Ацетилцистеин в терапии заболеваний бронхолегочной системы

Свободнорадикальное воспаление
Свободные радикалы и активные формы кислорода в основном образуются при последовательном присоединении электронов к кислороду и в процессе свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ). В настоящее время известно, что в норме активные формы кислорода (АФК) (пероксид водорода, гипохлорит, кислородные радикалы – супероксид и гидроксил) обеспечивают жизненно важные процессы в организме. Они участвуют в биоэнергетических процессах, поддержании гомеостаза, окислении и детоксикации экзо- и эндогенных соединений, обладают микробоцидными свойствами, влияют на иммунокомпетентные клетки.
Защиту от повреждающего действия АФК обеспечивают в первую очередь антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, ферменты редокс-системы глутатиона. В норме в системе оксиданты-антиоксиданты сохраняется равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов приводит к развитию так называемого оксидативного стресса. Он выражается в избыточной продукции АФК и недостаточности антиоксидантной защиты. Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов, биомембран и в конечном итоге приводит к развитию патологических состояний. Недостаток радикалов также влияет на жизненно важные функции организма. Нарушение стационарности СРО рассматривается в настоящее время как универсальный, неспецифический механизм патогенеза, лежащий в основе различных заболеваний.
Все органы и ткани могут пострадать от оксидативного повреждения, но легкие наиболее уязвимы в этом отношении из-за интенсивности протекания свободнорадикальных реакций, провоцируемых непосредственным воздействием кислорода – инициатора окисления – и оксидантов, входящих в состав полютантов загрязненного воздуха (озон, диоксиды азота и серы и т. д.).

Механизм антиоксидантного действия ацетилцистеина
Ацетилцистеин (АЦ) обладает прямой и непрямой антиоксидантной активностью. Прямая антиоксидантная активность обусловлена способностью свободных тиоловых групп АЦ взаимодействовать с активными формами кислорода. Конечным продуктом реакции становится дисульфид АЦ.
Непрямая антиоксидантная активность АЦ связана с тем, что он играет роль предшественника глутатиона. Глутатион – трипептид, состоящий из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Он является ключевым фактором защиты от эндогенных и экзогенных токсических веществ (в их числе оксиды азота, серы и другие компоненты табачного дыма), нейтрализуя эти агенты за счет сульфгидрильной группы цистеина.
Поддержание адекватной концентрации глутатиона в межклеточной жидкости необходимо для предотвращения повреждающего действия токсических агентов, а его синтез, происходящий в печени и легких, определяется доступностью цистеина (две другие аминокислоты имеются в клетках в достаточном количестве). При уменьшении концентрации или возросшей потребности в глутатионе его уровень может быть увеличен за счет доставки цистеина из экзогенного АЦ. Уникальность этого действия АЦ связана с тем, что ввести извне активную форму цистеина (L-цистеин) невозможно из-за его плохой растворимости в воде, плохого всасывания в кишечнике и быстрого печеночного метаболизма. АЦ, в молекуле которого активный ацетилрадикал связан с аминогруппой, позволяет решить эти проблемы, обеспечивая доставку цистеина для поддержания должного уровня глутатиона в легких. Следует отметить, что другие дериваты цистеина, сульфгидрильные группы которых блокированы (например, карбоксиметилцистеин), не обладают подобным АЦ-действием.
В экспериментах in vitro и на животных был подтвержден ряд положительных эффектов АЦ. Он противодействовал изменениям, вызванным табачным дымом: снижению уровня глутатиона в легких, повреждению нейтрофилов, макрофагов, фибробластов и эпителиоцитов, гиперплазии секреторных клеток, инактивации антипротеаз.
У больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) АЦ улучшал структуру эритроцитов параллельно со снижением уровня пероксида водорода, повышение которого лежит в основе их повреждения. Лечение АЦ сопровождалось увеличением уровня глутатиона в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и снижением продукции супероксиданиона альвеолярными макрофагами.
У курильщиков без клинических признаков ХОБЛ прием АЦ в дозе 600 мг/сут сопровождался улучшением клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа и фагоцитарной активности макрофагов, уменьшением продукции супероксиданиона и уровней маркеров воспаления (эозинофильного катионного протеина, лактоферрина и антихимотрипсина).
АЦ проявил способность уменьшать активность эластазы (как в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, так и в плазме), а также замедлять активацию фактора транскрипции NF-kB.
Инфекция эпителиальных клеток респираторной системы патогенными вирусами сопровождается оксидативным стрессом и продукцией провоспалительных медиаторов. В исследованиях на животных АЦ противостоял этим изменениям и таким образом оказывал защитное действие (в частности, уменьшал летальность от гриппа).
Уровень пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха повышен при стабильной ХОБЛ и еще больше возрастает при обострении. Лечение АЦ (600 мг/сут в течение 12 мес) приводило во второй половине лечебного периода к снижению концентрации пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха, причем была показана дозозависимость этого эффекта.
Муколитическое действие связано со способностью АЦ разрушать дисульфидные мостики в мукопротеинах слизи, что приводит к снижению вязкости секретов (в частности, бронхиального). Кроме того, АЦ уменьшает гиперплазию бокаловидных клеток и гиперсекрецию слизи.

Свободные радикалы и антирадикальная защита при различных заболеваниях
АЦ в монотерапии улучшает функцию почек при хронических почечных заболеваниях. Антиоксидантные, противовоспалительные свойства АЦ использовались при лечении блеомицининдуцированного интерстициального фиброза легких у мышей. Противовоспалительный эффект реализовывался за счет снижения ранних провоспалительных цитокинов, туморнекротического фактора, интерлейкина альфа, интерлейкина-6, повреждающего макрофаги протеина-2. АЦ не влиял на уровень супероксидного аниона, но ограничивал повышение уровня оксида азота, что в конечном счете приводило к ограничению отложения коллагена в легочной ткани. Результаты проведенного к 2002 г. многоцентрового исследования показали клиническую и лабораторно-инструментальную эффективность назначения высоких доз АЦ в сочетании с преднизолоном и азатиоприном при лечении идиопатического фиброзирующего альвеолита по сравнению с группой получавших стандартную (ATS/ERS) терапию преднизолоном и азатиоприном. Антирадикальные, противовоспалительные свойства и безопасность АЦ послужили основанием для начала в 1988 г. европейского исследования EUROSCAN, цель которого – изучить эффективность комплексной терапии с включением АЦ в профилактике рака легких у пациентов группы риска.

АЦ в лечении ХОБЛ
Наиболее авторитетное издание (GOLD-2006) в разделе «Муколитическая терапия» не предусматривает назначение муколитиков при ХОБЛ из-за малой доказательной базы и с ремаркой, что некоторые больные могут испытывать облегчение. Не получено данных в больших мультицентровых исследованиях о снижении частоты обострений при лечении антиоксидантами больных ХОБЛ. В небольших исследованиях получены данные о сокращении числа обострений при применении антиоксидантов. Однако продолжающиеся исследования по применению АЦ в пульмонологии не лишены оснований, так как нарушения в мукоцилиарном звене и воспаление присутствуют при бронхолегочной патологии и их коррекция возможна с помощью муколитиков и противовоспалительных препаратов, включая и антиоксиданты.
В исследовании BRONCUS (2003-2005), результаты которого положены в основу рекомендаций GOLD-2006, изучалась эффективность 3-летнего лечения АЦ в дозе 600 мг/сут в отношении скорости снижения ОФВ1, частоты обострений и качества жизни у больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Дополнительно оценивалась фармакоэкономическая эффективность такого лечения. Ежегодное снижение показателей ОФВ1 оказалось сходным в группах АЦ и плацебо. Однако у пациентов с тяжелой ХОБЛ в группе АЦ снижение функциональных показателей было менее выражено, чем в группе плацебо: различие в динамике ОФВ1 между группами составило 94 мл на протяжении периода исследования (р=0,036), а по жизненной емкости легких – 187 мл (р=0,024). Терапия АЦ привела к снижению функциональной остаточной емкости легких на 374 мл, в то время как при приеме плацебо она увеличилась на 8 мл (р=0,008). У больных тяжелой ХОБЛ различия оказались еще более впечатляющими: в группе АЦ функциональная остаточная емкость легких снизилась на 509 мл, а в группе плацебо выросла на 254 мл (р=0,01).
Показано уменьшение числа вирусных, гриппоподобных эпизодов при приеме АЦ, уменьшение кашля и вязкости мокроты в группе больных ХОБЛ, получавших АЦ. Нормализация мукоцилиарного клиренса приводила к уменьшению микробной колонизации без применения антибиотиков. АЦ, назначаемый больным с ХОБЛ, приводил к улучшению состояния и самочувствия, уменьшению числа обострений и замедлению падения ОФВ1. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта отметили 10,2% пациентов, принимавших АЦ, тогда как при использовании плацебо – 10,9%.
Таким образом, лежащие в основе ХОБЛ оксидативный стресс, неспецифическое и специфическое (инфекционное) воспаление, нарушение мукоцилиарного транспорта являются патогенетическими механизмами при нарушенных механизмах защиты легких, с последующими морфологическими изменениями в виде метаплазии эпителия бронхов, редукции легочной ткани и формированием дыхательной недостаточности.
Воздействие на все звенья сложного процесса развития ХОБЛ, как этиотропное (устранение полютантов табачного дыма), так и патогенетическое (бронхолитики, муколитики, антирадикальные), рассматривается как наиболее значимое, требующее дальнейших исследований по уточнению роли различных групп лекарственных средств в терапии ХОБЛ.

Список литературы находится в редакции.
Русский медицинский журнал.
Т. 15, № 18, 2007 г.