27 березня, 2015
Лечение боли: хирургические и фармакологические
задачи у пациентов с ревматическими заболеваниями
Продолжение. Начало в № 1-2.
Ричард Лэнгфорд,
директор Научно-исследовательского центра
по изучению боли и обезболивания,
ректор Лондонского медицинского университета,
Великобритания
Периоперационное ведение тотального
эндопротезирования суставов:
боль и осложнения
– Тотальное эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов относится к
наиболее распространенным хирургическим вмешательствам. Например, в
Великобритании ежегодно проводится около 110 тыс. таких операций. В свою
очередь, эти цифры отражают высокую распространенность самого частого показания
к тотальному протезированию – остеоартрита, патологии, которая значительно
снижает качество жизни пожилых пациентов. При прогрессировании ОА снижается
эффективность даже наркотических анальгетиков, и в конечном итоге может
потребоваться операция.
Кандидаты на эндопротезирование – как правило, пожилые больные, часто с
сопутствующими заболеваниями, требующими предоперационной оценки [1]. Однако
боль и дисфункция препятствуют адекватному обследованию кардиореспираторного
статуса пациента и делают невозможным проведение определенных исследований
(например, теста на тредмиле). Низкая физическая активность, сопровождающаяся
расстройствами сна и эмоциональными нарушениями, часто приводит к ожирению и
повышает и без того высокий периоперационный риск.
Лечение стабильных хронических сердечно-легочных состояний следует продолжать,
включая день операции. Оптимальная предоперационная подготовка включает
упражнения под контролем физиотерапевта, направленные на увеличение мышечной
силы.
Прием неселективных НПВП, которые нарушают тромбоцитарную функцию, необходимо
приостановить [2]. Важными моментами являются также периоперационная нормотермия
и профилактика венозного тромбоза.
Скорость реабилитации и мобилизации напрямую зависит от успешного обезболивания.
Периоперационное ведение боли должно быть мультимодальным, с особым акцентом на
спинальную/эпидуральную анестезию и регионарные блокады. Тем не менее все больше
данных свидетельствует о том, что осложнения спинномозговой анестезии
встречаются намного чаще, чем считалось ранее [3].
Преимущества мультимодального подхода к обезболиванию в ведении
послеоперационной боли (S.A. Schug, 2006; рис. 3):
• Эффективная аналгезия в уменьшенных дозах.
• Лучшая переносимость по сравнению с монотерапией.
• Снижение риска побочных эффектов, связанных с лечением опиоидами.
• Возможность влияния на различные механизмы формирования боли.
• Ускоренная реабилитация:
– улучшение двигательной функции пациента;
– ранняя послеоперационная мобилизация;
– снижение риска венозной тромбоэмболии.
С целью снижения доз опиоидов, принимаемых «по требованию», пациенты должны
постоянно получать парацетамол, НПВП или другие вспомогательные средства [4].
Современным стандартом является контролируемая пациентом аналгезия морфином,
кроме случаев с почечной недостаточностью, когда должен использоваться фентанил.
Слабые и атипичные опиоиды, а также комбинированные препараты перед операцией
необходимо отменить. У пациентов, получающих сильные опиоиды (пероральные с
пролонгированным высвобождением, трансдермальные), а таких больных становится
все больше, значимой проблемой в условиях острой послеоперационной боли является
развитие зависимости и толерантности. В этой группе пациентов необходимо
продолжать лечение дозировками, эквивалентными морфину, и обеспечить
дополнительную аналгезию либо с помощью локальной анестезии, либо путем введения
короткодействующих опиоидов в режиме «по требованию» [5].
Неманджа Демьянов,
Белградский медицинский университет, Сербия
Профиль риска пациентов, получающих
лечение НПВП
– Нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее часто назначаемая
группа лекарственных средств для лечения различных состояний, сопровождающихся
болью, включая ревматические заболевания. На протяжении многих лет пациенты с ОА
и другими ревматическими заболеваниями полагались на НПВП как на базисные
обезболивающие средства.
В то же время прием НПВП ассоциируется с гастроинтестинальными побочными
эффектами. Клинически чаще всего встречаются тошнота и диспепсия, однако, по
данным эндоскопии, язвенные поражения имеют до 40% пациентов, получающих НПВП
[1, 2]. К наиболее значимым побочным эффектам НПВП-терапии относятся тяжелые
осложнения со стороны ЖКТ (кровотечение, перфорация, внезапная смерть) с
частотой около 1,5% среди больных с хроническими воспалительными ревматическими
заболеваниями [3].
По данным наблюдений и результатам клинических исследований было
идентифицировано четыре наиболее важных фактора риска, которые можно
использовать как предикторы тяжелых осложнений лечения НПВП внутрь [3]: возраст
>65 лет; пептическая язва в анамнезе; желудочно-кишечное кровотечение в
анамнезе; наличие кардиоваскулярной патологии. К другим факторам риска относятся
использование кортикостероидов внутрь, тяжелая инвалидность, высокая дозировка
НПВП, почечная и печеночная недостаточность, а также первые три месяца лечения
НПВП. Если все вышеперечисленные факторы риска у пациента отсутствуют, риск
тяжелых осложнений у него составляет 0,8% в год. При наличии одного фактора
риска этот показатель увеличивается до 2%, двух – 8-10%, трех факторов риска –
18% [3]. Согласно этим данным, очень важно знать профиль риска пациентов,
получающих НПВП.
Целью нашего исследования было изучить профиль риска пациентов, которые
принимали НПВП и наблюдались у врачей общей практики в Сербии. Путем
персонального расспроса, проводимого в кабинете врача, были получены данные 9704
пациентов (5823 в 2005 г. и 3881 в 2006 г.; 5337 женщин и 4367 мужчин). На
протяжении одной недели в 2005 и 2006 гг. 150 врачей общей практики предлагали
пациентам ревматологического профиля, которым они выписывали НПВП, ответить на
ряд вопросов относительно наличия факторов риска тяжелых осложнений со стороны
ЖКТ.
В популяции исследования 378 пациентов (3,9%) были моложе 30 лет; 1543 (15,9%)
были в возрасте 30-45 лет; 3717 (38,3%) – 46-60 лет; 4066 (41,9%) – старше 60
лет. Большинство пациентов страдали от болезней сердца, при этом наиболее частым
сопутствующим заболеванием была артериальная гипертензия (38,3%). Ишемическая
болезнь сердца была у 1300 пациентов (13,4%); инфаркт миокарда перенесли 708
(7,3%); лечение по поводу сердечной недостаточности получали 806 пациентов
(8,3%). Второе место по встречаемости среди сопутствующих заболеваний занял
сахарный диабет, отмеченный у 2009 пациентов (20,7%). Инсульт в анамнезе был у
505 пациентов (5,2%), патология почек – у 398 (4,1%), патология печени – у 262
(2,7%). Самым распространенным фактором риска было курение – о нем сообщили 3464
пациента (35,7%); затем следовали проблемы с ЖКТ в анамнезе у 2232 пациентов
(23%), регулярный прием аспирина у 1553 (16%), злоупотребление алкоголем у 825
(8,5%), антикоагулянтная терапия у 815 (8,4%) и лечение кортикостероидами у 806
пациентов (8,3%).
Таким образом, 42% пациентов исследованной популяции были старше 60 лет, многие
страдали от сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний и сахарного диабета.
Значительное число пациентов регулярно принимали аспирин или находились на
антикоагулянтной терапии, что относит их в группу высокого риска развития
тяжелых гастроинтестинальных осложнений. Для дальнейшего улучшения текущего
уровня медицинской помощи необходимо обеспечить гарантию того, чтобы и врач, и
пациент четко представляли себе риск, связанный с лечением НПВП, а также
повысить ответственность врачей общей практики относительно информирования
пациентов о риске НПВП-терапии. Кроме того, целесообразным представляется
улучшение сбора данных о побочных эффектах НПВП, с тем чтобы более широко
использовались наиболее безопасные препараты с лучшим соотношением стоимости и
эффективности.
Миодраг Кристич,
клиника гастроэнтерологии и гепатологии Института
патологии пищеварения, г. Белград, Сербия
Современные стратегии профилактики
гастроинтестинальных побочных эффектов НПВП
– Распространенность тяжелых осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ
(кровотечений и/или перфораций) у пациентов, длительно получающих НПВП,
составляет 1-1,5% в год с летальностью <10% [1, 2]. Основные факторы риска
тяжелых осложнений четко установлены и включают возраст >65 лет, наличие тяжелых
осложнений со стороны ЖКТ в анамнезе, сопутствующее лечение низкими дозами
аспирина, варфарином или кортикостероидами [3].
Рекомендованы следующие гастропротективные стратегии, позволяющие существенно
снизить риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при длительном лечении
НПВП [1]: назначение мизопростола или ИПП с традиционными НПВП; использование
селективных НПВП (ингибиторов ЦОГ-2) вместо традиционных НПВП; назначение
ингибиторов ЦОГ-2 с ИПП. В то время как ни одна из стратегий не может исключить
риск полностью, наибольшую защиту от осложнений НПВП-терапии обеспечивает
комбинация ингибитора ЦОГ-2 и ИПП [4].
Наличие инфекции Н. pylori у пациентов, получающих НПВП, повышает риск
осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. Поэтому все пациенты, нуждающиеся в
таком лечении, должны обязательно обследоваться на Н. pylori [5, 6].
Профилактические меры значительно эффективнее у больных с множественными
факторами риска, чем у пациентов с их отсутствием. Следовательно, показатель NTT
(number needed to treat – число пациентов, которым необходимо назначить лечение,
чтобы предотвратить 1 нежелательное событие) варьирует в широких пределах от 7 у
пациентов высокого риска до 400 у пациентов, у которых факторы риска отсутствуют
[7].
Низкая приверженность к профилактическому лечению также повышает риск
гастроинтестинальных осложнений. С этой позиции улучшение комплайенса становится
одной из важных задач лечения, и помочь в этом могут эффективные обучающие
программы, специально разработанные для врача и пациента.
Гуркирпал Сингх,
Стенфордский медицинский университет, США
НПВП и гепатотоксичность
– Нестероидные противовоспалительные препараты – один из наиболее широко
используемых классов лекарственных средств. По сравнению с хорошо известной
гастроинтестинальной токсичностью НПВП значительно меньше внимания уделяется их
гепатотоксичности.
Гепатотоксические реакции в ответ на лечение НПВП встречаются редко (1-9 случаев
на 100 тыс. пациентов) [1], однако они могут представлять тяжелые и
жизнеугрожающие осложнения (рис. 4). По нашим данным, за последние годы в США
частота НПВП-ассоциированной острой печеночной недостаточности значительно
увеличилась, что может быть связано с ростом распространенности ожирения и
неалкогольной жировой болезни печени.
Данные относительно сравнительной гепатотоксичности различных НПВП ограничены.
По мнению многих авторов, с высоким риском ассоциируются сулиндак и диклофенак.
Anajo и соавт. показали, что лечение диклофенаком в 4 раза повышает риск
лекарственно-индуцированного повреждения печени [1]. Sanchez-Matienzo и соавт.,
проанализировав сообщения о побочных эффектах, поступившие в Управление по
лекарственным препаратам и продуктам питания (FDA) США и мониторинговый центр
ВОЗ в Уппсале (Швеция), установили, что нимесулид, бромфенак и диклофенак были
связаны с более высоким риском печеночной недостаточности по сравнению с
мелоксикамом и пироксикамом (рис. 5) [2].
В этом контексте очень показательна «история» применения нимесулида:
• 18 марта 1985 г. – впервые одобрен в Италии;
• 2002 г. – запрещен в Финляндии и Турции;
• 3 мая 2002 г. – запрещен в Испании;
• 2004 г. – Европейским агентством по оценке лекарственных средств (EMEA)
максимальная доза ограничена до 100 мг;
• 2005 г. – запрещен в Венесуэле;
• 15 мая 2007 г. – запрещен в Ирландии после 53 случаев тяжелых побочных
эффектов, 9 случаев печеночной недостаточности, 6 случаев появления
необходимости в трансплантации печени и 3 смертельных исходов;
• 2007 г. – запрещен в Шри-Ланке, Бангладеш, Португалии и Сингапуре.
• 17 сентября 2007 г. – применение ограничено до 15 дней (EMEA);
• нимесулид никогда не применялся в США (не получил одобрения FDA), Канаде,
Австралии, Великобритании и Новой Зеландии.
Среди коксибов (селективные ингибиторы ЦОГ-2) наиболее выраженной
гепатотоксичностью обладает рофекоксиб (рис. 4). Лумиракоксиб был изъят из
фармацевтических рынков многих стран из-за потенциальной связи с развитием
фульминантной печеночной недостаточности. В настоящее время FDA рекомендует
проводить регулярный контроль функции печени у всех пациентов, находящихся на
длительном лечении НПВП.
Литература
1. de Abajo F.J., Montero О., Madurga М., Garcia Rodriguez L.A. Acute and
clinically relevant drug-induced liver injury: а population based case-control
study. Вr J Clin Pharmacol 2004;58:71-80.
2. Sanchez-Matienzo О., Аrаnа А, Castellsague J., Perez-Gutthann S. Hepatic
disorders in patients treated with СОХ-2 selective inhibitors оr nonselective
NSAIDs: а case/noncase analysis of spontaneous reports. Clin Ther 2006; 28:
1123-32.
Тимоти Д. Уорнер,
Научно-исследовательский институт Уильяма Гарвея,
Джейн Митчелл,
Национальный институт по изучению болезней сердца и легких, г. Лондон,
Великобритания
НПВП и кардиоваскулярный риск: фармакологические перспективы
– В последнее время много внимания уделяется связи между использованием НПВП, в
том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, и риском развития тромботических
событий. Простаноиды, продуцируемые ЦОГ в сосудистой сети, оказывают важные
эффекты на сердечно-сосудистые функции; в частности, ингибирование простаноидов
может быть вовлечено в патогенез тромбоза [1-4]. Как известно, активированные
тромбоциты путем активации тромбоцитарной ЦОГ-1 продуцируют тромбоксан А2;
ингибирование этого механизма положено в основу антитромбоцитарного действия
аспирина [1-4]. В свою очередь, эндотелиальные клетки сосудов вырабатывают
простагландин I2 (PGI2), который подавляет активацию тромбоцитов.
Неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают концентрацию
метаболитов PGI2 в моче, что, по мнению некоторых исследователей, указывает на
ЦОГ-2-зависимое подавление продукции PGI2 эндотелиоцитами [1]. Однако другие
авторы отмечают, что, с одной стороны, на сегодня нет доказательств экспрессии
ЦОГ-2 эндотелиальными клетками, а с другой – имеются обширные данные о том, что
ЦОГ-1 является доминирующей изоформой в сосудах [2-4].
Кроме прямого воздействия на тромбоциты, простаноиды обладают и другими
биологическими эффектами, которые могут влиять на тромбоз. Простагландины PGI2 и
PGE2 способствуют вазодилатации, а тромбоксан А2 вызывает вазоконстрикцию. В
почках простаноиды, продуцируемые ЦОГ-2, снижают реабсорбцию воды. Как
следствие, подавление почечной ЦОГ-2 сопровождается увеличением задержки
жидкости и повышением артериального давления.
Таким образом, взаимоотношения между простаноидами даже в пределах
сердечно-сосудистой системы очень сложные. Результаты клинических и
экспериментальных исследований показали, что:
• в терапевтических дозах неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2
подавляют ЦОГ-2, в то время как ЦОГ-1 подавляется только неселективными НПВП;
• как неселективные, так и селективные НПВП дозозависимо снижают концентрацию
метаболитов PGI2 в моче, что может повышать риска тромбоза;
• как неселективные, так и селективные НПВП дозозависимо повышают артериальное
давление, что может повышать риск тромбоза;
• ингибирование тромбоцитарной ЦОГ-1 неселективными НПВП дозозависимо снижает
реактивность тромбоцитов, что может снижать риск тромбоза;
• традиционные НПВП могут взаимодействовать с аспирином, снижая его влияние на
тромбоцитарную ЦОГ-1 и таким образом повышая риск тромбоза;
• в прямых сравнительных исследованиях селективных ингибиторов ЦОГ-2 и
традиционных НПВП (кроме напроксена) каких-либо различий в отношении риска
тромбоза обнаружено не было (табл. 2) [5-7].
Таким образом, пока не будут проведены соответствующим образом спланированные
исследования, будет несправедливо утверждать, что традиционные НПВП с точки
зрения кардиоваскулярных осложнений безопаснее селективных ингибиторов ЦОГ-2.
Литература
1. Mitchell J.A., Warner T.D. СОХ isoforms in the cardiovascular system:
understanding the activities of nоn-steroidal anti-inflammatory drugs. Nat Rev
Drug Discov 2006;5:75-86.
2. Grosser T., Fries S., Fitzgerald G.A. Biological basis for the cardiovascular
consequences of СОХ-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J
Clin Invest 2006; 11 6:4-15.
3. Flavahan N.A. Balancing prostanoid activity in the human vascular system.
Trends Pharmacol Sci 2007;28:106-10.
4. Warner T.D., Mitehell J.A. СОХ-2 selectivity alone does not define the
cardiovascular risks associated with non-steroid anti-inflammatory drugs. Lancet
2008;371:270-3.
5. Bombardier С., Laine L., Reicin А., et al. Comparison of upper
gastrointestinal toxicity of rofecoxib and nарrохеn in patients with rheumatoid
arthritis. VIGOR 5tudy Group. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
6. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L., et al. Gastrointestinal toxicity
with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and
rheumatoid arthritis: the CLASS study: А randomized controlled trial. Celecoxib
Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.
7. Farkouh М.Е., Кirshner Н., Harrington R.A., et al. Comparison of lumiracoxib
with nарrохеn and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and
Gastrointestinal Event Trial (ТARGET), cardiovascular outcomes: randomised
controlled trial. Lancet 2004;364:675-84.
Подготовил Алексей Гладкий