Агонисты дофамина при болезни Паркинсона: в центре внимания – прамипексол

27.03.2015

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее частым возрастзависимым нейродегенеративным расстройством (после болезни Альцгеймера). В США сегодня проживают более 1 млн больных БП.

После раскрытия основных патофизиологических механизмов БП лечение этой патологии основывалось преимущественно на коррекции характерного дефицита дофамина в нигростриарной системе. Были изучены и внедрены в клиническую практику различные фармакологические подходы, включая препараты, которые снижают периферическое декарбоксилирование дофамина (карбидопа); увеличивают 90-минутный период полужизни леводопы (карбидопа/леводопа с контролированным высвобождением); увеличивают количество леводопы, проникающее через гематоэнцефалический барьер (ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы – КОМТ); замедляют метаболический распад дофамина (ингибиторы моноаминоксидазы типа В); непосредственно стимулируют рецепторы дофамина в полосатом теле (агонисты рецепторов дофамина).
Леводопа стала основой противопаркинсонической лекарственной терапии начиная с 1960-х гг., когда этот препарат появился в арсенале неврологов. К сожалению, как показала многолетняя практика применения, раннее лечение леводопой вызывает инвалидизирующие двигательные флуктуации и дискинезии. Это способствовало разработке альтернативных препаратов для лечения БП, в том числе агонистов дофамина. В настоящее время агонисты дофамина рассматривают как рациональную и эффективную альтернативу леводопе на ранних стадиях БП, особенно у пациентов в возрасте до 80 лет, а также у больных старше 80 лет, общее состояние здоровья которых в целом хорошее. По мере прогрессирования заболевания, при появлении необходимости добавления в схему лечения леводопы, у пациентов, получающих комбинацию леводопа/агонист дофамина, возникает значительно меньше двигательных осложнений по сравнению с больными, которые находятся на монотерапии леводопой.
Наряду с леводопой, которая пока еще не утратила позиции как золотой стандарт лечения БП, агонисты дофамина все чаще назначаются в качестве первой линии терапии, они стали неотъемлемой составляющей лечения заболевания. Тем не менее назначение агонистов дофамина в качестве стартовой терапии с целью профилактики двигательных флуктуаций и снижения их тяжести для некоторых специалистов остается дискуссионным.
В данной статье будет рассмотрено использование агонистов дофамина на ранних и поздних стадиях БП, при этом особое внимание будет уделено прамипексолу – препарату этой группы, обладающему рядом клинических преимуществ.

Патофизиология болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона вызывается массивной гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции, что приводит к значительному снижению уровней дофамина в полосатом теле, в которое эти нейроны проецируются [1]. Дефицит дофамина создает дисбаланс между процессами возбуждения и торможения в базальных ганглиях, что проявляется в гипокинетическом двигательном поведении (рис. 1) [2].
Хотя важнейшим местом патологических изменений считается нигростриарный тракт, характерная для БП прогрессирующая смерть клеток охватывает и гетерогенные нейроны ряда других локализаций [3]. В частности, нейродегенерация происходит в определенных аминергических (катехоламин- и серотонинергических) ядрах ствола мозга; холинергическом базальном ядре Мейнерта; гипоталамусе; малых кортикальных нейронах, в том числе располагающихся в поясной извилине и энторинальной области коры, а также в обонятельной луковице и симпатических ганглиях; парасимпатических нейронах пищеварительного тракта. Эти обширные дегенеративные изменения являются причиной недвигательных, когнитивных и поведенческих нарушений, свойственных БП.
Например, дегенерация нейронов обонятельной луковицы является причиной аносмии [3]. Дегенерация нейронов спинного мозга, симпатических и парасимпатических ганглиев и миндалевидного тела сопровождается автономной дисфункцией. Дегенерация серотонин- и норадренергических ядер ствола мозга может вызывать поведенческие расстройства, в том числе депрессию.

Лечение болезни Паркинсона: общее представление
Леводопа остается самым эффективным препаратом для симптоматического лечения двигательных проявлений БП. Ни один другой лекарственный препарат не может сравниться с ней по способности подавлять симптомы паркинсонизма, особенно у пациентов с поздними стадиями заболевания. Однако по мере лечения эффективность леводопы начинает ослабевать; каждая доза эффективна в течение все более короткого времени, и все более заметными становятся леводопа-индуцированные побочные эффекты – непредсказуемые флуктуации периодов «включения» и «выключения» и патологические непроизвольные движения.
Патогенез двигательных флуктуаций, связанных с лечением леводопой, изучен мало. В то же время известно, что с их развитием коррелируют степень нигростриарной дегенерации и период полужизни дофаминергического препарата, используемого для лечения симптомов паркинсонизма [4]. Гибель стриарных нейронов и их терминалей подразумевает, что активация дофаминовых рецепторов полосатого тела становится все более зависимой от периферического присутствия экзогенного дофаминергического препарата [4, 5]. Кроме того, существует достаточно доказательств того, что нефизиологическая, интермиттирующая или пульсирующая активация дофаминовых рецепторов головного мозга приводит к развитию двигательных осложнений БП путем индукции пластических изменений в стриарных нейронах и патологического характера работы нейронной сети (рис. 2) [6-9].
С учетом вышесказанного было сделано предположение, что флуктуации плазменных уровней леводопы, назначаемой внутрь (период полужизни 30-90 мин), организм вследствие утраты дофаминовых терминалей сгладить не способен, при этом рецепторы подвергаются то очень высокому, то очень низкому уровню активации, что, в свою очередь, усугубляет нарушения в работе сети базальных ганглиев. Эксперименты на животных и исследования с участием пациентов с БП привели к концепции, согласно которой предотвратить пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов и избежать двигательных осложнений можно с помощью непрерывной доставки дофаминергического препарата [6-9].
Многочисленные проспективные двойные слепые контролированные исследования показали, что у пациентов с ранними стадиями БП начало терапии с длительно действующего агониста дофамина ассоциируется с более низким риском двигательных осложнений по сравнению со стартовой терапией леводопой (рис. 3) [10-13]. В проспективном контролированном 4-летнем исследовании с участием 40 пациентов с поздними стадиями БП и тяжелыми леводопаиндуцированными двигательными осложнениями было установлено, что непрерывное введение леводопы или агониста дофамина обеспечивает продолжительное и разительное уменьшение выраженности развившихся двигательных осложнений [14]. Однако внутривенные инфузии обременительны для пациента и связаны с осложнениями в месте инъекции; пациенты с начальными стадиями БП редко соглашаются на такой терапевтический подход [6]. В ряде исследований было показано, что непрерывная доставка леводопы путем энтерального введения уменьшает дискинезии, но это уже хирургическая процедура, к тому же требующая частой репозиции или замены катетера [15-21]. На основании приведенных факторов лечение пациента с БП рекомендуется начинать с длительно действующего агониста дофамина, а когда симптомы уже не будут адекватно контролироваться этим препаратом – добавлять леводопу [22, 23]. При выборе стартовой терапии БП необходимо также принимать во внимание такие факторы, как когнитивное состояние пациента и доступные финансовые ресурсы.
Агонисты дофамина разделяют на два основных класса: препараты I поколения – производные алкалоидов спорыньи, или эрголиновые агонисты дофамина (бромокриптин, перголид; в США больше не применяются), и препараты II поколения – неэрголиновые (прамипексол, ропинирол) [24]. Трансдермальный агонист дофамина ротиготин был недавно изъят с фармацевтического рынка.
Все агонисты дофамина непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы, однако препараты II поколения не ассоциируются с перитонеальным и легочным фиброзом и дисфункцией клапанов сердца – побочными эффектами, характерными для эрголиновых производных. Препараты I и II поколения также обладают различными фармакологическими свойствами, так как воздействуют на разные подтипы рецепторов. Эрголиновые препараты с высокой аффинностью связываются с D2-рецепторами и в то же время проявляют различную степень аффинности к D1-рецепторам, адренергическим и 5НТ-рецепторам. Современные препараты (неэрголиновые), напротив, с высокой аффинностью связываются только с D2- и D3-рецепторами; прамипексол сильнее связывается с D3-рецепторами.
При использовании в комбинации с леводопой агонисты дофамина снижают как двигательные симптомы БП, так и флуктуации периодов «включения» и «выключения» у пациентов с поздними стадиями БП [25-29]. По данным проспективных двойных слепых многоцентровых исследований, частота двигательных осложнений, связанных с лечением леводопой, была значительно ниже у пациентов, изначально рандомизированных на перголид [30], каберголин [31, 32], ропинирол [10, 33] или прамипексол [11].
Все агонисты дофамина ассоциируются с побочными эффектами различной степени выраженности со стороны центральной нервной системы, включая бессонницу, дневную сонливость и зрительные галлюцинации (нейропсихиатрические побочные эффекты). Кроме того, эти препараты могут вызывать желудочно-кишечные симптомы, в том числе тошноту и рвоту. Несмотря на то что агонисты дофамина отдаляют необходимость в назначении леводопы, они не могут ни предотвратить, ни отдалить развитие двигательных осложнений леводопатерапии. Время до появления двигательных осложнений примерно одинаковое при использовании леводопы в качестве стартовой терапии или как вспомогательного средства при угасающем ответе на агонист дофамина [10, 23].

Эрголиновые агонисты дофамина
Бромокриптин. Этот агонист дофамина непосредственно стимулирует пре- и постсинаптические рецепторы, с высокой аффинностью к D2-рецепторам (является также частичным антагонистом D1-рецепторов). В исследовании длительностью 42 мес, в котором изучали эффективность леводопы в монотерапии и в комбинации с бромокриптином у пациентов с впервые установленным диагнозом БП, тяжесть и спектр двигательной дисфункции были значительно ниже в группе комбинированного лечения [34]. С другой стороны, польза от бромокриптина нивелировалась растянутой во времени схемой титрации (от нескольких недель до нескольких месяцев) [35] и сообщениями о развитии ретроперитонеального фиброза у пациентов, длительно получающих лечение высокими дозами препарата [36]. Появление неэрголиновых препаратов с короткими схемами титрации и лучшей переносимостью вытеснило бромокриптин из терапии леводопаиндуцированных дискинезий и феноменов «включения»-«выключения».
Перголид. Являясь мощным агонистом D2- и слабым агонистом D1-рецепторов, перголид эффективно уменьшает двигательные осложнения при применении как в монотерапии [30], так и в комбинации с леводопой [27, 30]. После четырех сообщений о развитии ретроперитонеального, перикардиального и плеврального фиброза и клапанной недостаточности у пациентов, получавших перголид в высоких дозах, в 2003 г. был описан случай перголидассоциированного порока клапана сердца [41]. Год спустя у 10 пациентов, получавших высокие дозы перголида, были обнаружены эхокардиографические признаки клапанной недостаточности [42]. Позднее, по крайней мере, в 4 исследованиях описывалась связь между лечением перголидом и патологией клапанов сердца [43-46]. В 2007 г. FDA США предложила производителям перголида добровольно изъять этот препарат с фармацевтического рынка.

Неэрголиновые агонисты дофамина
Ропинирол. Высокоселективный неэрголиновый D2-агонист ропинирол эффективен в качестве ранней монотерапии и в комбинации с леводопой. Исследование ропинирола в монотерапии у пациентов с начальными проявлениями БП продемонстрировало улучшение двигательной функции на 24% через 6 мес в группе монотерапии по сравнению с ухудшением на 3% в группе плацебо (р<0,001) [47].
Безопасность и эффективность ропинирола и леводопы сравнивали в 5-летнем двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием пациентов с ранними стадиями БП, нуждающихся в дофаминергической терапии [10]. Главной конечной точкой было развитие дискинезий. В целом 268 пациентов с впервые установленным диагнозом БП рандомизировали для получения леводопы (n=89) или ропинирола (n=179). Если симптомы контролировались недостаточно, разрешалось дополнительно открыто назначать леводопу. Через 5 лет кумулятивная частота дискинезий независимо от вспомогательного лечения леводопой была 20% в группе ропинирола и 45% – в группе леводопы. Авторы пришли к выводу, что БП на ранних стадиях можно вплоть до 5 лет успешно и с минимальным риском дискинезий контролировать, назначая в качестве стартового лечения ропинирол в монотерапии с последующим добавлением леводопы при необходимости.
В двойном слепом исследовании REALPET (Requip As Early Therapy Versus L-dopa – Positron Emission Tomography) на протяжении 2 лет сравнивали скорость снижения функции дофаминовых терминалей у 162 пациентов с впервые установленным диагнозом БП, рандомизированных для приема леводопы или ропинирола. В обеих группах разрешалось дополнительно назначать леводопу при необходимости [12]. Главной конечной точкой было снижение захвата (18)F-дофамина в скорлупе чечевицеобразного ядра. Через 2 года скорость снижения захвата (18)F-дофамина была достоверно ниже при лечении ропиниролом (-13,4%) по сравнению с леводопой (-20,3%). Полученный результат можно объяснить как прямыми фармакологическими эффектами изучаемых препаратов, так и активацией компенсаторных механизмов в ходе лечения, поскольку дополнительное назначение леводопы допускалось в обеих группах. Хотя дискинезии развились у 3% пациентов, получавших ропинирол, по сравнению с 27% больных, получавших леводопу, улучшение двигательной функции было выражено достоверно больше в группе леводопы.
Ропинирол также эффективен в составе комбинированной терапии с леводопой. В одном из исследований у 27,7% пациентов, получавших ропинирол, дозу леводопы удалось уменьшить на 20% и более, а продолжительность периодов «выключения» уменьшилась на 20% по сравнению с 11% в группе плацебо [48].
Ротиготин. Этот агонист дофамина был разработан для введения с помощью трансдермального пластыря на основе силикона [49-51]. Однако недавно было установлено, что в пластыре ротиготина формируются кристаллы, что сопровождается снижением биодоступности действующего вещества, и препарат был изъят с рынка.
Прамипексол. Препарат является неэрголиновым синтетическим производным аминобензотиазола, связывается с D3-рецепторами с 7-кратно большей аффинностью, чем с D2- и D4-рецепторами [52]. Период полужизни составляет 8 ч у молодых здоровых добровольцев, увеличиваясь до 12 ч у лиц пожилого возраста [53]. Во всех клинических исследованиях лечение препаратом начинали с субтерапевтических доз с целью профилактики побочных эффектов и ортостатической гипотензии. Прамипексол следует титровать, постепенно повышая дозы через 5-7-дневные интервалы до достижения максимального терапевтического эффекта на фоне минимальных основных побочных эффектов (дискинезии, галлюцинации, дневная сонливость, сухость во рту). Стартовой дозой является 0,125 мг 3 р/сут; ее увеличивают по восходящей схеме до индивидуально эффективной и хорошо переносимой поддерживающей дозы. Ингибиторы ферментов цитохрома Р450 не влияют на клиренс прамипексола, так как метаболизм препарата этими ферментами in vitro и in vivo является несущественным. При лечении БП прамипексол эффективен как в монотерапии, так и в комбинации с леводопой.
В раннем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании на протяжении 24 нед оценивали безопасность и эффективность прамипексола у 335 пациентов с начальными стадиями БП. В результате была подтверждена безопасность препарата и показано, что он значительно улучшает двигательную функцию и увеличивает повседневную активность пациентов по сравнению с плацебо [54]. Такие побочные эффекты, как тошнота, бессонница, запор, дневная сонливость и зрительные галлюцинации, встречались несколько чаще в группе прамипексола.
Исследование CALM-PD (Comparison of the Agonist Pramipexole With Levodopa on the Motor Complications in Early PD) стало первым контролированным клиническим испытанием, в котором сравнивали отдаленные эффекты дофаминергической терапии [55]. В это рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование с параллельными группами включили 301 пациента, нуждающихся в противопаркинсонической терапии. Участников рандомизировали для активной монотерапии прамипексолом или леводопой; начиная с 11-й нед в обеих группах лечения разрешалось дополнительное открытое назначение леводопы. Главной конечной точкой было время до первого появления любого из трех дофаминергических осложнений: феномена истощения эффективности терапии, дискинезий или флуктуаций периодов «включения» и «выключения».
У пациентов, получавших прамипексол в качестве стартовой терапии, значительно реже развивались феномен истощения, дискинезии и двигательные флуктуации (28%) по сравнению с больными, принимавшими леводопу (51%) (относительный риск 0,45; 95% доверительный интервал 0,30-0,66; р<0,001). В то же время было отмечено большее среднее улучшение общей оценки по шкале UPDRS на 23,5-м мес лечения по сравнению с начальным показателем в группе леводопы (прамипексол – 4,5, леводопа – 9,2 балла; р<0,001). Дневная сонливость, периферические отеки и галлюцинации встречались чаще у пациентов, получавших прамипексол (32,4 против 17,3% в группе леводопы; p=0,003). По окончанию исследования у пациентов, рандомизированных для приема леводопы, произошло большее улучшение по двигательным подшкалам UPDRS, чем в группе прамипексола (7,3 и 3,4 балла соответственно; р<0,001). Тем не менее средние показатели качества жизни между группами лечения достоверно не различались.

Продолжение следует.

Перевел с англ. Алексей Гладкий

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....