения в РПЖ
скелета. Следовательно, подавление костной резорбции является важнейшей
составляющей лечения остеобластных метастазов.
Золедроновая кислота – эффективный бисфосфонат для внутривенного применения –
одобрена для лечения пациентов с подтвержденными костными метастазами солидных
опухолей в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией. В
рандомизированном двойном слепом 15-месячном исследовании золедроновую кислоту
сравнивали с плацебо у пациентов с костными метастазами РПЖ, которые, несмотря
на проведенную гормонотерапию, имели повышенные уровни ПСА. Главной конечной
точкой исследования был процент пациентов по крайней мере с одним костным
событием (патологический перелом, компрессия спинного мозга, операция или
лучевая терапия на кости, необходимость в изменении противоопухолевого лечения с
целью купирования костной боли). Лечение золедроновой кислотой привело к
снижению главной конечной точки на 25% (р=0,021). Первое костное событие
наступало не менее чем на 100 дней позже в группе золедроновой кислоты по
сравнению с группой плацебо (р=0,01). Этот благоприятный эффект золедроновой
кислоты является клинически значимым и предоставляет новую терапевтическую
стратегию в лечении больных РПЖ с костными метастазами.
РПЖ на поздних стадиях может нарушать нормальную физиологию костной ткани не
только из-за непосредственного вовлечения в злокачественный процесс кости
(костные метастазы), но и вследствие остеопоротического эффекта гормонотерапии.
Рак и/или побочные эффекты терапии ослабляют кость и делают пациента
предрасположенным к переломам. Риск переломов повышен у мужчин с РПЖ, получавших
гормонотерапию путем хирургической или медикаментозной кастрации. В недавно
завершившемся исследовании с участием пациентов с неметастатическим РПЖ
использование агониста ГнРГ сопровождалось относительным увеличением риска
значимых клинических переломов на 25% по сравнению с мужчинами, не получавшими
такое лечение. Этот риск увеличивался еще больше, если пациент получал лечение
на протяжении 1 года и более. Профилактика побочных эффектов длительной
гормонотерапии на костную ткань очень важна, так как это лечение, как правило,
проводится у мужчин с относительно большой ожидаемой продолжительностью жизни.
Бисфосфонаты также доказали свою эффективность в лечении остеопороза. Вследствие
низкой биодоступности и гастроинтестинальной токсичности при приеме внутрь эти
препараты назначаются внутривенно. В исследовании с участием женщин в
постменопаузе с низкой минеральной плотностью кости введение золедроновой
кислоты с интервалами до 1 года сопровождалось значительным эффектом на костный
метаболизм, сопоставимым с таковым при ежедневном приеме препарата внутрь.
Золедроновая кислота изучалась и у мужчин, получающих гормонотерапию по поводу
неметастатического РПЖ. В двойном слепом плацебо контролированном исследовании
мужчин с РПЖ М0 (отсутствием отдаленных метастазов), находящихся на
гормонотерапии, случайным образом распределили для получения золедроновой
кислоты 4 мг или плацебо внутривенно каждые 3 мес на протяжении 1 года. Средняя
минеральная плотности кости в позвоночнике и бедренной кости увеличилась в
группе активной терапии и уменьшилась в группе плацебо. Результаты исследования
показали, что интермиттирующее назначение золедроновой кислоты предотвращает
утрату кости, индуцированную гормонотерапией, и увеличивает минеральную
плотность кости у мужчин, получающих гормонотерапию по поводу РПЖ.
Список литературы находится в редакции.
Подготовил Алексей Гладкий
В следующем спецвыпуске «Онкология. Гематология. Химиотерапия» будет
представлена классификация рака предстательной железы с учетом клинической
стадии, гистопатологического типа опухоли и оценки по шкале Глисона, а также
ключевые рекомендации по диагностике и лечению больных РПЖ и непосредственно
алгоритм ведения пациентов, относящихся к различным группам риска.