Лечение боли: хирургические и фармакологические задачи у пациентов с ревматическими заболеваниями

27.03.2015

Продолжение. Начало в № 1-2.

Ричард Лэнгфорд,
директор Научно-исследовательского центра по изучению боли и обезболивания,
ректор Лондонского медицинского университета, Великобритания

Периоперационное ведение тотального эндопротезирования суставов:
боль и осложнения
– Тотальное эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов относится к наиболее распространенным хирургическим вмешательствам. Например, в Великобритании ежегодно проводится около 110 тыс. таких операций. В свою очередь, эти цифры отражают высокую распространенность самого частого показания к тотальному протезированию – остеоартрита, патологии, которая значительно снижает качество жизни пожилых пациентов. При прогрессировании ОА снижается эффективность даже наркотических анальгетиков, и в конечном итоге может потребоваться операция.
Кандидаты на эндопротезирование – как правило, пожилые больные, часто с сопутствующими заболеваниями, требующими предоперационной оценки [1]. Однако боль и дисфункция препятствуют адекватному обследованию кардиореспираторного статуса пациента и делают невозможным проведение определенных исследований (например, теста на тредмиле). Низкая физическая активность, сопровождающаяся расстройствами сна и эмоциональными нарушениями, часто приводит к ожирению и повышает и без того высокий периоперационный риск.
Лечение стабильных хронических сердечно-легочных состояний следует продолжать, включая день операции. Оптимальная предоперационная подготовка включает упражнения под контролем физиотерапевта, направленные на увеличение мышечной силы.
Прием неселективных НПВП, которые нарушают тромбоцитарную функцию, необходимо приостановить [2]. Важными моментами являются также периоперационная нормотермия и профилактика венозного тромбоза.
Скорость реабилитации и мобилизации напрямую зависит от успешного обезболивания. Периоперационное ведение боли должно быть мультимодальным, с особым акцентом на спинальную/эпидуральную анестезию и регионарные блокады. Тем не менее все больше данных свидетельствует о том, что осложнения спинномозговой анестезии встречаются намного чаще, чем считалось ранее [3].
Преимущества мультимодального подхода к обезболиванию в ведении послеоперационной боли (S.A. Schug, 2006; рис. 3):
• Эффективная аналгезия в уменьшенных дозах.
• Лучшая переносимость по сравнению с монотерапией.
• Снижение риска побочных эффектов, связанных с лечением опиоидами.
• Возможность влияния на различные механизмы формирования боли.
• Ускоренная реабилитация:
– улучшение двигательной функции пациента;
– ранняя послеоперационная мобилизация;
– снижение риска венозной тромбоэмболии.
С целью снижения доз опиоидов, принимаемых «по требованию», пациенты должны постоянно получать парацетамол, НПВП или другие вспомогательные средства [4]. Современным стандартом является контролируемая пациентом аналгезия морфином, кроме случаев с почечной недостаточностью, когда должен использоваться фентанил.
Слабые и атипичные опиоиды, а также комбинированные препараты перед операцией необходимо отменить. У пациентов, получающих сильные опиоиды (пероральные с пролонгированным высвобождением, трансдермальные), а таких больных становится все больше, значимой проблемой в условиях острой послеоперационной боли является развитие зависимости и толерантности. В этой группе пациентов необходимо продолжать лечение дозировками, эквивалентными морфину, и обеспечить дополнительную аналгезию либо с помощью локальной анестезии, либо путем введения короткодействующих опиоидов в режиме «по требованию» [5].

Неманджа Демьянов,
Белградский медицинский университет, Сербия

Профиль риска пациентов, получающих лечение НПВП
– Нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее часто назначаемая группа лекарственных средств для лечения различных состояний, сопровождающихся болью, включая ревматические заболевания. На протяжении многих лет пациенты с ОА и другими ревматическими заболеваниями полагались на НПВП как на базисные обезболивающие средства.
В то же время прием НПВП ассоциируется с гастроинтестинальными побочными эффектами. Клинически чаще всего встречаются тошнота и диспепсия, однако, по данным эндоскопии, язвенные поражения имеют до 40% пациентов, получающих НПВП [1, 2]. К наиболее значимым побочным эффектам НПВП-терапии относятся тяжелые осложнения со стороны ЖКТ (кровотечение, перфорация, внезапная смерть) с частотой около 1,5% среди больных с хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями [3].
По данным наблюдений и результатам клинических исследований было идентифицировано четыре наиболее важных фактора риска, которые можно использовать как предикторы тяжелых осложнений лечения НПВП внутрь [3]: возраст >65 лет; пептическая язва в анамнезе; желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе; наличие кардиоваскулярной патологии. К другим факторам риска относятся использование кортикостероидов внутрь, тяжелая инвалидность, высокая дозировка НПВП, почечная и печеночная недостаточность, а также первые три месяца лечения НПВП. Если все вышеперечисленные факторы риска у пациента отсутствуют, риск тяжелых осложнений у него составляет 0,8% в год. При наличии одного фактора риска этот показатель увеличивается до 2%, двух – 8-10%, трех факторов риска – 18% [3]. Согласно этим данным, очень важно знать профиль риска пациентов, получающих НПВП.
Целью нашего исследования было изучить профиль риска пациентов, которые принимали НПВП и наблюдались у врачей общей практики в Сербии. Путем персонального расспроса, проводимого в кабинете врача, были получены данные 9704 пациентов (5823 в 2005 г. и 3881 в 2006 г.; 5337 женщин и 4367 мужчин). На протяжении одной недели в 2005 и 2006 гг. 150 врачей общей практики предлагали пациентам ревматологического профиля, которым они выписывали НПВП, ответить на ряд вопросов относительно наличия факторов риска тяжелых осложнений со стороны ЖКТ.
В популяции исследования 378 пациентов (3,9%) были моложе 30 лет; 1543 (15,9%) были в возрасте 30-45 лет; 3717 (38,3%) – 46-60 лет; 4066 (41,9%) – старше 60 лет. Большинство пациентов страдали от болезней сердца, при этом наиболее частым сопутствующим заболеванием была артериальная гипертензия (38,3%). Ишемическая болезнь сердца была у 1300 пациентов (13,4%); инфаркт миокарда перенесли 708 (7,3%); лечение по поводу сердечной недостаточности получали 806 пациентов (8,3%). Второе место по встречаемости среди сопутствующих заболеваний занял сахарный диабет, отмеченный у 2009 пациентов (20,7%). Инсульт в анамнезе был у 505 пациентов (5,2%), патология почек – у 398 (4,1%), патология печени – у 262 (2,7%). Самым распространенным фактором риска было курение – о нем сообщили 3464 пациента (35,7%); затем следовали проблемы с ЖКТ в анамнезе у 2232 пациентов (23%), регулярный прием аспирина у 1553 (16%), злоупотребление алкоголем у 825 (8,5%), антикоагулянтная терапия у 815 (8,4%) и лечение кортикостероидами у 806 пациентов (8,3%).
Таким образом, 42% пациентов исследованной популяции были старше 60 лет, многие страдали от сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний и сахарного диабета. Значительное число пациентов регулярно принимали аспирин или находились на антикоагулянтной терапии, что относит их в группу высокого риска развития тяжелых гастроинтестинальных осложнений. Для дальнейшего улучшения текущего уровня медицинской помощи необходимо обеспечить гарантию того, чтобы и врач, и пациент четко представляли себе риск, связанный с лечением НПВП, а также повысить ответственность врачей общей практики относительно информирования пациентов о риске НПВП-терапии. Кроме того, целесообразным представляется улучшение сбора данных о побочных эффектах НПВП, с тем чтобы более широко использовались наиболее безопасные препараты с лучшим соотношением стоимости и эффективности.

Миодраг Кристич,
клиника гастроэнтерологии и гепатологии Института
патологии пищеварения, г. Белград, Сербия

Современные стратегии профилактики гастроинтестинальных побочных эффектов НПВП
– Распространенность тяжелых осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (кровотечений и/или перфораций) у пациентов, длительно получающих НПВП, составляет 1-1,5% в год с летальностью <10% [1, 2]. Основные факторы риска тяжелых осложнений четко установлены и включают возраст >65 лет, наличие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ в анамнезе, сопутствующее лечение низкими дозами аспирина, варфарином или кортикостероидами [3].
Рекомендованы следующие гастропротективные стратегии, позволяющие существенно снизить риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при длительном лечении НПВП [1]: назначение мизопростола или ИПП с традиционными НПВП; использование селективных НПВП (ингибиторов ЦОГ-2) вместо традиционных НПВП; назначение ингибиторов ЦОГ-2 с ИПП. В то время как ни одна из стратегий не может исключить риск полностью, наибольшую защиту от осложнений НПВП-терапии обеспечивает комбинация ингибитора ЦОГ-2 и ИПП [4].
Наличие инфекции Н. pylori у пациентов, получающих НПВП, повышает риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. Поэтому все пациенты, нуждающиеся в таком лечении, должны обязательно обследоваться на Н. pylori [5, 6].
Профилактические меры значительно эффективнее у больных с множественными факторами риска, чем у пациентов с их отсутствием. Следовательно, показатель NTT (number needed to treat – число пациентов, которым необходимо назначить лечение, чтобы предотвратить 1 нежелательное событие) варьирует в широких пределах от 7 у пациентов высокого риска до 400 у пациентов, у которых факторы риска отсутствуют [7].
Низкая приверженность к профилактическому лечению также повышает риск гастроинтестинальных осложнений. С этой позиции улучшение комплайенса становится одной из важных задач лечения, и помочь в этом могут эффективные обучающие программы, специально разработанные для врача и пациента.

Гуркирпал Сингх,
Стенфордский медицинский университет, США

НПВП и гепатотоксичность
– Нестероидные противовоспалительные препараты – один из наиболее широко используемых классов лекарственных средств. По сравнению с хорошо известной гастроинтестинальной токсичностью НПВП значительно меньше внимания уделяется их гепатотоксичности.
Гепатотоксические реакции в ответ на лечение НПВП встречаются редко (1-9 случаев на 100 тыс. пациентов) [1], однако они могут представлять тяжелые и жизнеугрожающие осложнения (рис. 4). По нашим данным, за последние годы в США частота НПВП-ассоциированной острой печеночной недостаточности значительно увеличилась, что может быть связано с ростом распространенности ожирения и неалкогольной жировой болезни печени.
Данные относительно сравнительной гепатотоксичности различных НПВП ограничены. По мнению многих авторов, с высоким риском ассоциируются сулиндак и диклофенак. Anajo и соавт. показали, что лечение диклофенаком в 4 раза повышает риск лекарственно-индуцированного повреждения печени [1]. Sanchez-Matienzo и соавт., проанализировав сообщения о побочных эффектах, поступившие в Управление по лекарственным препаратам и продуктам питания (FDA) США и мониторинговый центр ВОЗ в Уппсале (Швеция), установили, что нимесулид, бромфенак и диклофенак были связаны с более высоким риском печеночной недостаточности по сравнению с мелоксикамом и пироксикамом (рис. 5) [2].
В этом контексте очень показательна «история» применения нимесулида:
• 18 марта 1985 г. – впервые одобрен в Италии;
• 2002 г. – запрещен в Финляндии и Турции;
• 3 мая 2002 г. – запрещен в Испании;
• 2004 г. – Европейским агентством по оценке лекарственных средств (EMEA) максимальная доза ограничена до 100 мг;
• 2005 г. – запрещен в Венесуэле;
• 15 мая 2007 г. – запрещен в Ирландии после 53 случаев тяжелых побочных эффектов, 9 случаев печеночной недостаточности, 6 случаев появления необходимости в трансплантации печени и 3 смертельных исходов;
• 2007 г. – запрещен в Шри-Ланке, Бангладеш, Португалии и Сингапуре.
• 17 сентября 2007 г. – применение ограничено до 15 дней (EMEA);
• нимесулид никогда не применялся в США (не получил одобрения FDA), Канаде, Австралии, Великобритании и Новой Зеландии.
Среди коксибов (селективные ингибиторы ЦОГ-2) наиболее выраженной гепатотоксичностью обладает рофекоксиб (рис. 4). Лумиракоксиб был изъят из фармацевтических рынков многих стран из-за потенциальной связи с развитием фульминантной печеночной недостаточности. В настоящее время FDA рекомендует проводить регулярный контроль функции печени у всех пациентов, находящихся на длительном лечении НПВП.

Литература
1. de Abajo F.J., Montero О., Madurga М., Garcia Rodriguez L.A. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: а population based case-control study. Вr J Clin Pharmacol 2004;58:71-80.
2. Sanchez-Matienzo О., Аrаnа А, Castellsague J., Perez-Gutthann S. Hepatic disorders in patients treated with СОХ-2 selective inhibitors оr nonselective NSAIDs: а case/noncase analysis of spontaneous reports. Clin Ther 2006; 28: 1123-32.

Тимоти Д. Уорнер,
Научно-исследовательский институт Уильяма Гарвея,
Джейн Митчелл,
Национальный институт по изучению болезней сердца и легких, г. Лондон, Великобритания

НПВП и кардиоваскулярный риск: фармакологические перспективы
– В последнее время много внимания уделяется связи между использованием НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, и риском развития тромботических событий. Простаноиды, продуцируемые ЦОГ в сосудистой сети, оказывают важные эффекты на сердечно-сосудистые функции; в частности, ингибирование простаноидов может быть вовлечено в патогенез тромбоза [1-4]. Как известно, активированные тромбоциты путем активации тромбоцитарной ЦОГ-1 продуцируют тромбоксан А2; ингибирование этого механизма положено в основу антитромбоцитарного действия аспирина [1-4]. В свою очередь, эндотелиальные клетки сосудов вырабатывают простагландин I2 (PGI2), который подавляет активацию тромбоцитов.
Неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают концентрацию метаболитов PGI2 в моче, что, по мнению некоторых исследователей, указывает на ЦОГ-2-зависимое подавление продукции PGI2 эндотелиоцитами [1]. Однако другие авторы отмечают, что, с одной стороны, на сегодня нет доказательств экспрессии ЦОГ-2 эндотелиальными клетками, а с другой – имеются обширные данные о том, что ЦОГ-1 является доминирующей изоформой в сосудах [2-4].
Кроме прямого воздействия на тромбоциты, простаноиды обладают и другими биологическими эффектами, которые могут влиять на тромбоз. Простагландины PGI2 и PGE2 способствуют вазодилатации, а тромбоксан А2 вызывает вазоконстрикцию. В почках простаноиды, продуцируемые ЦОГ-2, снижают реабсорбцию воды. Как следствие, подавление почечной ЦОГ-2 сопровождается увеличением задержки жидкости и повышением артериального давления.
Таким образом, взаимоотношения между простаноидами даже в пределах сердечно-сосудистой системы очень сложные. Результаты клинических и экспериментальных исследований показали, что:
• в терапевтических дозах неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2, в то время как ЦОГ-1 подавляется только неселективными НПВП;
• как неселективные, так и селективные НПВП дозозависимо снижают концентрацию метаболитов PGI2 в моче, что может повышать риска тромбоза;
• как неселективные, так и селективные НПВП дозозависимо повышают артериальное давление, что может повышать риск тромбоза;
• ингибирование тромбоцитарной ЦОГ-1 неселективными НПВП дозозависимо снижает реактивность тромбоцитов, что может снижать риск тромбоза;
• традиционные НПВП могут взаимодействовать с аспирином, снижая его влияние на тромбоцитарную ЦОГ-1 и таким образом повышая риск тромбоза;
• в прямых сравнительных исследованиях селективных ингибиторов ЦОГ-2 и традиционных НПВП (кроме напроксена) каких-либо различий в отношении риска тромбоза обнаружено не было (табл. 2) [5-7].
Таким образом, пока не будут проведены соответствующим образом спланированные исследования, будет несправедливо утверждать, что традиционные НПВП с точки зрения кардиоваскулярных осложнений безопаснее селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Литература
1. Mitchell J.A., Warner T.D. СОХ isoforms in the cardiovascular system: understanding the activities of nоn-steroidal anti-inflammatory drugs. Nat Rev Drug Discov 2006;5:75-86.
2. Grosser T., Fries S., Fitzgerald G.A. Biological basis for the cardiovascular consequences of СОХ-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest 2006; 11 6:4-15.
3. Flavahan N.A. Balancing prostanoid activity in the human vascular system. Trends Pharmacol Sci 2007;28:106-10.
4. Warner T.D., Mitehell J.A. СОХ-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroid anti-inflammatory drugs. Lancet 2008;371:270-3.
5. Bombardier С., Laine L., Reicin А., et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and nарrохеn in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR 5tudy Group. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
6. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L., et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: А randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.
7. Farkouh М.Е., Кirshner Н., Harrington R.A., et al. Comparison of lumiracoxib with nарrохеn and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (ТARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675-84.

Подготовил Алексей Гладкий

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

23.04.2024 Кардіологія Ревматологія Терапія та сімейна медицина Застосування препаратів кальцію і кальцифікація судин: чи є зв’язок?

Як відомо, кальцій бере участь у низці життєво важливих функцій. Хоча більшість досліджень добавок кальцію фокусувалися переважно на стані кісткової тканини та профілактиці остеопорозу, сприятливий вплив цього мінералу є значно ширшим і включає протидію артеріальній гіпертензії (передусім у осіб молодого віку, вагітних та потомства матерів, які приймали достатню кількість кальцію під час вагітності), профілактику колоректальних аденом, зниження вмісту холестерину тощо (Cormick G., Belizan J.M., 2019)....

23.04.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Погляди на терапію глюкокортикоїдами в ревматології: епоха конвергенції

Після десятиліть, а часом і запеклих суперечок про переваги та недоліки застосування глюкокортикоїдів (ГК) досягнута певна конвергенція. Сучасні рекомендації лікування таких захворювань, як ревматоїдний артрит (РА), ревматична поліміалгія (РПМ) та васкуліт великих судин відображають поточний стан консенсусу терапії ГК. Однак залишаються відкритими питання щодо можливості тривалого лікування дуже низькими дозами ГК у пацієнтів із РА, а також успішності пошуку інноваційних ГК (лігандів ГК-рецепторів) із покращеним співвідношенням користь/ризик....

23.04.2024 Алергія та імунологія Терапія та сімейна медицина Інгібітори лейкотрієнових рецепторів у лікуванні бронхіальної астми та інших алергічних захворювань

Серед препаратів, які мають велику доказову базу щодо лікування пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів з алергічним компонентом, особливий інтерес становлять антагоністи лейкотрієнових рецепторів (АЛТР). Ці препарати мають хорошу переносимість у дорослих та дітей, а також, на відміну від інгаляційних кортикостероїдів (ІКС), характеризуються високим комплаєнсом, тому посідають чільне місце в лікуванні пацієнтів із респіраторною патологією. У лютому відбувся міждисциплінарний конгрес із міжнародною участю «Життя без алергії International» за участю провідних вітчизняних міжнародних експертів. Слово мав президент Асоціації алергологів України, професор кафедри фтизіатрії та пульмонології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Сергій Вікторович Зайков із доповіддю «Місце АЛТР у лікуванні пацієнтів із респіраторною патологією». ...

23.04.2024 Алергія та імунологія Терапія та сімейна медицина Алгоритм діагностики та лікування пацієнта з алергічним ринітом

Розбір клінічного випадку...