Лечение поражений слизистой оболочки полости рта, возникающих на фоне химиотерапии

Поражения слизистой оболочки ротовой полости (СОПР) могут возникать при патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, при аллергических реакциях, нарушениях обмена веществ и многих других заболеваниях. Они часто являются спутниками снижения иммунной реактивности организма и иммуносупрессии на фоне проведения химиотерапии (ХТ). В последнем случае химиопрепараты оказывают непосредственное повреждающее воздействие на слизистую оболочку ЖКТ.

В связи с тем что эпителиоциты имеют высокую митотическую активность и обновляются за достататочно короткое время, слизистая оболочка ЖКТ во время проведения ХТ становится уязвимой. Мукозит, развивающийся на фоне применения противоопухолевых препаратов, может поражать любую часть ЖКТ. Его относят к проявлениям гастроинтестинальной токсичности ХТ, отмечающейся в 90% случаев. Мукозит является дозолимитирующим эффектом ХТ и облучения при проведении противоопухолевого лечения; проявляется воспалением и изъязвлением слизистой оболочки и подслизистого слоя.
Частота язвенного стоматита у онкологических больных, по данным различных источников, может достигать 90% на фоне проведения стандартной полихимиотерапии (ПХТ). Язвенный стоматит характеризуется появлением болезненных язв, что затрудняет прием пищи; также возможно присоединение вторичной инфекции. Длительность периода, на протяжении которого нарастают и уменьшаются явления заболевания, обычно совпадает с продолжительностью ХТ-индуцированной нейтропении.
В литературе, особенно в работах отечественных авторов, изменения в полости рта, связанные с токсическим действием противоопухолевых препаратов, обозначают термином «стоматит». Термины «мукозит в полости рта» и «стоматит» – эквивалентны. На сегодняшний день важной проблемой является то, что на фоне ХТ, иммуносупрессии и лейкоцитопении воспалительный процесс в полости рта протекает аномально.
Долгие годы стоматит не относили к серьезным побочным эффектам противоопухолевой терапии у пациентов, получающих высокодозовую ПХТ. В то же время сами больные считают язвенные поражения СОПР одним из самых неприятных ее осложнений. Необходимость коррекции ХТ-ассоциированных изменений при стоматите связана с высоким риском развития вторичной инфекции, для которой поврежденная СОПР является «входными воротами», на фоне выраженной иммуносупрессии. У таких пациентов часто развиваются инфекционные процессы, вызванные представителями условно-патогенной и патогенной микрофлоры, различными видами грибов Candida и вирусом простого герпеса.
При тяжелых поражениях СОПР с обширными изъязвлениями может потребоваться введение питательных веществ парентеральным путем, в некоторых случаях – назначение наркотических анальгетиков.
Стоматит, требующий незамедлительной коррекции, может препятствовать продолжению лечения в адекватном по интенсивности режиме. Если кроме этого осложнения отмечаются и другие проявления гастроинтестинальной токсичности, то вероятность развития тяжелых нарушений процессов всасывания в кишечнике, изменений основных параметров водно-электролитного и энергетического баланса повышается. В результате у пациента наблюдаются резкое снижение массы тела, кахексия, снижение иммунной защиты; существенно повышается риск развития генерализованного инфекционного поражения; отмечается ослабление ответа на проводимую ХТ.
В основе формирования язвенного стоматита лежит прямое и непрямое токсическое действие препаратов, используемых при ХТ. Прямое токсическое действие связано с непосредственным повреждающим действием цитостатиков на СОПР. Противоопухолевые препараты негативно воздействуют на клетки базального слоя эпителия. Прямое токсическое действие оказывают такие цитостатики:
– антрациклины (доксорубицин, эпирубицин);
– алкилирующие агенты (циклофосфан, бусульфан, прокарбазин, тиофосфамид, эмбихин);
– таксаны (паклитаксел, доцетаксел);
– винкаалкалоиды (винкристин, винбластин, винорельбин);
– антиметаболиты (метотрексат, фторурацил, меркаптопурин, тиогуанин);
– противоопухолевые антибиотики (дактиномицин, блеомицин, митомицин, митрамицин).
Использование вышеперечисленных препаратов может вызвать гиперплазию и дисплазию эпителия, дегенерацию коллагена.
Непрямое токсическое действие обусловлено такими эффектами химиотерапевтических препаратов, как миелосупрессия, угнетение иммунокомпетентных клеток, снижение защитных свойств слюны.
Поражения СОПР могут возникнуть на фоне терапии и/или спустя месяцы и годы после проведенного потивоопухолевого лечения. Прямое токсическое действие на СОПР проявляется через 5-7 сут после начала курса ХТ. При этом у пациентов, у которых стоматит развился во время первого цикла, чаще всего это осложнение отмечается и при всех последующих. Чаще всего поражаются слизистая оболочка губ, щек, языка, дна полости рта и мягкого неба.
Стоматит может проявляться прогрессирующей асимптомной эритемой, образованием белесоватых приподнятых бляшек, слегка болезненных при надавливании; развитием псевдомембранозных болезненных поражений. Гистологически наблюдаются отек слизистой оболочки и изменения сосудов – утолщение, набухание интимы, уменьшение просвета, деструкция эластических и мышечных волокон сосудистой стенки. Деструкция базальной мембраны приводит к нарушениям иннервации соединительнотканной стромы, появлению боли.
S. Sonis выделил 4 фазы в развитии поражений СОПР: I – воспалительная; II – эпителиальная; III – язвенная или бактериальная; IV – стадия восстановления.
В I фазе отмечается повышение уровня TNFa, интерлейкинов разных классов. Посредством усиления продукции интерлейкина-1 цитостатики вызывают неоангиогенез. Во II фазе происходят атрофические изменения эпителия пораженной слизистой оболочки. Длительность I и II фазы в общем составляет до 5 дней.
В III фазе возникают эрозии СОПР, которые впоследствии покрываются псевдомембранозным налетом. Появление этих изменений совпадает с пиком выраженности нейтропении. При присоединении вторичной инфекции синтезируемый микроорганизмами эндотоксин в еще большей степени стимулирует выделение цитокинов. Длительность III фазы при применении фармакотерапевтических методов коррекции составляет 6-12 сут и значительно больше при отсутствии специального лечения.
Для описания токсичности того или иного режима ХТ или лучевой терапии ВОЗ совместно с Национальным институтом рака (США) была разработана специальная шкала оценки стоматита. Эта шкала позволяет оценивать как объективные изменения слизистой оболочки (эритему, изъязвление), так и функциональные нарушения (потерю способности принимать пищу). Оценка производится по 5-балльной системе, где 0 – отсутствие симптомов, 5 баллов – смертельный исход вследствие токсического поражения. Такая система позволяет определить степень токсического поражения слизистой оболочки на фоне ХТ:
I степень – легкая: эритема, болезненные язвы или эрозии;
II – средней тяжести: болезненная эритема, отек или язвы, не препятствующие приему пищи и глотанию;
III – тяжелая: болезненные язвы, эритема и отек; I-IV степень обезвоживания организма;
IV – угрожающая жизни стадия: тяжелое язвенное поражение слизистой оболочки, приводящее к назначению парентерального питания и интубации.
При стоматите III-IV степени риск развития осложнений ХТ очень высокий. В 35% случаев требуется прекращение ХТ, а в 60% – снижение доз химиопрепаратов.
Основными мерами профилактики стоматита являются:
– полноценная санация ротовой полости до XT;
– криотерапия: рассасывание кусочков льда за 10-15 мин до и во время XT (в общей сложности 30-60 мин); наиболее эффективна при болюсных введениях цитостатиков;
– оценка состояния СОПР и ее санация с использованием местных антисептиков.
В литературе есть данные об успешном применении 0,1% раствора аллопуринола в виде полосканий (орошений) 4-6 раз в сутки; эффективном предупреждении возникновения поражений слизистой оболочки благодаря использованию фторпиримидинов, b-каротина по 250 мг/сут в течение 3 нед, далее – 75 мг/сут. Допустимо применение сукральфата, хлоргексидина, аппликаций 0,25-2% раствора ляписа.
При возникновении стоматита необходимо проводить терапию, направленную на купирование субъективных симптомов, уменьшение воспаления, репарацию повреждений, профилактику и борьбу с инфекционными осложнениями. В лечении этого заболевания могут быть использованы обезболивающие средства в форме гелей и эмульсий, противовирусные мази (оксолиновая, теброфеновая), препараты интерферона, противовоспалительные средства, антисептические растворы, ферменты для лизиса некротического налета на поверхности язв. Оптимальным сочетанием местного антисептика, анальгетика и противовоспалительного препарата является гель Холисал^® («Ельфа»), который с успехом можно использовать при лечении воспалительных заболеваний СОПР различной этиологии. Важным с клинической точки зрения является тот факт, что Холисал не взаимодействует с пищей, поэтому применение препарата возможно как до, так и после еды. Применение Холисала позволяет в короткие сроки добиться продолжительного обезболивающего эффекта, который возникает практически сразу же после нанесения его на пораженную поверхность и длится 2-8 ч, что особенно важно при заболеваниях СОПР, когда пациенты испытывают такую боль, что не могут полноценно принимать пищу.
Основные действующие вещества Холисала:
– холина салицилат – нестероидный противовоспалительный препарат, производное салициловой кислоты. Быстро всасывается с поверхности СОПР, проникает к нервным окончаниям и удерживается там на протяжении длительного времени. Противовоспалительный эффект достигается благодаря устранению повышенной проницаемости капилляров, а также угнетению синтеза простагландинов и других медиаторов воспаления;
– цеталкония хлорид – четвертичное аммониевое соединение, обладающее широким спектром антибактериальной активности и подавляющим действием на некоторые виды грибов (в т. ч. Candida albicans), вирус простого герпеса 2 типа. Широкий антимикробный спектр действия препарата позволяет еффективно проводить профилактику присоединения вторичной инфекции, что наряду с отсутствием отрицательного влияния на равновесие бактериальной флоры полости рта делает этот препарат особенно привлекательным.

Препарат Холисал^® может быть рекомендован для местного лечения ХТ-ассоциированных стоматитов. Кроме того, препарат доступен по цене пациентам любой социальной категории населения. Выбор его в качестве лечения стоматитов оправдан как с фармакотерапевтической, так и фармакоэкономической позиции.

Подготовила Алена Бугаева