27 березня, 2015

Діагностика та лікування пухлин надниркових залоз

Автори:

С.М. Черенько, д.м.н., професор, заступник директора з наукової роботи, керівник відділу ендокринної хірургії Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ

За останніми даними, новоутворення надниркових залоз (НЗ) є одними з найчастіших пухлин людини. Незважаючи на високу частоту виявлення новоутворень у НЗ, безпосередню загрозу для життя пацієнта становлять насамперед випадки досить рідкісних захворювань – адренокортикального раку та феохромоцитоми. Водночас істотний негативний вплив різного ступеня важкості на весь організм спричинюють також будь-які пухлини НЗ, що утворюють надлишок (навіть незначний) стероїдних гормонів, які в нормі виробляються клітинами коркового шару НЗ.

С.М. Черенько Складна гістологічна будова НЗ, яка нараховує три основні шари коркової речовини (кожен із них відповідає за синтез певних стероїдних гормонів) і мозкову речовину (відповідає за синтез катехоламінів), робить можливим виникнення низки епітеліальних пухлин (аденом і раку) з різними клінічними проявами та прогнозом. Крім того, набагато рідкіснішими варіантами новоутворень НЗ є неепітеліальні пухлини – мієлоліпоми, невриноми, лімфо- й ангіосаркоми.
Більш зручною для медичної практики є клінічна класифікація пухлин НЗ. Вона передбачає виділення первинних і метастатичних пухлин, злоякісних і доброякісних, спорадичних і пов’язаних із генетичними розладами (переважно спадковими синдромами) пухлин НЗ, а також розподіл за гормональною активністю – гормонально активні та гормонально неактивні пухлини (так звані інциденталоми, тобто виявлені випадково, переважно під час візуалізаційних обстежень, а не шляхом прицільного пошуку причини клінічно виражених гормональних розладів).
За походженням і продукцією певних гормональних субстанцій гормонально активні пухлини НЗ розподіляють на пухлини кори та пухлини мозкової речовини. До перших належать такі нозологічні одиниці (у дужках позначено типовий клінічний синдром, що викликається надлишком певних специфічних гормонів):
– глюкокортикоми (синдром Кушинга);
– альдостероми (синдром Кона);
– андростероми (синдром вірилізації);
– кортикоестероми (синдром фемінізації);
– пухлини змішаної активності.
Пухлини мозку, які здатні виробляти адреналін, норадреналін, дофамін та інші катехоламіни, поділяють на феохромоцитоми, гангліоневроми, нейробластоми. Останні два різновиди можуть локалізуватися поза межами НЗ (найчастіше у парааортальних парагангліях або в будь-якій тканині, що походить з нервового гребеня).

Діагностика та лікування окремих пухлин НЗ
Найбільш раціональною та патогенетично обґрунтованою є діагностика пухлин НЗ за наявною клінічною симптоматикою, спричиненою відповідним гормональним надлишком. Але такий підхід потребує, по-перше, високої компетенції лікарів усіх ланок охорони здоров’я; по-друге, державної або страхової підтримки спеціальних високоточних лабораторних гормональних досліджень. Тому в Україні візуалізаційні високовартісні методи обстеження (КТ, МРТ) часто виступають «скринінговими» методами. Таким чином, варто обговорити послідовність дій у разі випадкового виявлення пухлинних утворень у НЗ, а також нагадати найтиповіші клінічні симптоми та лабораторні показники за окремих форм гормонально активних пухлин НЗ. Не менш важливим для діагностики є знання вірогідних критеріїв злоякісності новоутворень у НЗ.
За даними КТ та МРТ, частота виявлення пухлин розміром понад 0,5 см у НЗ становить 1-2%, за даними аутопсії – 6% (від 1% у молоді до 10% у старечому віці). Не виявлено расових і географічних відмінностей, але є певна статева диспропорція з перевагою жінок над чоловіками у виявленні пухлин НЗ. Найбільш важливими питаннями для визначення подальшої лікувальної тактики щодо утворень у НЗ є вивчення гормональної активності пухлини та оцінка можливих ознак її злоякісності.
Більшість (близько 80%) випадково виявлених пухлин НЗ (інциденталом) не демонструють гормональної активності у вигляді яскравих клінічних синдромів або симптомів, але в результаті ретельного лабораторного дослідження у 30-70% пацієнтів (залежно від діагностичних критеріїв і чутливості методів, що застосовуються) під час першого обстеження чи протягом кількох наступних років може бути виявлена ендокринна гіперфункція.
Первинний рак НЗ спостерігається рідко – 1-1,6% усіх пухлин цього органа; частка смерті від раку НЗ становить 0,02-0,2% усієї онкологічної смертності в різних країнах світу, що свідчить про рідкісність цієї небезпечної патології.

Пухлини НЗ з ознаками гіперпродукції альдостерону
Найпоширенішим клінічним симптомом гіперсекретуючих пухлин НЗ є артеріальна гіпертензія. Найчастішою з ендокринних надниркових причин артеріальної гіпертензії є первинний гіперальдостеронізм, в основі якого лежить автономна гіперпродукція мінералокортикоїду альдостерону клубочковою зоною кори НЗ, який діє переважно через затримку в організмі натрію та підвищену екскрецію калію із сечею. Поширеність первинного альдостеронізму становить близько 6-10% популяції хворих із тривалим підвищенням артеріального тиску.
Типовими ознаками первинного альдостеронізму є стабільна важко контрольована артеріальна гіпертензія, гіпокаліємія та їх клінічні еквіваленти – поліурія, спрага, ніктурія, міопатія, парестезії, судоми м’язів кінцівок, аритмія, головний біль, запаморочення, погіршення зору. Уперше типову картину альдостеронізму за наявності аденоми кори НЗ та гіпокаліємії описав Кон у 1955 р. Доведено, що більшість пацієнтів мають прихований перебіг первинного гіперальдостеронізму; гіпокаліємія спостерігається лише у 20-30%. Серед основних причин, крім аденоми НЗ (50-60%), виступає також гіперплазія кори НЗ (40-50%).
Первинний гіперальдостеронізм може мати спорадичний або сімейний характер. Основною причиною спорадичного варіанту є альдостеронпродукуюча аденома (переважно невелика пухлина діаметром 0,5-3 см, часто множинна в межах однієї залози – рис. 1), двобічна гіперплазія кори НЗ або однобічна гіперплазія клубочкової зони кори НЗ (так звана первинна гіперплазія НЗ), диференційна діагностика яких можлива лише під час проведення роздільного селективного забору й аналізу крові на альдостерон і кортизол з обох вен НЗ. Рідко причиною гіперальдостеронізму може бути карцинома кори НЗ. Про її наявність свідчать розмір пухлини >3 см і суттєво підвищений рівень альдостерону (у більшості випадків також відзначається надлишок глюкокортикоїдів і андрогенів).
Найбільш чутливим скринінговим тестом гіперальдостеронізму вважається співвідношення альдостерон/активність реніну плазми (вимірюються в нг/дл і нг/мл/год). Значення цього показника >20 (або 900 при вимірюванні альдостерону в пмоль/л) під час забору крові після перебування у вертикальному положенні з 90-95% вірогідністю свідчить на користь первинного альдостеронізму. Нормальні показники цього співвідношення становлять <10 та 270 відповідно.
Додатковими лабораторними тестами є також зниження рівня калію крові <3,6 ммоль/л, відносне підвищення рівня натрію, помірний алкалоз і збільшення екскреції калію із сечею. Діагноз підтверджується в більшості випадків у разі збільшення рівня добової екскреції альдостерону (>14 мкг) і підвищення рівня альдостерону плазми після 3-добової сольової дієти (мінімум 200 мЕкв/добу) під час забору в положенні лежачи понад 1 год.
Лікування аденом НЗ з ознаками гіперпродукції альдостерону є лише хірургічним. У близько 70-80% хворих після операції рівень артеріального тиску нормалізується без додаткової терапії, у решти контроль гіпертензії суттєво полегшується. Для однобічної гіперплазії НЗ на фоні клінічно вираженого гіперальдостеронізму хірургічне лікування також показане на відміну від двобічної гіперплазії (лікується антагоністами альдостерону, блокаторами кальцієвих каналів) та глюкокортикоїдзалежного сімейного альдостеронізму (лікується глюкокортикоїдами).

Пухлини, що продукують кортизол
Не менш важливою формою гормонально активних пухлин НЗ є аденоми, що продукують кортизол. Механізм дії глюкокортикоїдів в організмі дуже складний, налічує прямі та опосередковані ефекти. Ступінь секреції кортизолу може бути таким, що спричинює типовий синдром Кушинга, а в менш активних випадках може лише пригнічувати секрецію кортикотропіну гіпофізом і зумовлювати окремі симптоми, у тому числі стійку артеріальну гіпертензію. В останньому випадку клінічна картина може відповідати метаболічному синдрому з гіпертензією, дисліпідемією, ожирінням, зниженням толерантності до глюкози. Для таких хворих характерним є також зниження мінеральної щільності кісток і остеопороз.
Клінічно очевидний синдром тривалої ендогенної гіперкортизолемії, описаний Гарвеєм Кушингом, включає характерну зміну зовнішності (місяцеподібне обличчя, характерний рум’янець, підвищену жирність шкіри, вугровий і пустульозний висипи, відкладення підшкірного жиру над ключицями та у верхній частині спини – «бичачий горб», ожиріння, насамперед у ділянці тулуба, багрові розтягнення шкіри на животі та стегнах, схильність до синців, гірсутизм). Спостерігається м’язова слабкість, особливо в кінцівках, порушення менструального циклу у жінок, грибкова інфекція. Типовими є артеріальна гіпертензія постійного типу, цукровий діабет, набряки, остеопороз, зниження імунітету. У разі високого рівня секреції кортизолу спостерігається також гіпокаліємія зі зниженням реніну крові.
Типові клінічні ознаки синдрому Кушинга яскраво виражені, однак такі випадки досить рідкісні – близько 13 на 1 млн населення (з них лише 15-20% спричинені аденомами НЗ). Набагато складніше виявити приховані форми захворювання – так званий субклінічний синдром Кушинга. Для діагностики пухлин НЗ застосовують візуалізаційні методи – КТ, МРТ, УЗД, сцинтиграфію з 131І-холестерином (практично недоступна в Україні), а для підтвердження гіперкортизолемії – лабораторні гормональні дослідження.
Найбільш інформативним тестом, який підтверджує гіперкортизолемію, є добовий рівень екскреції кортизолу із сечею. У більшості хворих цей показник перевищує верхню межу норми вдвічі (>550 нмоль). Водночас є дані, що лише у 60-80% пацієнтів із гормонально активними кортикостеромами визначається надлишкова секреція кортизолу в добовій сечі. Тому за наявності пухлини в НЗ важливо довести автономність секреції кортизолу. Найбільш популярним і доцільним діагностичним тестом є мала дексаметазонова проба. О 23.00 хворий отримує 1 мг дексаметазону, а о 08.00 визначають рівень кортизолу в крові. Якщо цей показник >3 мкг/дл, або 80 нмоль/л, результат свідчить про недостатню супресію синтезу кортизолу та її незалежність від впливу кортикотропіну. Додатковими тестами можуть бути посилена (2-3 мг дексаметазону) або 48-годинна дексаметазонова проба.
Підтвердження гормональної глюкокортикоїдної активності аденоми НЗ є важливим не тільки для вибору адекватної лікувальної тактики, а й для прогнозування ймовірного тривалого стану недостатності НЗ після оперативного втручання, який потребуватиме замісної терапії (унаслідок пригнічення адренокортикотропної функції гіпофіза й атрофії коркового шару протилежної НЗ).

Феохромобластома
Клінічна картина та наслідки захворювання найскладнішими можуть бути за наявності пухлин мозкового шару НЗ – феохромоцитом. Феохромоцитома – досить рідкісна нейроендокринна пухлина, що розвивається з хромафінної тканини, яка містить нейросекреторні гранули та секретує до кровотоку високоактивні адренергічні нейромедіатори-катехоламіни: адреналін, норадреналін, дофамін.
У структурі всіх новоутворень НЗ на феохромоцитоми припадає 1-10%; частота їх виявлення під час аутопсії – 1 на 1000. Близько 10% усіх феохромоцитом виникає у дітей; 10% мають двобічний характер. У 4-6% випадках діагностують злоякісні феохромобластоми.
Раніше вважали, що частка спадкових форм складає близько 10%, але останні літературні дані свідчать про значно вищу частоту спадковості – до 24%. Такі відомі спадкові ендокринні синдроми, як множинна ендокринна неоплазія (МЕН) І і МЕН ІI, синдром Гіппеля-Ліндау, нейрофіброматоз І типу, можуть мати своїм компонентом феохромоцитому. Крім того, трапляються позанадниркові варіанти розташування феохромоцитом – уздовж аорти, в легенях, сечовому міхурі тощо. У 35% випадків позанадниркові феохромоцитоми є злоякісними. Ризик злоякісності зростає також за розмірів пухлини >6 см. Ризик того, що катехоламінпродукуюча пухлина може бути злоякісною, становить 4-6% (раніше називали частку злоякісних феохромобластом >10%). Морфологічні критерії злоякісності є комплексними та не дуже надійними, за винятком інвазії та метастазів (найчастіше використовують інтеграційну бальну оцінку за шкалою PASS).
Останнім часом було доведено суттєву недооцінку ризику цієї ендокринної пухлини, яка може призвести до раптової смерті за невчасно встановленого діагнозу.
Більшість випадків захворювання мають яскравий клінічний перебіг і характерну симптоматику; водночас цю хворобу образно називають «великою облудницею» через непатогномонічність симптомів. Головною ознакою феохромоцитоми є періодичні епізоди пароксизмального підвищення артеріального тиску, що супроводжуються головним болем, тремтінням у тілі, стурбованістю, збудженням, профузним спітнінням. Характерними є колаптоїдні стани за умови різкої зміни положення тіла пацієнта. Разом із тим не всі випадки феохромоцитом демонструють яскраву клінічну картину; поширеними є також приховані й атипові форми, навіть нормотензивні варіанти феохромоцитом. Пароксизмальний тип артеріальної гіпертензії фіксують лише в 50-60% випадків.
Підтвердженням недостатньої уваги лікарів до симптомів феохромоцитом є дослідження M.G. Sutton і співавт. (1981), у якому було доведено, що чверть усіх випадків феохромоцитом, виявлених після смерті під час аутопсії, насправді було діагностовано ще за життя, але відповідну оцінку симптомам захворювання фахівці не зробили. Більшість цих пацієнтів померли від ускладнень (інсульти, інфаркти, шок). Тому прийнято вважати, що будь-яка пухлина НЗ (особливо з наявною симптоматикою високого артеріального тиску) може бути феохромоцитомою, доки не буде доведено протилежне.
Досить надійним лабораторним тестом гіперкатехоламінемії є традиційне визначення адреналіну, норадреналіну, дофаміну та ванілілмигдальної кислоти в добовій сечі. Однак останніми роками доведено суттєво вищу діагностичну чутливість визначення вільних метанефринів у плазмі крові або добовій сечі. Ці лабораторні тести можуть бути скринінговими та мають 92-95% точність позитивного прогнозування, особливо в тих випадках, коли сеча збирається після епізоду підвищеного тиску. Корисним додатковим тестом є визначення хромограніну А плазми крові.
Феохромоцитоми – це зазвичай пухлини розміром >3 см із високою щільністю (>30-40 HD) на КТ (рис. 2), які активно захоплюють контрастні речовини (посилюючи при цьому щільність в 1,5-2 рази), мають посилений Т2-зважений сигнал під час МРТ. Ефективною для виявлення як доброякісних, так і злоякісних феохромоцитом і їх метастазів є сцинтиграфія з 131І-MIBG.
Єдиним методом лікування феохромоцитом є хірургічне видалення, однак неприпустимо оперувати пухлину НЗ без достеменного визначення її гормональної активності, особливо без підтвердження діагнозу феохромоцитоми. Аналогічна ситуація з проведенням пункційної біопсії пухлини – вона заборонена за підозри на феохромоцитому. Підготовка хворих a-адреноблокаторами (доксазозином, фентоламіном) значно зменшує ризик неконтрольованої гемодинаміки.
Пухлини, що продукують статеві гормони
Набагато рідше реєструють такий варіант гормональної активності пухлин НЗ, як гіперсекреція статевих гормонів – андрогенів або естрогенів. Ці випадки часто спричинюють характерні синдроми вірилізації у жінок (гірсутизм; поява волосся на спині, плечах; порушення циклічності або зникнення менструацій, огрубіння голосу) або фемінізації у чоловіків (погладшання обличчя, гінекомастія, зниження лібідо). Розвиток надмірної маскулінізації у дорослих чоловіків за наявності андрогенсекретуючих пухлин НЗ або клінічних ознак надлишку естрогенів у жінок репродуктивного віку виявити дуже складно. Простіше виявити такі симптоми у дітей і підлітків у разі формування синдрому передчасного статевого дозрівання. Також викликати підозру повинні ознаки відновлення менструацій, підвищення статевого потягу, збільшення молочних залоз у жінок у постменопаузальному періоді. Постійним симптомом за надлишку статевих гормонів є артеріальна гіпертензія, яка має стабільний характер і помірну вираженість.
Більшість випадків пухлин НЗ, що секретують статеві гормони, у пацієнтів дитячого та похилого віку є злоякісними та мають поганий прогноз для виживання.
У разі відсутності яскравих клінічних симптомів випадково виявленої пухлини НЗ для виключення можливої гіперсекреції статевих гормонів слід визначити рівень сироваткових естрадіолу, тестостерону та важливого проміжного продукту надниркового стероїдогенезу – дигідроепіандростерону (та його сульфату), який є непостійним, але досить патогномонічним критерієм злоякісності пухлини НЗ. Також важливим для цих випадків є визначення підвищеного рівня 17-кетостероїдів у добовій сечі.
Таким чином, найбільш чутливими та інформативними тестами для виявлення окремих форм гіперфункції НЗ вважають:
• для пухлин, які автономно секретують кортизон, – коротка проба з дексаметазоном, рівень вільного кортизолу в добовій сечі;
• для феохромоцитом – рівень катехоламінів і метанефринів у добовій сечі;
• для альдостером – співвідношення альдостерону й активності реніну плазми крові;
• для кортикальних вірилізуючих пухлин і карцином – дигідроепіандростерону сульфат, а також андростендіон, тестостерон плазми та рівень 17-кетостероїдів у добовій сечі;
• для фемінізуючих пухлин – естрадіол плазми.

Адренокортикальний рак
Найбільшою проблемою в лікуванні пухлин НЗ є адренокортикальний рак (АКР). Ця рідкісна онкопатологія (1-2 випадки на 1 млн населення на рік) залишає шанси на вилікування лише за умови вчасної діагностики та повного радикального видалення пухлини на І-ІІ стадії.
За найбільш поширеними класифікаціями виділяють 4 стадії процесу:
• І стадія – пухлина НЗ розміром до 5 см без інвазії;
• ІІ стадія – пухлини розміром >5 см без інвазії до оточуючих тканин;
• ІІІ стадія – будь-яка пухлина з рухомими регіонарними метастазами або інфільтрацією тканин, що її оточують;
• IV стадія – будь-яка за розміром пухлина з нерухомими регіонарними або наявними віддаленими метастазами або інвазією до суміжних органів (рис. 3).
Прогноз для 5-річного виживання становить 70% за І стадії, 50% – за ІІ стадії та не більше 10% – за ІІІ та IV стадій (X. Bertagna, 2006).
Віддалені результати для поширених пухлин або рецидивів АКР можуть бути дещо покращені за рахунок застосування специфічного адренолітичного препарату мітотану. Препарат дуже токсичний, спричинює серйозні побічні реакції, призводить до гіпокортицизму, але для 30% пацієнтів демонструє суттєвий позитивний результат. В Україні проблема лікування мітотаном ускладнюється через неможливість забезпечення моніторингу рівня препарату в крові. Адже саме цей механізм дає можливість визначати оптимальне дозування та режим лікування.
Інші хіміотерапевтичні препарати, як і променева терапія, є малоефективними за наявності злоякісних новоутворень НЗ.
Сьогодні у світі ведеться активний пошук нових генетично націлених препаратів, а також імунорадіопрепаратів для лікування АКР і феохромобластом.

Далі буде

Номер: № 1/1 Лютий - Тематичний номер «Онкологія»