27 березня, 2015

Агонисты дофамина при болезни Паркинсона:
в центре внимания – прамипексол

Автори:

T.A. Зежевич, доктор медицины, профессор неврологии, член Американской академии неврологии, директор Научно-исследовательского центра атаксии, медицинский факультет Университета Южной Флориды, г. Тампа, США

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее частым возрастзависимым нейродегенеративным расстройством (после болезни Альцгеймера). В США сегодня проживают более 1 млн больных БП.

После раскрытия основных патофизиологических механизмов БП лечение этой патологии основывалось преимущественно на коррекции характерного дефицита дофамина в нигростриарной системе. Были изучены и внедрены в клиническую практику различные фармакологические подходы, включая препараты, которые снижают периферическое декарбоксилирование дофамина (карбидопа); увеличивают 90-минутный период полужизни леводопы (карбидопа/леводопа с контролированным высвобождением); увеличивают количество леводопы, проникающее через гематоэнцефалический барьер (ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы – КОМТ); замедляют метаболический распад дофамина (ингибиторы моноаминоксидазы типа В); непосредственно стимулируют рецепторы дофамина в полосатом теле (агонисты рецепторов дофамина).
Леводопа стала основой противопаркинсонической лекарственной терапии начиная с 1960-х гг., когда этот препарат появился в арсенале неврологов. К сожалению, как показала многолетняя практика применения, раннее лечение леводопой вызывает инвалидизирующие двигательные флуктуации и дискинезии. Это способствовало разработке альтернативных препаратов для лечения БП, в том числе агонистов дофамина. В настоящее время агонисты дофамина рассматривают как рациональную и эффективную альтернативу леводопе на ранних стадиях БП, особенно у пациентов в возрасте до 80 лет, а также у больных старше 80 лет, общее состояние здоровья которых в целом хорошее. По мере прогрессирования заболевания, при появлении необходимости добавления в схему лечения леводопы, у пациентов, получающих комбинацию леводопа/агонист дофамина, возникает значительно меньше двигательных осложнений по сравнению с больными, которые находятся на монотерапии леводопой.
Наряду с леводопой, которая пока еще не утратила позиции как золотой стандарт лечения БП, агонисты дофамина все чаще назначаются в качестве первой линии терапии, они стали неотъемлемой составляющей лечения заболевания. Тем не менее назначение агонистов дофамина в качестве стартовой терапии с целью профилактики двигательных флуктуаций и снижения их тяжести для некоторых специалистов остается дискуссионным.
В данной статье будет рассмотрено использование агонистов дофамина на ранних и поздних стадиях БП, при этом особое внимание будет уделено прамипексолу – препарату этой группы, обладающему рядом клинических преимуществ.

Патофизиология болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона вызывается массивной гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции, что приводит к значительному снижению уровней дофамина в полосатом теле, в которое эти нейроны проецируются [1]. Дефицит дофамина создает дисбаланс между процессами возбуждения и торможения в базальных ганглиях, что проявляется в гипокинетическом двигательном поведении (рис. 1) [2].
Хотя важнейшим местом патологических изменений считается нигростриарный тракт, характерная для БП прогрессирующая смерть клеток охватывает и гетерогенные нейроны ряда других локализаций [3]. В частности, нейродегенерация происходит в определенных аминергических (катехоламин- и серотонинергических) ядрах ствола мозга; холинергическом базальном ядре Мейнерта; гипоталамусе; малых кортикальных нейронах, в том числе располагающихся в поясной извилине и энторинальной области коры, а также в обонятельной луковице и симпатических ганглиях; парасимпатических нейронах пищеварительного тракта. Эти обширные дегенеративные изменения являются причиной недвигательных, когнитивных и поведенческих нарушений, свойственных БП.
Например, дегенерация нейронов обонятельной луковицы является причиной аносмии [3]. Дегенерация нейронов спинного мозга, симпатических и парасимпатических ганглиев и миндалевидного тела сопровождается автономной дисфункцией. Дегенерация серотонин- и норадренергических ядер ствола мозга может вызывать поведенческие расстройства, в том числе депрессию.

Лечение болезни Паркинсона: общее представление
Леводопа остается самым эффективным препаратом для симптоматического лечения двигательных проявлений БП. Ни один другой лекарственный препарат не может сравниться с ней по способности подавлять симптомы паркинсонизма, особенно у пациентов с поздними стадиями заболевания. Однако по мере лечения эффективность леводопы начинает ослабевать; каждая доза эффективна в течение все более короткого времени, и все более заметными становятся леводопа-индуцированные побочные эффекты – непредсказуемые флуктуации периодов «включения» и «выключения» и патологические непроизвольные движения.
Патогенез двигательных флуктуаций, связанных с лечением леводопой, изучен мало. В то же время известно, что с их развитием коррелируют степень нигростриарной дегенерации и период полужизни дофаминергического препарата, используемого для лечения симптомов паркинсонизма [4]. Гибель стриарных нейронов и их терминалей подразумевает, что активация дофаминовых рецепторов полосатого тела становится все более зависимой от периферического присутствия экзогенного дофаминергического препарата [4, 5]. Кроме того, существует достаточно доказательств того, что нефизиологическая, интермиттирующая или пульсирующая активация дофаминовых рецепторов головного мозга приводит к развитию двигательных осложнений БП путем индукции пластических изменений в стриарных нейронах и патологического характера работы нейронной сети (рис. 2) [6-9].
С учетом вышесказанного было сделано предположение, что флуктуации плазменных уровней леводопы, назначаемой внутрь (период полужизни 30-90 мин), организм вследствие утраты дофаминовых терминалей сгладить не способен, при этом рецепторы подвергаются то очень высокому, то очень низкому уровню активации, что, в свою очередь, усугубляет нарушения в работе сети базальных ганглиев. Эксперименты на животных и исследования с участием пациентов с БП привели к концепции, согласно которой предотвратить пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов и избежать двигательных осложнений можно с помощью непрерывной доставки дофаминергического препарата [6-9].
Многочисленные проспективные двойные слепые контролированные исследования показали, что у пациентов с ранними стадиями БП начало терапии с длительно действующего агониста дофамина ассоциируется с более низким риском двигательных осложнений по сравнению со стартовой терапией леводопой (рис. 3) [10-13]. В проспективном контролированном 4-летнем исследовании с участием 40 пациентов с поздними стадиями БП и тяжелыми леводопаиндуцированными двигательными осложнениями было установлено, что непрерывное введение леводопы или агониста дофамина обеспечивает продолжительное и разительное уменьшение выраженности развившихся двигательных осложнений [14]. Однако внутривенные инфузии обременительны для пациента и связаны с осложнениями в месте инъекции; пациенты с начальными стадиями БП редко соглашаются на такой терапевтический подход [6]. В ряде исследований было показано, что непрерывная доставка леводопы путем энтерального введения уменьшает дискинезии, но это уже хирургическая процедура, к тому же требующая частой репозиции или замены катетера [15-21]. На основании приведенных факторов лечение пациента с БП рекомендуется начинать с длительно действующего агониста дофамина, а когда симптомы уже не будут адекватно контролироваться этим препаратом – добавлять леводопу [22, 23]. При выборе стартовой терапии БП необходимо также принимать во внимание такие факторы, как когнитивное состояние пациента и доступные финансовые ресурсы.
Агонисты дофамина разделяют на два основных класса: препараты I поколения – производные алкалоидов спорыньи, или эрголиновые агонисты дофамина (бромокриптин, перголид; в США больше не применяются), и препараты II поколения – неэрголиновые (прамипексол, ропинирол) [24]. Трансдермальный агонист дофамина ротиготин был недавно изъят с фармацевтического рынка.
Все агонисты дофамина непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы, однако препараты II поколения не ассоциируются с перитонеальным и легочным фиброзом и дисфункцией клапанов сердца – побочными эффектами, характерными для эрголиновых производных. Препараты I и II поколения также обладают различными фармакологическими свойствами, так как воздействуют на разные подтипы рецепторов. Эрголиновые препараты с высокой аффинностью связываются с D2-рецепторами и в то же время проявляют различную степень аффинности к D1-рецепторам, адренергическим и 5НТ-рецепторам. Современные препараты (неэрголиновые), напротив, с высокой аффинностью связываются только с D2- и D3-рецепторами; прамипексол сильнее связывается с D3-рецепторами.
При использовании в комбинации с леводопой агонисты дофамина снижают как двигательные симптомы БП, так и флуктуации периодов «включения» и «выключения» у пациентов с поздними стадиями БП [25-29]. По данным проспективных двойных слепых многоцентровых исследований, частота двигательных осложнений, связанных с лечением леводопой, была значительно ниже у пациентов, изначально рандомизированных на перголид [30], каберголин [31, 32], ропинирол [10, 33] или прамипексол [11].
Все агонисты дофамина ассоциируются с побочными эффектами различной степени выраженности со стороны центральной нервной системы, включая бессонницу, дневную сонливость и зрительные галлюцинации (нейропсихиатрические побочные эффекты). Кроме того, эти препараты могут вызывать желудочно-кишечные симптомы, в том числе тошноту и рвоту. Несмотря на то что агонисты дофамина отдаляют необходимость в назначении леводопы, они не могут ни предотвратить, ни отдалить развитие двигательных осложнений леводопатерапии. Время до появления двигательных осложнений примерно одинаковое при использовании леводопы в качестве стартовой терапии или как вспомогательного средства при угасающем ответе на агонист дофамина [10, 23].

Эрголиновые агонисты дофамина
Бромокриптин. Этот агонист дофамина непосредственно стимулирует пре- и постсинаптические рецепторы, с высокой аффинностью к D2-рецепторам (является также частичным антагонистом D1-рецепторов). В исследовании длительностью 42 мес, в котором изучали эффективность леводопы в монотерапии и в комбинации с бромокриптином у пациентов с впервые установленным диагнозом БП, тяжесть и спектр двигательной дисфункции были значительно ниже в группе комбинированного лечения [34]. С другой стороны, польза от бромокриптина нивелировалась растянутой во времени схемой титрации (от нескольких недель до нескольких месяцев) [35] и сообщениями о развитии ретроперитонеального фиброза у пациентов, длительно получающих лечение высокими дозами препарата [36]. Появление неэрголиновых препаратов с короткими схемами титрации и лучшей переносимостью вытеснило бромокриптин из терапии леводопаиндуцированных дискинезий и феноменов «включения»-«выключения».
Перголид. Являясь мощным агонистом D2- и слабым агонистом D1-рецепторов, перголид эффективно уменьшает двигательные осложнения при применении как в монотерапии [30], так и в комбинации с леводопой [27, 30]. После четырех сообщений о развитии ретроперитонеального, перикардиального и плеврального фиброза и клапанной недостаточности у пациентов, получавших перголид в высоких дозах, в 2003 г. был описан случай перголидассоциированного порока клапана сердца [41]. Год спустя у 10 пациентов, получавших высокие дозы перголида, были обнаружены эхокардиографические признаки клапанной недостаточности [42]. Позднее, по крайней мере, в 4 исследованиях описывалась связь между лечением перголидом и патологией клапанов сердца [43-46]. В 2007 г. FDA США предложила производителям перголида добровольно изъять этот препарат с фармацевтического рынка.

Неэрголиновые агонисты дофамина
Ропинирол. Высокоселективный неэрголиновый D2-агонист ропинирол эффективен в качестве ранней монотерапии и в комбинации с леводопой. Исследование ропинирола в монотерапии у пациентов с начальными проявлениями БП продемонстрировало улучшение двигательной функции на 24% через 6 мес в группе монотерапии по сравнению с ухудшением на 3% в группе плацебо (р<0,001) [47].
Безопасность и эффективность ропинирола и леводопы сравнивали в 5-летнем двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием пациентов с ранними стадиями БП, нуждающихся в дофаминергической терапии [10]. Главной конечной точкой было развитие дискинезий. В целом 268 пациентов с впервые установленным диагнозом БП рандомизировали для получения леводопы (n=89) или ропинирола (n=179). Если симптомы контролировались недостаточно, разрешалось дополнительно открыто назначать леводопу. Через 5 лет кумулятивная частота дискинезий независимо от вспомогательного лечения леводопой была 20% в группе ропинирола и 45% – в группе леводопы. Авторы пришли к выводу, что БП на ранних стадиях можно вплоть до 5 лет успешно и с минимальным риском дискинезий контролировать, назначая в качестве стартового лечения ропинирол в монотерапии с последующим добавлением леводопы при необходимости.
В двойном слепом исследовании REALPET (Requip As Early Therapy Versus L-dopa – Positron Emission Tomography) на протяжении 2 лет сравнивали скорость снижения функции дофаминовых терминалей у 162 пациентов с впервые установленным диагнозом БП, рандомизированных для приема леводопы или ропинирола. В обеих группах разрешалось дополнительно назначать леводопу при необходимости [12]. Главной конечной точкой было снижение захвата (18)F-дофамина в скорлупе чечевицеобразного ядра. Через 2 года скорость снижения захвата (18)F-дофамина была достоверно ниже при лечении ропиниролом (-13,4%) по сравнению с леводопой (-20,3%). Полученный результат можно объяснить как прямыми фармакологическими эффектами изучаемых препаратов, так и активацией компенсаторных механизмов в ходе лечения, поскольку дополнительное назначение леводопы допускалось в обеих группах. Хотя дискинезии развились у 3% пациентов, получавших ропинирол, по сравнению с 27% больных, получавших леводопу, улучшение двигательной функции было выражено достоверно больше в группе леводопы.
Ропинирол также эффективен в составе комбинированной терапии с леводопой. В одном из исследований у 27,7% пациентов, получавших ропинирол, дозу леводопы удалось уменьшить на 20% и более, а продолжительность периодов «выключения» уменьшилась на 20% по сравнению с 11% в группе плацебо [48].
Ротиготин. Этот агонист дофамина был разработан для введения с помощью трансдермального пластыря на основе силикона [49-51]. Однако недавно было установлено, что в пластыре ротиготина формируются кристаллы, что сопровождается снижением биодоступности действующего вещества, и препарат был изъят с рынка.
Прамипексол. Препарат является неэрголиновым синтетическим производным аминобензотиазола, связывается с D3-рецепторами с 7-кратно большей аффинностью, чем с D2- и D4-рецепторами [52]. Период полужизни составляет 8 ч у молодых здоровых добровольцев, увеличиваясь до 12 ч у лиц пожилого возраста [53]. Во всех клинических исследованиях лечение препаратом начинали с субтерапевтических доз с целью профилактики побочных эффектов и ортостатической гипотензии. Прамипексол следует титровать, постепенно повышая дозы через 5-7-дневные интервалы до достижения максимального терапевтического эффекта на фоне минимальных основных побочных эффектов (дискинезии, галлюцинации, дневная сонливость, сухость во рту). Стартовой дозой является 0,125 мг 3 р/сут; ее увеличивают по восходящей схеме до индивидуально эффективной и хорошо переносимой поддерживающей дозы. Ингибиторы ферментов цитохрома Р450 не влияют на клиренс прамипексола, так как метаболизм препарата этими ферментами in vitro и in vivo является несущественным. При лечении БП прамипексол эффективен как в монотерапии, так и в комбинации с леводопой.
В раннем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании на протяжении 24 нед оценивали безопасность и эффективность прамипексола у 335 пациентов с начальными стадиями БП. В результате была подтверждена безопасность препарата и показано, что он значительно улучшает двигательную функцию и увеличивает повседневную активность пациентов по сравнению с плацебо [54]. Такие побочные эффекты, как тошнота, бессонница, запор, дневная сонливость и зрительные галлюцинации, встречались несколько чаще в группе прамипексола.
Исследование CALM-PD (Comparison of the Agonist Pramipexole With Levodopa on the Motor Complications in Early PD) стало первым контролированным клиническим испытанием, в котором сравнивали отдаленные эффекты дофаминергической терапии [55]. В это рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование с параллельными группами включили 301 пациента, нуждающихся в противопаркинсонической терапии. Участников рандомизировали для активной монотерапии прамипексолом или леводопой; начиная с 11-й нед в обеих группах лечения разрешалось дополнительное открытое назначение леводопы. Главной конечной точкой было время до первого появления любого из трех дофаминергических осложнений: феномена истощения эффективности терапии, дискинезий или флуктуаций периодов «включения» и «выключения».
У пациентов, получавших прамипексол в качестве стартовой терапии, значительно реже развивались феномен истощения, дискинезии и двигательные флуктуации (28%) по сравнению с больными, принимавшими леводопу (51%) (относительный риск 0,45; 95% доверительный интервал 0,30-0,66; р<0,001). В то же время было отмечено большее среднее улучшение общей оценки по шкале UPDRS на 23,5-м мес лечения по сравнению с начальным показателем в группе леводопы (прамипексол – 4,5, леводопа – 9,2 балла; р<0,001). Дневная сонливость, периферические отеки и галлюцинации встречались чаще у пациентов, получавших прамипексол (32,4 против 17,3% в группе леводопы; p=0,003). По окончанию исследования у пациентов, рандомизированных для приема леводопы, произошло большее улучшение по двигательным подшкалам UPDRS, чем в группе прамипексола (7,3 и 3,4 балла соответственно; р<0,001). Тем не менее средние показатели качества жизни между группами лечения достоверно не различались.

Продолжение следует.

Перевел с англ. Алексей Гладкий

Номер: № 3 Лютий - Медична газета "Здоров’я України"