27 березня, 2015

Острые респираторные заболевания у детей:
выбираем тактику патогенетического лечения
По материалам V Конгресса педиатров Украины

Острые респираторные инфекции не только являются самой частой патологией в амбулаторной педиатрической практике, но и в определенном смысле слова остаются «вечной загадкой» педиатрии – ведь именно при лечении ребенка с данной патологией перед детским врачом каждый раз встают сложные, нестереотипные вопросы, требующие немедленного принятия совершенно определенных практических решений. Первоочередной задачей является облегчение состояния больного ребенка и купирование клинической симптоматики, в основе развития которой согласно современным представлениям всегда лежит воспалительный процесс. Не менее актуальным остается и вопрос о роли микробных возбудителей в патогенезе острых респираторных заболеваний и целесообразности антибактериальной терапии при них. Ответы на все эти вопросы читатели смогут найти в обзоре докладов, которые ведущие отечественные педиатры представили в рамках состоявшегося в октябре V Конгресса педиатров Украины «Современные проблемы клинической педиатрии».

Современные подходы к противовоспалительной терапии заболеваний респираторного тракта у детей раскрыл в своем выступлении член-корреспондент АМН Украины, заведующий кафедрой педиатрии № 4 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Виталий Григорьевич Майданник.
– В основе развития респираторных инфекций всегда лежит воспалительная реакция, которую стимулируют или, наоборот, ослабляют различные биологически активные вещества, в частности цитокины. Самым первым звеном, которое включается в ответ на внедрение в организм инфекционного агента, является продукция α- и β-интерферона, фактора некроза опухоли (ФНО), различных интерлейкинов (в том числе ИЛ-12). Затем происходит опосредованный иммунными клетками ранний естественный киллинг инфицированных клеток и начинает реализовываться защитная функция иммунных клеток Т-системы. Такой механизм развития раннего иммунного ответа при острых респираторных инфекциях убедительно подтвержден в ходе ряда научных работ. Так, в исследовании с участием 19 добровольцев, которые были экспериментально заражены вирусом гриппа, было показано, что уже на 2-е сутки после заражения в смывах из носовой полости и сыворотке крови резко возрастает уровень ИЛ-6,
α-интерферона. Несколько позже отмечается увеличение титра ФНО, который становится максимальным на 4-е сутки после инфицирования; затем может увеличиваться концентрация ИЛ-8, что служит маркером поражения нижних дыхательных путей. В другом научном исследовании, выполненном с участием 273 детей в возрасте до 1 года, была продемонстрирована зависимость между этиологией респираторной инфекции и повышением содержания определенных цитокинов. При этом было показано, что наиболее значимо уровень всех цитокинов повышается при гриппе. Особый интерес представляет динамика синтеза при острых респираторных инфекциях такого биологически активного вещества, как гистамин. В работе D.P. Skoner et al. (2001), проводившейся с участием 15 здоровых добровольцев, было показано, что на 2-5-е сутки после экспериментального инфицирования вирусом гриппа А путем его интраназального введения у них отмечалось выраженное повышение уровня экскреции гистамина и его метаболитов с мочой.
При острых респираторных инфекциях цитокинам принадлежит огромное биологическое значение: именно они вызывают индукцию лихорадки и Th2-иммунного ответа (ИЛ-6), усиливают экспрессию молекул адгезии ICAM-1 (γ-интерферон, ИЛ-1β, ИЛ-4, ФНО-α), повышают секрецию муцина (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6), усиливают хемотаксис (ИЛ-8) и др. Кроме того, γ-интерферон и ФНО-α повышают экспрессию цитозольной фосфолипазы А2, а ИЛ-4 усиливает активность 5-липооксигеназы – ферментов цикла арахидоновой кислоты, принимающих непосредственное участие в синтезе простагландинов и лейкотриенов. Также показано, что развитие воспалительного процесса при респираторной инфекции ведет к нарушению мукоцилиарного клиренса. При этом развивающееся повреждение эпителия бронхов сопровождается стимуляцией парасимпатических нервных окончаний и гистаминовых Н₁-рецепторов. Практически все респираторные вирусы способны вызывать повышение α-адренергической и снижение β-адренергической активности симпатических нервных окончаний. В свою очередь, стимуляция α₁-адренорецепторов приводит к увеличению продукции слизи, Н₁-рецепторов – к увеличению объема секрета за счет повышения концентраций ионов натрия и хлора, а также притока жидкости (J.H. Shelhamer et al., 1995).
Таким образом, в развитии воспалительной реакции при острых респираторных инфекциях непосредственно задействованы такие патогенетические механизмы, как активация образования простагландинов и лейкотриенов в цикле арахидоновой кислоты, стимуляция выработки ФНО и других интерлейкинов, факторов хемотаксиса клеток, активации полиморфноядерных лейкоцитов, увеличение продукции протеаз и образования свободных радикалов. Следовательно, адекватно бороться с возникающим вследствие воспалительной реакции повреждением тканей дыхательных путей, гиперсекрецией слизи и нарушением функции внешнего дыхания целесообразно с помощью средств патогенетической противовоспалительной терапии. Именно таким препаратом является уже очень хорошо известный украинским врачам препарат Эреспал (фенспирид), прекрасно зарекомендовавший себя за годы применения в клинической практике. Эреспал – оригинальный противовоспалительный препарат, который обладает уникальным механизмом противовоспалительного действия при воспалительных процессах слизистой оболочки дыхательных путей, не являясь при этом ни стероидным гормоном, ни НПВП. Ключевые механизмы действия Эреспала заключаются в уменьшении образования простагландинов и лейкотриенов, антагонистическом взаимодействии с гистаминовыми Н₁-рецепторами и α₁-адренорецепторами, снижении уровня цитокинов, в частности ФНО-α (рис.1).
Эреспал подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов за счет предотвращения образования арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран – то есть устранения самого субстрата для их продукции. Фактически применение препарата позволяет эффективно воздействовать на все упомянутые выше патогенетические звенья развития воспалительного процесса при острых респираторных инфекциях, независимо от этиологии. Эреспал нейтрализует действие гистамина, ФНО, простагландинов и лейкотриенов, уменьшает отек слизистой оболочки дыхательных путей и гиперсекрецию, улучшает мукоцилиарный клиренс. Клинически реализация всех этих эффектов приводит к купированию симптомов воспаления.
Нами было проведено собственное клиническое исследование эффективности противовоспалительной терапии препаратом Эреспал при острой бронхолегочной патологии у детей. В исследовании принимали участие 30 детей в возрасте от 1,5 до 17 лет с заболеваниями как верхних (ринофарингит, острый синусит, острый ларингит), так и нижних дыхательных путей (острый простой и обструктивный бронхит, очаговая пневмония). При пневмонии Эреспал назначался в комбинации с антибактериальными препаратами, в остальных случаях – в режиме монотерапии. Было показано, что на фоне терапии Эреспалом у детей с заболеваниями верхних дыхательных путей отмечается более быстрое устранение таких симптомов, как кашель, повышение температуры тела, одышка и хрипы в легких при остром бронхите (рис. 2).
Положительное влияние на динамику купирования клинической симптоматики было констатировано и при применении препарата в схемах лечения очаговой пневмонии. Полученные нами результаты позволили сделать вывод о том, что включение Эреспала в состав комплексной терапии при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей позволяет значительно улучшить динамику угасания клинической симптоматики.
Эффективность и безопасность применения Эреспала у детей также была убедительно продемонстрирована в ходе крупномасштабной исследовательской программы ЭЛЬФ (наблюдение за эффективностью и безопасностью использования препарата Эреспал (Фенспирид) при острых респираторных заболеваниях в педиатрической практике), проведенной в период с октября 2003 по март 2004 г. под руководством профессора Н.А. Геппе. Участниками этой беспрецедентной исследовательской программы стали 1230 врачей и 8610 детей из 35 городов России. Эреспал применяли у детей с различной патологией верхних и нижних дыхательных путей, при этом у части пациентов наблюдались сопутствующие заболевания ЛОР-органов (острый синусит, острый средний отит).
В ходе исследования сравнивали группу пациентов, принимавших традиционную терапию (отхаркивающие, муколитические, антисептические и антигистаминные препараты), с группой больных, которым терапия острого воспаления респираторного тракта была начата с Эреспала и при необходимости могла быть дополнена средствами традиционной терапии.
При анализе эффективности препарата было показано, что его применение положительно сказывается на динамике устранения практически всех симптомов острых респираторных инфекций: кашля, затрудненного дыхания, повышения температуры тела и др.
Также было доказано, что применение Эреспала, обладающего комплексным противовоспалительным механизмом действия, позволило добиться выздоровления при ограничении количества медикаментозных препаратов, каждый из которых может вызвать нежелательные реакции у больного ребенка (в группе Эреспала 62% пациентов достигли выздоровления, принимая препарат в монотерапии, и лишь 38% детей нуждались в комбинированном лечении).

Результаты, полученные в ходе программы ЭЛЬФ, позволили сделать вывод о том, что применение Эреспала достоверно ускоряет процесс клинического выздоровления у детей с острыми респираторными инфекциями и препарат быстрее, чем симптоматические средства, действует на основные симптомы этих заболеваний.

О месте топической антибактериальной терапии в лечении острых респираторных инфекций у детей рассказала в своем выступлении главный детский аллерголог МЗ Украины, заведующая кафедрой педиатрии № 1 Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Елена Николаевна Охотникова.
– В настоящее время в Украине остается высокой заболеваемость детей острыми респираторными инфекциями и, более того, отмечается тенденция к ее дальнейшему увеличению. Острые респираторные инфекции – большая группа этиологически разнородных заболеваний, которые вместе с тем имеют сходные эпидемиологические и клинические характеристики. Клиническая картина острых респираторных инфекций обусловлена воспалением слизистых оболочек верхних дыхательных путей с гиперпродукцией секрета и активацией защитных реакций организма. Безусловно, основное значение в этиологии острых респираторных инфекций принадлежит вирусам, однако в настоящее время мы наблюдаем и рост частоты заболеваний, вызванных бактериальной (в том числе так называемой атипичной), а также грибковой флорой. Кроме того, не стоит забывать о роли микстинфекции в этиологии респираторных заболеваний – вирусно-микробных ассоциаций. К основным бактериальным возбудителям острых респираторных заболеваний верхних отделов респираторного тракта у детей относят β-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, гемофильную палочку, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Однако, помимо этих хорошо известных бактериальных возбудителей, в настоящее время в генезе респираторных инфекций у детей возрастает значение флоры, ранее считавшейся условно патогенной, в частности такого микроорганизма, как Branchamella catarrhalis. Как показали проведенные на базе нашей кафедры исследования, Branchamella catarrhalis у детей раннего возраста может играть роль не только респираторного патогена, но и сенсибилизирующего фактора. Необходимо помнить о том, что респираторные инфекции, особенно при тяжелом течении, чреваты развитием серьезных, а порой и опасных для жизни осложнений: острого синусита, острого среднего отита, орбитальных и внутричерепных осложнений, поражения сердца и почек.
К сожалению, в лечении острых респираторных инфекций у детей до сих пор допускаются ошибки. К наиболее типичным из них можно отнести следующие:
– назначение трех и более лекарственных препаратов (полипрагмазия);
– частое применение антисептиков для лечения фарингита;
– длительное применение назальных сосудосуживающих препаратов (деконгестантов);
– избыточное назначение врачами и бесконтрольное применение пациентами средств системной антибиотикотерапии.
В условиях амбулаторной практики до 65% детей с острыми респираторными инфекциями получают более трех лекарственных препаратов одновременно. Необоснованно часто и длительно применяются назальные деконгестанты, способные вызвать развитие тахифилаксии (привыкания) и лекарственной зависимости. Между тем у детей, особенно раннего возраста, эти препараты нужно применять только в случаях крайней необходимости, а до 12 лет нельзя применять средства, содержащие псевдоэфедрин и его производные (D. Taverner et al., 2004).
Особо стоит сказать о неоправданно частом применении местных антисептиков при острых респираторных заболеваниях. Большинство препаратов этой группы обладают бактерицидным эффектом, потому их воздействие не является селективным – они подавляют не только патогенную, но и нормальную микрофлору ротоглотки и угнетают местный иммунитет. Кроме того, антисептики могут оказывать прямое повреждающее действие на слизистую оболочку ротоглотки и желудочно-кишечного тракта, вызывать аллергические реакции различной тяжести. Не рекомендуется назначать местные антисептики детям младше 6 лет, поскольку они, как правило, не могут правильно выполнить полоскание; кроме того, у маленьких детей высока вероятность аспирации раствора.
На сегодняшний день остается нерешенной задача необоснованно частого применения антибиотиков. В настоящее время в качестве одной из основных причин избыточного назначения системных антибактериальных препаратов врачами наряду с «перестраховкой» рассматривается давление со стороны родителей – около 90% из них при эпизоде острого респираторного заболевания ожидают от врача именно назначения антибиотиков. Все это способствует увеличению количества антибиотикорезистентных штаммов бактерий.
Более того, весомый вклад в формирование резистентности микроорганизмов к антибиотикам вносит бесконтрольное и неправильное их использование пациентами, в частности неполный курс терапии (только до улучшения), несоблюдение режима дозирования и частоты приема.
Врач в условиях реальной клинической практики своим назначением антибактериальной терапии должен решить как тактические (выбор антибиотика с наибольшим терапевтическим эффектом и наименьшим токсическим потенциалом), так и стратегические задачи (снижение риска селекции и распространения резистентных штаммов бактерий в популяции). Успешно решить эти две задачи, а также избежать вышеуказанных ошибок в лечении инфекций дыхательных путей позволяет применение с первых дней болезни топической антибактериальной терапии, в которой ведущее значение отводится препарату Биопарокс (фузафунгин).
Биопарокс сочетает в себе антибактериальную и противовоспалительную местную активность, что позволяет локализовать инфекцию и воспаление, вызванные как вирусами, так и бактериями или их ассоциациями.
Местная терапия Биопароксом обеспечивает целенаправленную доставку антибиотика непосредственно в очаг инфекции, без риска развития прямой и перекрестной резистентности, без системного воздействия на организм.
Препарат обладает широким спектром противомикробного действия, охватывающим основные бактериальные возбудители инфекций верхних дыхательных путей: к нему чувствительны стрептококки, в том числе пневмококк, стафилококки, гемофильная палочка, Mycoplasma pneumoniae, Branchamella catarrhalis. Кроме того, Биопарокс обладает и противогрибковой активностью в отношении Candida albicans.
Противовоспалительное действие основано на его выраженной способности ингибировать продукцию различных медиаторов воспаления. Препарат достоверно снижает продукцию свободных радикалов (О₂-), экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) и продукцию ФНО-α при сохранении способности макрофагов к фагоцитозу. Выраженный противовоспалительный эффект делает целесообразным применение Биопарокса при острых респираторных инфекциях вирусной этиологии.
Высокую клиническую эффективность препарата ярко иллюстрируют результаты проведенного в России масштабного многоцентрового исследования ЧИБИС, в котором принимали участие 276 педиатров и 2609 детей в возрасте от 3 до 14 лет с рекуррентными острыми респираторными инфекциями из 42 центров страны. Из всех детей, включенных в программу, 1907 наряду с противовоспалительной и симптоматической терапией получали лечение Биопароксом (основная группа), 702 – только общепринятое лечение острого респираторного заболевания (контрольная группа).
Как показал анализ полученных данных, включение препарата в схему лечения детей с частыми респираторными инфекциями приводит к значительному улучшению динамики выздоровления и устранения клинической симптоматики. На фоне применения Биопарокса у детей быстрее уменьшались степень заложенности носа, боль и першение в горле, затруднение глотания. Поэтому в основной группе детей, получавших Биопарокс, к 10-му дню полное выздоровление было зарегистрировано у 88,1% пациентов, еще у 9,9% – отмечено улучшение. Таким образом, положительный результат терапии зарегистрирован в 98% случаев. В группе контроля отмечен более медленный темп выздоровления: к окончанию сроков наблюдения оно было достигнуто только у 68,8% пациентов; у 29,5%, то есть практически у 1/3, отмечено лишь улучшение (рис. 3).
Очень показательны результаты, полученные при изучении эффективности повторных курсов лечения препаратом Биопарокс: было показано, что их эффективность сопоставима с таковой при первичном курсе, и применение препарата не сопровождается развитием резистентности микрофлоры. Благодаря включению в состав терапии препарата Биопарокс удалось существенно снизить лекарственную нагрузку на пациента: так, частоту назначения назальных деконгестантов и муколитиков удалось снизить в среднем в 2 раза, системных антибактериальных препаратов – в 3 раза. Согласно результатам исследования ЧИБИС от 96 до 99% пациентов оценили переносимость терапии Биопароксом как «хорошую» или «отличную».

Таким образом, на сегодняшний день Биопарокс можно рассматривать как препарат первого выбора для местного лечения детей с частыми острыми респираторными заболеваниями с преимущественным поражением верхних дыхательных путей (ринит, ринофарингит, нестрептококковый фарингит и тонзиллофарингит). Назначение препарата способствует сокращению объема лекарственной терапии, помогает бороться с проблемой глобальной антибиотикорезистентности и приводит к более быстрому выздоровлению маленьких пациентов.

Подготовила Елена Барсукова

Номер: № 24/1 Грудень - Тематичний номер «Педіатрія»