27 березня, 2015
Ацетилцистеин в терапии заболеваний бронхолегочной системы
Свободнорадикальное воспаление
Свободные радикалы и активные формы кислорода в основном образуются при
последовательном присоединении электронов к кислороду и в процессе
свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ). В настоящее время
известно, что в норме активные формы кислорода (АФК) (пероксид водорода,
гипохлорит, кислородные радикалы – супероксид и гидроксил) обеспечивают жизненно
важные процессы в организме. Они участвуют в биоэнергетических процессах,
поддержании гомеостаза, окислении и детоксикации экзо- и эндогенных соединений,
обладают микробоцидными свойствами, влияют на иммунокомпетентные клетки.
Защиту от повреждающего действия АФК обеспечивают в первую очередь
антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, ферменты
редокс-системы глутатиона. В норме в системе оксиданты-антиоксиданты сохраняется
равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов приводит к развитию так
называемого оксидативного стресса. Он выражается в избыточной продукции АФК и
недостаточности антиоксидантной защиты. Неконтролируемая генерация АФК и их
производных вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов,
биомембран и в конечном итоге приводит к развитию патологических состояний.
Недостаток радикалов также влияет на жизненно важные функции организма.
Нарушение стационарности СРО рассматривается в настоящее время как
универсальный, неспецифический механизм патогенеза, лежащий в основе различных
заболеваний.
Все органы и ткани могут пострадать от оксидативного повреждения, но легкие
наиболее уязвимы в этом отношении из-за интенсивности протекания
свободнорадикальных реакций, провоцируемых непосредственным воздействием
кислорода – инициатора окисления – и оксидантов, входящих в состав полютантов
загрязненного воздуха (озон, диоксиды азота и серы и т. д.).
Механизм антиоксидантного действия ацетилцистеина
Ацетилцистеин (АЦ) обладает прямой и непрямой антиоксидантной активностью.
Прямая антиоксидантная активность обусловлена способностью свободных тиоловых
групп АЦ взаимодействовать с активными формами кислорода. Конечным продуктом
реакции становится дисульфид АЦ.
Непрямая антиоксидантная активность АЦ связана с тем, что он играет роль
предшественника глутатиона. Глутатион – трипептид, состоящий из глутаминовой
кислоты, цистеина и глицина. Он является ключевым фактором защиты от эндогенных
и экзогенных токсических веществ (в их числе оксиды азота, серы и другие
компоненты табачного дыма), нейтрализуя эти агенты за счет сульфгидрильной
группы цистеина.
Поддержание адекватной концентрации глутатиона в межклеточной жидкости
необходимо для предотвращения повреждающего действия токсических агентов, а его
синтез, происходящий в печени и легких, определяется доступностью цистеина (две
другие аминокислоты имеются в клетках в достаточном количестве). При уменьшении
концентрации или возросшей потребности в глутатионе его уровень может быть
увеличен за счет доставки цистеина из экзогенного АЦ. Уникальность этого
действия АЦ связана с тем, что ввести извне активную форму цистеина (L-цистеин)
невозможно из-за его плохой растворимости в воде, плохого всасывания в кишечнике
и быстрого печеночного метаболизма. АЦ, в молекуле которого активный
ацетилрадикал связан с аминогруппой, позволяет решить эти проблемы, обеспечивая
доставку цистеина для поддержания должного уровня глутатиона в легких. Следует
отметить, что другие дериваты цистеина, сульфгидрильные группы которых
блокированы (например, карбоксиметилцистеин), не обладают подобным АЦ-действием.
В экспериментах in vitro и на животных был подтвержден ряд положительных
эффектов АЦ. Он противодействовал изменениям, вызванным табачным дымом: снижению
уровня глутатиона в легких, повреждению нейтрофилов, макрофагов, фибробластов и
эпителиоцитов, гиперплазии секреторных клеток, инактивации антипротеаз.
У больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) АЦ улучшал структуру
эритроцитов параллельно со снижением уровня пероксида водорода, повышение
которого лежит в основе их повреждения. Лечение АЦ сопровождалось увеличением
уровня глутатиона в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и снижением продукции
супероксиданиона альвеолярными макрофагами.
У курильщиков без клинических признаков ХОБЛ прием АЦ в дозе 600 мг/сут
сопровождался улучшением клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа и
фагоцитарной активности макрофагов, уменьшением продукции супероксиданиона и
уровней маркеров воспаления (эозинофильного катионного протеина, лактоферрина и
антихимотрипсина).
АЦ проявил способность уменьшать активность эластазы (как в жидкости
бронхоальвеолярного лаважа, так и в плазме), а также замедлять активацию фактора
транскрипции NF-kB.
Инфекция эпителиальных клеток респираторной системы патогенными вирусами
сопровождается оксидативным стрессом и продукцией провоспалительных медиаторов.
В исследованиях на животных АЦ противостоял этим изменениям и таким образом
оказывал защитное действие (в частности, уменьшал летальность от гриппа).
Уровень пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха повышен при
стабильной ХОБЛ и еще больше возрастает при обострении. Лечение АЦ (600 мг/сут в
течение 12 мес) приводило во второй половине лечебного периода к снижению
концентрации пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха, причем была
показана дозозависимость этого эффекта.
Муколитическое действие связано со способностью АЦ разрушать дисульфидные
мостики в мукопротеинах слизи, что приводит к снижению вязкости секретов (в
частности, бронхиального). Кроме того, АЦ уменьшает гиперплазию бокаловидных
клеток и гиперсекрецию слизи.
Свободные радикалы и антирадикальная защита при различных заболеваниях
АЦ в монотерапии улучшает функцию почек при хронических почечных заболеваниях.
Антиоксидантные, противовоспалительные свойства АЦ использовались при лечении
блеомицининдуцированного интерстициального фиброза легких у мышей.
Противовоспалительный эффект реализовывался за счет снижения ранних
провоспалительных цитокинов, туморнекротического фактора, интерлейкина альфа,
интерлейкина-6, повреждающего макрофаги протеина-2. АЦ не влиял на уровень
супероксидного аниона, но ограничивал повышение уровня оксида азота, что в
конечном счете приводило к ограничению отложения коллагена в легочной ткани.
Результаты проведенного к 2002 г. многоцентрового исследования показали
клиническую и лабораторно-инструментальную эффективность назначения высоких доз
АЦ в сочетании с преднизолоном и азатиоприном при лечении идиопатического
фиброзирующего альвеолита по сравнению с группой получавших стандартную
(ATS/ERS) терапию преднизолоном и азатиоприном. Антирадикальные,
противовоспалительные свойства и безопасность АЦ послужили основанием для начала
в 1988 г. европейского исследования EUROSCAN, цель которого – изучить
эффективность комплексной терапии с включением АЦ в профилактике рака легких у
пациентов группы риска.
АЦ в лечении ХОБЛ
Наиболее авторитетное издание (GOLD-2006) в разделе «Муколитическая терапия» не
предусматривает назначение муколитиков при ХОБЛ из-за малой доказательной базы и
с ремаркой, что некоторые больные могут испытывать облегчение. Не получено
данных в больших мультицентровых исследованиях о снижении частоты обострений при
лечении антиоксидантами больных ХОБЛ. В небольших исследованиях получены данные
о сокращении числа обострений при применении антиоксидантов. Однако
продолжающиеся исследования по применению АЦ в пульмонологии не лишены
оснований, так как нарушения в мукоцилиарном звене и воспаление присутствуют при
бронхолегочной патологии и их коррекция возможна с помощью муколитиков и
противовоспалительных препаратов, включая и антиоксиданты.
В исследовании BRONCUS (2003-2005), результаты которого положены в основу
рекомендаций GOLD-2006, изучалась эффективность 3-летнего лечения АЦ в дозе 600
мг/сут в отношении скорости снижения ОФВ1, частоты обострений и качества жизни у
больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Дополнительно оценивалась
фармакоэкономическая эффективность такого лечения. Ежегодное снижение
показателей ОФВ1 оказалось сходным в группах АЦ и плацебо. Однако у пациентов с
тяжелой ХОБЛ в группе АЦ снижение функциональных показателей было менее
выражено, чем в группе плацебо: различие в динамике ОФВ1 между группами
составило 94 мл на протяжении периода исследования (р=0,036), а по жизненной
емкости легких – 187 мл (р=0,024). Терапия АЦ привела к снижению функциональной
остаточной емкости легких на 374 мл, в то время как при приеме плацебо она
увеличилась на 8 мл (р=0,008). У больных тяжелой ХОБЛ различия оказались еще
более впечатляющими: в группе АЦ функциональная остаточная емкость легких
снизилась на 509 мл, а в группе плацебо выросла на 254 мл (р=0,01).
Показано уменьшение числа вирусных, гриппоподобных эпизодов при приеме АЦ,
уменьшение кашля и вязкости мокроты в группе больных ХОБЛ, получавших АЦ.
Нормализация мукоцилиарного клиренса приводила к уменьшению микробной
колонизации без применения антибиотиков. АЦ, назначаемый больным с ХОБЛ,
приводил к улучшению состояния и самочувствия, уменьшению числа обострений и
замедлению падения ОФВ1. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
отметили 10,2% пациентов, принимавших АЦ, тогда как при использовании плацебо –
10,9%.
Таким образом, лежащие в основе ХОБЛ оксидативный стресс, неспецифическое и
специфическое (инфекционное) воспаление, нарушение мукоцилиарного транспорта
являются патогенетическими механизмами при нарушенных механизмах защиты легких,
с последующими морфологическими изменениями в виде метаплазии эпителия бронхов,
редукции легочной ткани и формированием дыхательной недостаточности.
Воздействие на все звенья сложного процесса развития ХОБЛ, как этиотропное
(устранение полютантов табачного дыма), так и патогенетическое (бронхолитики,
муколитики, антирадикальные), рассматривается как наиболее значимое, требующее
дальнейших исследований по уточнению роли различных групп лекарственных средств
в терапии ХОБЛ.
Список литературы находится в редакции.
Русский медицинский журнал.
Т. 15, № 18, 2007 г.