27 березня, 2015

Лікування гемобластозів в Україні
Погляд фахівця

На запитання про сучасний стан онкогематологічної служби в нашій країні, перспективи її розвитку в ракурсі світових галузевих надбань відповідає головний гематолог МОЗ України, доктор медичних наук, професор кафедри гематології та трансфузіології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика Станіслав Володимирович Видиборець.

– У якому напрямі розвивається сучасна гематологія в Україні та світі загалом?
– Сучасна гематологія – одна з пріоритетних ланок національної системи охорони здоров’я, що надзвичайно швидко і динамічно розвивається. Прогрес у теоретичній і клінічній гематології відображає успіхи й досягнення медицини в цілому і в науково-технічній революції зокрема. У теоретичній і клінічній гематології нагромаджено нові дані стосовно клінічного перебігу захворювань системи крові, їх класифікації, діагностики та лікування тощо, що змінило погляди на патогенез і лікувальні підходи в цій галузі медицини. Теоретичними й практичними досягненнями гематології користуються фахівці майже всіх лікарських спеціальностей. Водночас лікар-гематолог повинен мати знання й навички з різних галузей фундаментальної та прикладної медицини і постійно розширювати діагностичні й лікувальні можливості.
Зважаючи на те що питання гематології є комплексними, специфічними й соціально значущими, для їх вирішення на державному рівні необхідно створити спеціальну консультативну колегіальну раду (комітет, робочу групу тощо) при органі виконавчої влади у сфері охорони здоров’я.
Останнім часом значно змінилася структура гематологічної служби у світі. Сучасна гематологія, залишаючи за собою право називатися «мистецтвом лікарського фаху», усе більше набуває рис добре врегульованого технологічного процесу. Це зумовлено розробкою та впровадженням нових препаратів і технологій їх застосування, результатів лікування. Суттєво змінилися вимоги до лабораторного забезпечення гематологічної допомоги, діяльність якої раніше зводилася до морфологічних, цитологічних, гістохімічних методів, а наразі передбачає цитогенетичний моніторинг ефективності лікування, визначення складних прогностичних чинників перебігу захворювань, складні дослідження коагуляції тощо. Розробляючи препарати, що впливають на коагуляцію, переглядають питання трансфузіологічного супроводу під час лікування захворювань системи крові. З розширенням знань про гемотрансмісивні інфекції, біологічну небезпеку під час роботи з компонентами крові лабораторна ланка гематологічної служби, окрім серологічних досліджень, проводить скринінг і діагностику гемотрансмісивних інфекцій.
У попередні роки в системі організації гематологічної допомоги населенню України відбулися негативні зміни. Була частково реалізована ідея передати пацієнтів з пухлинами, що походять з гемопоетичних клітин (доброякісними лімфомами, лімфосаркомами, хворобою Ходжкіна тощо), під опіку онкологічної служби. Такий крок, на наш погляд, є невиправданим.

– Які принципові відмінності впливають на перебіг захворювання та підходи до лікування при гемобластозах?
– Якщо звичайні пухлини розміщуються переважно в тих органах, у яких і відбувається накопичення маси пухлини, то гемобластози, як правило, з самого початку виникнення мають системний характер. Основою цього феномену є властива як нормальним стовбуровим клітинам, так і їх пухлинному клону здатність до поширення по кровоносних судинах і лімфатичній системі всього організму. Первинний системний характер тривалий час сприймали за характерну ознаку гемобластозів порівняно з іншими пухлинами, оскільки вважали, що в основі розвитку гемобластозів лежить порушення процесів диференціювання клітин. Згодом було встановлено, що всі гемобластози є клональними захворюваннями. Їх спільною рисою з іншими пухлинами є походження з однієї клітини, що здійснила мутацію. На відміну від раку і саркоми клітина, яка здійснила мутацію і започаткувала гемобластоз, здатна переноситися по всьому організму. Тому на момент установлення діагнозу пухлинні клітини, які спричинили розвиток гемобластозу, вже захоплюють величезні ділянки. Наприклад, у разі множинної мієломи клінічні прояви виникають у випадку сумарної маси пухлинних клітин понад 5 кг. Ця особливість є першою відмінністю клініки й діагностики гемобластозів. Оскільки нормальні гомологи пухлинних клітин витіснені, то саме гемобластози пригнічують кровотворення (тромбоцито-, лейкоцитопенії, анемія, зменшення концентрації сироваткових імуноглобулінів). Зазвичай у першу чергу пухлинні клітини витісняють нормальний клон своїх гомологів, тому пухлини лімфатичного походження супроводжує пригнічення процесів лімфопоезу, еритромієлози – еритропоезу тощо.
Пригнічення нормальних паростків кровотворення призводить до порушень формування імунної відповіді, причому як гуморальної, так і клітинної ланок, що зумовлює розвиток тяжкого імунодефіциту.
Для гемобластозів властивий синергізм дії самої пухлини й цитостатичних протипухлинних препаратів на пригнічення кровотворення. Останнє зумовлює велику вірогідність виникнення тяжких інфекційних ускладнень, зокрема вірусних менінгітів і енцефалітів, найчастіше спричинених вірусами Епштейна-Барр (ЕВV), простого герпесу i цитомегаловірусом (CMV). Гострою проблемою є інфікування патогенними грибами.
Звідси випливає необхідність не лише в надійній системі ізоляції пацієнтів у гематологічному стаціонарі (бажане перебування в одномісних палатах), а й у забезпеченні реанімаційними ліжками. Причому їх профіль має бути терапевтичним, оскільки ідеологія онкогематологічної реанімації та спектр стандартних заходів значно відрізняються від реанімації хірургічного профілю. Як свідчить досвід, є потреба у створенні одного реанімаційного ліжка на кожних десять хворих на лейкоз і лімфоми.
На фоні терапії гемобластозів унаслідок вищезазначеної синергічної дії пухлини і цитостатиків виникає звичайна для гемобластозів цитостатична хвороба, за якої поряд з агранулоцитозом мають місце амегакаріоцитарна тромбоцитопенія, глибока гіпорегенераторна анемія, ушкодження всіх тканин, що мають виражену мітотичну активність, насамперед слизових оболонок травного апарату. Виникає симптомокомплекс поліорганної недостатності із залученням у патологічний процес кісткового мозку, печінки, нирок, шкіри, слизових оболонок. Результатом цитостатичного ушкодження всіх клітин, які мають здатність до поділу, є стоматит, ентеропатія, проктит, вагініт. Цитостатичну хворобу супроводжують значні ураження органів і систем за рахунок тотальної загибелі клітин, здатних до поділу. Таке ускладнення потребує трансфузіологічного забезпечення тромбоцитами та іншими компонентами крові.
Зазвичай загальний ефект терапії та тривала безрецидивна виживаність визначається першим, часто багатоплановим цитостатичним втручанням (специфічним для кожної нозології) з дотриманням особливості й послідовності, визначених у протоколах лікування. У переважній більшості випадків правильно виконана програма лікування забезпечує очікуваний прогноз, у той час як радикальні хірургічні підходи, які можуть здаватися доцільними у разі локальних проявів гемобластозів, як правило, різко погіршують ефект.

– Яка діагностична база потрібна для проведення високоспецифічної хіміотерапії гемобластозів?
– Оскільки носіями патології є клітини кісткового мозку і периферійної крові, то їх досліджують у мазках, відбитках лімфатичних вузлів, кісткового мозку, ушкоджених органів. Об’єктами діагностичного процесу є мазки, відбитки, суспензії клітин, шматочки тканин. Гематологічний стаціонар має бути забезпечений діагностичною лабораторією, на яку покладається повний обсяг цитологічних, гістологічних, імунологічних досліджень, проточна флюориметрія та імунофенотипування, кардіологічні дослідження. Гематолог має володіти навичками цитологічних і гістологічних методів дослідження кровотворних органів. На підставі результатів морфологічного дослідження призначають хіміо- і променеву терапію. Програма і тривалість лікування залежать від конкретної нозологічної форми гемобластозу. Особливості пухлин системи крові зумовлюють необхідність включати до обов’язкового переліку діагностичних досліджень імуногістохімічні, молекулярно-генетичні, кардіологічні, неврологічні дослідження тощо.

– Якi захворювання в останні роки викликають особливе занепокоєння онкогематологiв?
– Не можна сказати, що показники поширеностi кожного з онкогематологiчних захворювань останнiм часом викликають занепокоєння у спецiалiстiв. Однак у науковiй свiтовiй лiтературi вiдмiчено деякi негативнi тенденцiї. Наприклад, все частіше трапляються випадки множинної мієломи (ММ), яку традицiйно вважали «хворобою похилого віку», в осіб віком до 30 років. ММ (мієломна хвороба, хвороба Рустицького-Калера) – це злоякісне новоутворення з плазматичних клітин, які є кінцевим продуктом диференціювання В-лімфоцитів, що в нормі продукують антитіла. За класифікацією ВООЗ (2000) ММ відносять до В-клітинних лімфоїдних пухлин низького ступеня злоякісності. Вона становить 1% серед усіх онкогематологічних захворювань і 10% серед гемобластозів. У країнах Європи її частота коливається від 0,1 до 3,2 випадку на 100 тис. населення щорічно. У США серед населення негроїдної раси ММ зустрічається у 2,3 разу частіше, ніж у представників європеоїдної раси (9,9 і 4,3 випадку на 100 тис. населення відповідно). Японці та китайці хворіють на ММ значно рідше. Середній вік хворих – 62 роки. Серед осіб віком до 40 років вона зустрічається у 2-3%, а 80-річні хворіють у 10 разів частіше 50-річних. Співвідношення чоловіків і жінок за результатами досліджень становить 4,7:3,2 на 100 тис. населення відповідно.

– Якою має бути тактика клініциста у разі виявлення у пацієнта цієї патології?
– Для пацієнтів, які не є кандидатами для трансплантації на підставі віку, статусу й проявiв супутнього захворювання, тактикою вибору є хiмiотерапевтичне лiкування. Ми надаємо перевагу пероральному мелфалан+преднізон (МР) режиму, який дозволяє мінімізувати токсичність. Незважаючи на кращі показники реакції, не було продемонстровано переваг у показниках виживання під час кожного з більш агресивних комбінованих режимів хіміотерапії порівняно з МР. Ми використовуємо мелфалан у дозі від 8 мг/день до 10 мг/день протягом 7 днів з преднізолоном 60 мг/день перорально протягом цих же 7 днів з повторенням кожні 6 тижнів. Аналізи крові контролюємо кожні 3 тижні після початку терапії, а дозу мелфалану коригуємо, щоб запобігти надмірній цитопенії в середині циклу.
Застосування дексаметазону в монорежимі, комбінованої схеми Тhal/Dex (талідомід+дексаметазон) або інших індукційних режимів пропонують різні автори до проведення протипухлинної терапії пацієнтів – кандидатів на трансплантацію. Їх також можна використовувати як початкову терапію для пацієнтів, які не є кандидатами на АSСТ. Справа в тому, що ці режими, як і режими комбінованої хіміотерапії (вінкристин+кармустин – ВСNU, мелфалан+циклофосфамід+преднізон – VВМСР), надзвичайно ефективні відносно безпосереднього скорочення пухлинної маси, а саме у разі великих хворобливих літичних уражень або ниркової недостатності. Така терапія не має переваг у збільшенні виживаності пацієнтів і супроводжується більш вираженою токсичністю. У разі контрольованого захворювання будь-який з цих режимів можна змінити на МР.
Додання похідних талідоміду, бортезомібу або леналідоміду до МР поліпшують показники відповіді на терапію і підвищують виживаність.

– Чи з’явилися нові фармакотерапевтичні можливості лікування ММ в еру таргетної терапії?
– Звичайно, під час лікування хворих на ММ сьогодні активно застосовують похідні талідоміду. Додання похідних талідоміду, бортезомібу або леналідоміду до МР поліпшують показники відповіді на терапію і підвищують виживаність. Зокрема, бортезоміб (Велкейд^®) є новим інгібітором протеасоми, що був затверджений для лікування пацієнтів з рецидивною та резистентною ММ. У першому клінічному дослідженні бортезомібу ІІ фази зa участi 202 пацієнтів з рецидивною і/або резистентною ММ приблизно в третині випадків спостерігалася відповідь на терапію тривалістю 1 рік. Ці результати підтверджено в рандомізованому дослідженні ІІ фази у пацієнтів, які не відповіли на терапію першої лінії або в яких спостерігався рецидив ММ після лікування. Первинні дослідження регламентували за можливе проведення до 8 циклів терапії Велкейдом, проте пацієнтам з вираженою відповіддю на лікування дозволили використання препарату протягом ще 5-6 циклів, що не призвело до проявів його надмірної токсичності. Останні дані свідчать, що показник виживаності в разі терапії препаратом Велкейд^® вищий порівняно з таким дексаметазону в пацієнтів з рецидивним чи стійким перебігом захворювання. Велкейд^® у комбінації з дексаметазоном чи в режимі монотерапії є надзвичайно активним агентом у лікуванні агресивного рецидиву. Комбінація препарату з ліпосомальним доксорубіцином дає можливість отримати відповідь на терапію у більшої кількості пацієнтів.
Після завершення дослідження III фази VISTA було встановлено, що комбінований режим, який включає Велкейд^®, достовірно більш ефективний, ніж МР, у терапії першої лінії ММ.
Триває пошук інших активних речовин, що базується на досягненнях у вивченні біології ММ. Попередні дані дають можливість зробити висновок про помірну ефективність миш’яковистого ангідриду в лікуванні хворих на ММ, проте це припущення потребує клінічного підтвердження. Виражену активність також демонструє інший аналог талідоміду – актимід.

– Якою є державна політика щодо забезпечення роботи гематологічної служби?
– Національна політика стосовно розвитку гематологічної служби може бути визначена як чітка концепція керівництва охорони здоров’я щодо організації епідеміологічних досліджень, упровадження скринінгових обстежень, діагностичних технологій, нових лікарських препаратів, моніторингу лікувального процесу тощо.
Наразі нормативна база гематологічної служби є недостатньою. До цього часу в нашій державі не розроблено та не затверджено базисні нормативні та регламентуючі документи з діагностичної та лікувальної діяльності лікаря-гематолога. Упровадження страхової медицини в майбутньому буде позначатися новими правовими аспектами на діяльності лікувальних закладів, зокрема гематологічної служби. Оптимального лікувального ефекту від застосування нових лікарських засобів можна досягти за умови, якщо лікар чітко знає механізми їх дії та чітко обґрунтовує показання до застосування. Арсенал засобів лікарів-гематологів постійно розширюється, що потребує удосконалення системи підготовки і перепідготовки лікарів-гематологів.
Суттєво змінюються стосунки в системі лікар/хворий, формуються нові аспекти правових відносин між хворим і установами охорони здоров’я. Останні мають гарантувати (юридично підтверджено) безпечну участь у лікувальному процесі кожному громадянину України. Зокрема, трансфузійна медицина має бути безпечним методом лікування для реципієнта, який має захворювання крові.
Необхідною умовою створення дієвої гематологічної служби у будь-якій країні є забезпечення адекватного фінансування. В Україні фінансування гематологічної служби здійснюється з державного, обласних і місцевих бюджетів. Недостатні його обсяги призвели до морального постаріння діагностичного та лікувального устаткування, відсутності сучасної апаратури. Унаслідок цього виник дисбаланс між попитом (необхідністю застосування нового діагностичного обладнання, устаткування для моніторингу лікувального процесу, адекватного забезпечення медикаментами тощо) та пропозицією.
Під час створення адекватної структури гематологічної служби у різних країнах світу враховують такі чинники: особливості території (площа, географічні особливості тощо), кліматичні умови, історичні та культурні традиції, політичний устрій, рівень економічного розвитку тощо. На превеликий жаль, можна констатувати, що сьогодні в Україні немає чіткої вертикальної структури гематологічної служби. Відділення гематології розміщені в складі онкодиспансерів, обласних і міських лікарень, лікарень швидкої допомоги тощо. Наразі постало питання про необхідність створення сучасних гематологічних центрів при обласних лікарнях з відповідною штатною та функціональною структурою, яка б відповідала потребам надання адекватної гематологічної допомоги населенню.

Підготувала Олена Бугайова

Номер: № 1/1 Лютий - Тематичний номер «Онкологія»