27 березня, 2015
Как решают проблему атопического дерматита у детей Великобритании?
Продолжение. Начало в № 18/1.
Топические кортикостероиды
Топические кортикостероиды (ТКС) обладают противовоспалительным,
иммуносупрессивным действием, также ингибируют пролиферацию фибробластов и
синтез коллагена, обладают вазоконстрикторным действием. Эффективность ТКС
доказана во многих РКИ и ни у кого не вызывает сомнения.
Единицей измерения количества гормона во многих исследованиях является
finger-tip unit – количество крема/мази, нанесенное вдоль указательного пальца
от верхушки до первого межфалангового сустава (приблизительно равно 0,5 г),
достаточное для покрытия поверхностей двух рук взрослого человека (включая
кисти). Было бы целесообразно в украинских исследованиях по определению
эффективности препаратов в тубах пользоваться аналогичными единицами.
Какая форма ТКС более активна?
Доказано, что активность ТКС зависит не только от формулы, концентрации, но
и от основы – так, ТКС в форме мази считаются более активными, чем в форме
эмульсии. Но результаты двух РКИ с высокой степенью достоверности (EL=1-) ставят
под сомнение общепризнанные истины. У 156 пациентов была изучена эффективность
разных форм гидрокортизона 1% – пациенты применяли эмульсию и мазь на правую и
левую стороны тела соответственно. Не выявлено разницы в эффективности различных
форм гидрокортизона, но субъективно пациенты предпочитали эмульсию.
Как часто надо наносить ТКС?
В Украинских рекомендациях по лечению АД предложен алгоритм тандем-терапии
ТКС (один раз наносится гормон, а другой – эмолиент) как один из вариантов
современной тактики наружной терапии. Но остаются рекомендации по трех- и даже
четырехкратному применению некоторых ТКС. В Великобритании рекомендуют применять
ТКС раз в сутки. Анализ доказательной базы позволяет утверждать с высокой
степенью достоверности (EL=1++), что не выявлено различий в эффективности при
одно- и двукратном применении ТКС.
Эффективность в зависимости от класса активности ТКС
В Украине (как и в Европе) все ТКС по активности делятся на 4 класса.
Доказано, что ТКС высокой активности более эффективны, чем слабой при оценке
динамики тяжести, общего улучшения симптомов (EL=1+). Но не доказано методами
доказательной медицины, что ТКС высокой активности более эффективны, чем
средней. Учитывая новизну этого утверждения, приводим данные трех РКИ по
сравнительной оценке эффективности ТКС различной активности.
В РКИ (J. Sefton, 1983) применения кремов триамцинолона ацетонида 0,1% (высокая
активность) и гидрокортизона валериата 0,2% (средняя активность) у 66 пациентов
(54 анализировались) через 2 нед лечения различий эффективности не отметили:
отличные результаты зарегистрированы у 74% больных, чувство жжения – у 3%
пациентов в обеих группах (EL=1-).
Во втором РКИ (M. Lebwohl, 1999) сравнивали применение кремов мометазона фуроата
0,1% (высокая активность) и гидрокортизона валериата 0,2% (средняя активность).
Препараты назначались детям с обострением АД средней и тяжелой степени (n=219),
которые в течение предшествующих 7 дней получали ТКС слабой активности без
положительной динамики. Через 3 нед лечения достоверной разницы между группами в
общей оценке тяжести дерматита не отмечалось (EL=1-).
В двойном слепом РКИ (A. Lassus, 1983) применения кремов гидрокортизона бутирата
0,1% (высокая активность) и алклометазона дипропионата 0,05% (средняя
активность) у 40 детей выявили, что снижение тяжести, динамика симптомов и общая
оценка исследователем через 2 нед лечения статистически в группах не различались
(EL=1+).
В то же время ТКС одного класса активности, но разных химических групп
различаются по эффективности: в РКИ (M.E. Kirkup, 2003) кремов высокой
активности – флутиказона пропионата 0,05% и гидрокортизона 17-бутирата 0,1% (n=128)
– отмечали статистически значимое улучшение в группе детей, получавших
флутиказона пропионат 0,05%. Кремы применяли 2 раза в день 2-4 нед до достижения
ремиссии и далее по потребности интермиттирующей схемой до 12 нед. Эмолиенты
использовались по потребности. Оценивали эффективность по снижению тяжести и
площади поражения кожи (EL=1+).
Приведенные данные свидетельствуют, что существующее деление ТКС по активности
на 4 класса сегодня не соответствует практике. Это не только теоретический
вопрос классификации, но и практическая задача: какой ТКС назначить при
неэффективности предыдущего? Возможно, более целесообразным будет деление ТКС на
7 классов (как в США).
Побочные эффекты
Учитывая широкое применение ТКС в практике, причем чаще как препаратов
первой линии, без учета класса активности, считаем целесообразным привести
наиболее значимые из исследований по побочным эффектам ТКС.
Анализ постмаркетинговых исследований за 1987-1997 годы у педиатрических
пациентов (n=202, средний возраст 7,7 года) выявил наличие таких побочных
эффектов у 1% пациентов, как местное раздражение (3%), депигментация (15%),
стрии или кожные атрофии (15%), синдром Кушинга (3%), задержка роста,
гипергликемия и стафилоккоковая инфекция (по 2,5%), генитальный гипертрихоз,
гирсутизм и розацеа (по 2%), акне, глаукома и реакции гиперчувствительности (по
1,5%), недостаточность надпочечников, кровотечения, грибковая инфекция,
гинекомастия, периоральный дерматит, изменения настроения и ментального статуса
(по 1%). В анализируемых исследованиях ТКС наносились на лицо и шею (20%),
ягодицы, пах и гениталии (16%), ноги (11%), руки (10%), голову (6%), туловище
(4%), все тело (2%), аксиллярную область (1%) (EL=3).
В двух перекрестных исследованиях изучалось влияние ТКС на кору надпочечников у
детей, которые с раннего детства длительно применяли ТКС. В первое исследование
(L. Patel, 1995) были включены дети, получающие только мазь гидрокортизона 1% (n=28,
возраст 3-10 лет) (EL=3), во второе (J.A. Ellison, 2000) – ТКС разной активности
(n=35, возраст 0,5-17 лет) (EL=3). У всех детей первой группы и у детей второй
группы, которые получали ТКС слабой и средней активности, уровень кортизола в
плазме крови после стимуляции низкими дозами адренокортикотропного гормона (АКТГ)
не отличался от контроля. У 4 детей из второго исследования, которые получали
ТКС высокой и очень высокой активности, ответ на АКТГ был нарушен. Таким
образом, ТКС высокой и очень высокой активности могут вызывать супрессию коры
надпочечников, но остается нерешенным вопрос, какое количество и какая
длительность применения препаратов являются опасными.
Применение мази гидрокортизона 2,5% в течение 4 нед (n=10) не вызывает супрессии
коры надпочечников (EL=3).
В ретроспективном исследовании M. Furue (2003) изучали побочные эффекты при
применении ТКС в течении 6 мес и более у 1271 пациента, среди которых было 666
детей. У грудных детей и детей более старшего возраста выявлены гипертрихоз (0,5
и 1% соответственно), телеангиэктазии на щеках (0 и 2,3%), кожная атрофия в
локтевых (1,5 и 5,2%) и подколенных ямках (1,9 и 4,1%), акне и фолликулиты (0 и
1,3%), бактериальная инфекция (1,4 и 2,1%), стероид-индуцированный и контактный
дерматиты (0 и 0,4%), грибковая инфекция (1,9 и 0,6%). Риск развития
телеангиэктазий был высоким у тех, кто наносил более 20 г крема на лицо в
течение 6 мес; атрофия кожи в подколенных и кубитальных областях возникала при
использовании более 500 г ТКС за 6 мес (EL=3).
При лечении кремом мометазона фуроата 0,1% (n=13) в среднем 27 дней (максимум –
42) атрофия кожи наблюдалась у 4 детей (17%). Также отмечено жжение при
аппликации у 3 детей и гипертрихоз у 1 ребенка (EL=3).
Несмотря на продолжающиеся дискуссии по поводу пользы/вреда ТКС, корректное их
применение является целесообразным. Данные доказательной медицины позволили
внести дополнения к рекомендациям по применению ТКС:
· ТКС различной активности следует применять в соответствии с тяжестью поражения
кожи: слабые – при легкой степени, средней – при среднетяжелой, высокой
активности – при тяжелом поражении. При этом на различных участках тела у одного
больного могут применяться ТКС разной активности. В Украине принято начинать
лечение со слабых ТКС и переходить на более активные только при их
неэффективности.
· Запрещено разбавлять или смешивать ТКС – это меняет их структуру и
адсорбционные характеристики. Должен быть интервал в несколько минут между
нанесением ТКС и эмолиентов.
· Разрешено применение слабых ТКС в области лица и шеи. Только при наличии
обострения тяжелой степени могут применяться ТКС умеренной активности на
протяжении 3-5 дней. В аксиллярной и паховых областях разрешено применение ТКС
умеренной и сильной активности только в течение короткого периода времени (7-14
дней).
· Если слабые и умеренные ТКС не вызвали улучшение состояния кожи в течение 7-14
дней, необходимо исключить бактериальную и вирусную инфекцию.
· Сильные ТКС запрещены к применению у детей до 12 мес (только по назначению
дерматолога), а после 12 мес должны применяться как можно реже (максимальный
срок – 14 дней). Запрещено применение очень сильных ТКС у детей без консультации
дерматолога.
· Лечение сильными ТКС на протяжении короткого периода так же эффективно, как
продолжительное лечение слабыми ТКС.
· Необходимо чередовать ТКС различных химических соединений с учетом их
активности для предупреждения развития тахифилаксии.
· Аппликации ТКС должны быть назначены с частотой не более 1-2 раза в сутки.
· ТКС можно наносить и на поврежденную кожу.
· Для фармацевтов: все ТКС должны иметь этикетку не только на упаковке, но и на
самом контейнере (тубе) с указанием класса активности.
· У детей с неконтролируемым АД (более 2-3 обострений в месяц) рекомендована
weekend therapy – нанесение ТКС в течение двух последовательных дней в неделю
профилактически – стратегия пересматривается каждые 3-6 мес.
· Разрешается применение ТКС в виде влажных повязок и обертываний как терапия
второй линии при тяжелых, рефрактерных формах АД на 7-14 дней. При наличии
обострения АД с очагами хронической лихенификации также рекомендуется применение
ТКС с эмолиентами в виде влажных повязок, под окклюзионную повязку на 7-14 дней.
Данная терапия может проводиться только опытными специалистами.
Последние два положения отличаются от принятых в Украине рекомендаций, поэтому
требуют более детального пояснения.
Эффективность и безопасность weekend therapy изучена в двойном слепом
плацебо-контролируемом РКИ (J. Hanifin, 2002). Крем флутиказона пропионата 0,05%
применяли для профилактики АД средней и тяжелой степени у детей и взрослых (n=348,
среди них 66% – дети в возрасте 2-17 лет). Крем наносили раз в день 4 дня в
неделю на протяжении 4 нед, а затем раз в день 2 раза в неделю – 16 нед. В
основной группе обострения АД зарегистрированы у 27%, в контроле – у 66% детей;
отношение шансов (OR) 8,1; p<0,001. Средний промежуток до начала следующего
обострения в контрольной группе составил 5,1 нед, в то время как в основной
группе данный промежуток невозможно было определить – большинство больных
находилось в состоянии стойкой ремиссии к моменту окончания исследования.
Частота побочных эффектов статистически в группах не различалась. Кожная атрофия
не выявлена. У 44 пациентов был определен уровень сывороточного кортизола в
ответ на стимуляцию – у двух больных он был ниже 18 mg/dl (9 и 17 mg/dl) (EL=1+).
В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ (J. Berth-Jones, 2003) изучалась
эффективность weekend therapy препаратом флутиказона в форме крема 0,05% и мази
0,005% у детей старше 12 лет (n=376) в течение 16 нед. В исследовании доказали
выcокую эффективность данного алгоритма в сравнении с плацебо – среднее время до
обострения было более 16 нед по сравнению с 6,1 нед в группе контроля.
Зарегистрированы визуальные признаки кожной атрофии у 3 пациентов: у 2 –
телеангиоэктазии и стрии, у 1 – телеангиоэктазии (EL=1+).
Таким образом, при рефрактерном течении АД, при частых обострениях доказана
эффективность алгоритма weekend therapy.
В отечественных рекомендациях по АД запрещается применение ТКС под влажную или
окклюзионную повязку, так как это повышает вероятность развития побочных
эффектов. Первое сообщение о побочных эффектах такой техники применения ТКС
опубликовал H.M. Goodyear (1991) в виде клинического наблюдения. Тридцать детей
в возрасте от 9 мес до 16 лет получали лечение мазью гидрокортизона 0,5 или 10%,
а также раствором бетаметазона валериата (betamethasone valerate) 0,01% в виде
влажных обертываний в течение 2-5 дней. Супрессия коры надпочечников была
выявлена у всех детей, но уровень сывороточного кортизола вернулся к норме через
2 нед (EL=3).
Использование влажных обертываний повышает частоту вторичных инфекций –
фолликулиты развиваются у 20-42% детей. В когортном исследовании W.Y.M. Tang
(1999) применял мометазона фуроат 0,1% (в виде 10 или 15% раствора) в течение 2
нед (n=12). Фолликулиты отмечены у 25% детей (EL=3).
При легком и среднетяжелом АД не обнаружили преимуществ применения влажных
повязок/обертываний перед обычным нанесением препарата (EL=1+). Но при тяжелом
рефрактерном течении АД, очень сухой коже, сильном ночном зуде, отсутствии
эффекта после аппликаций препарата, несмотря на увеличение риска побочных
эффектов, ТКС, применяемые под влажные или окклюзионные повязки, могут иметь
преимущества. Так, A.C.A. Devillers (2002) при лечении влажными обертываниями с
флутиказона пропионатом 0,05% детей и взрослых (n=26, из них 14 детей) с
рефрактерной экземой у всех больных получил положительный эффект на 9-й день
терапии (EL=3).
Из проблем, связанных с использованием влажных и окклюзионных повязок, также
следует отметить отсутствие стандартизации методики – во время анкетирования 233
членов Английского общества детских дерматологов в 2001-2002 годах (40%
ответили) обнаружились широкие вариации в технике ее применения.
Топические ингибиторы кальциневрина
Пимекролимус и такролимус – топические иммуносупрессанты. Пимекролимус
получен из гриба Streptomyces hygroscopicus; такролимус – из Streptomyces
tsukubaensis. Препараты ингибируют активность белка кальциневрина, который
вовлечен в активацию Т-клеток, и таким образом подавляют продукцию
провоспалительных цитокинов. Так как такролимус в Украине не зарегистрирован, в
разделе будут рассмотрены факты о пимекролимусе.
На сегодняшний день ни один из топических препаратов не имеет подобной
доказательной базы – идентифицированы один метаанализ РКИ по эффективности и
толерантности пимекролимуса у детей и взрослых, один обзор слепых РКИ по
пимекролимусу с акцентом на исходы лечения и эффективность препарата в различных
этнических группах, 7 плацебо-контролируемых РКИ и 1 РКИ – сравнение с
такролимусом, 4 когортных исследования, три из которых посвящены изучению
системной абсорбции препарата.
В двух двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ изучалась эффективность
пимекролимуса в лечении обострений АД (n=403). Через 6 нед лечения
зарегистрировали снижение индекса IGA (на 35 и 18% в основной и контрольной
группах соответственно; pЈ0,05), тяжести обострения по шкале EASI (на 45 и 1%
соответственно; pЈ0,001), уменьшение зуда (на 55 и 33% соответственно; p<0,001),
высокий процент пациентов, достигших контроля заболевания (61 и 40%
соответственно; p<0,05). Частота побочных эффектов (отмечены только местные
реакции) статистически не различалась – отмечены у 10,4 и 12,5% детей в основной
и контрольной группах соответственно (EL=1+). В последующих РКИ по изучению
эффективности пимекролимуса в купировании обострений АД получены аналогичные
результаты.
В первом РКИ по изучению эффективности длительного профилактического применения
пимекролимуса у детей с легким и среднетяжелым течением АД приняли участие 713
детей – крем наносился на кожу при появлении первых симптомов дерматита. Через 6
мес лечения обострения зарегистрированы у 39 и 66% (p<0,001), а через год – у 49
и 72% (p<0,001) больных, при этом количество детей, получавших ТКС, составило 43
и 68%, удельный вес дней гормонотерапии – 4 и 9% у пациентов основной и
контрольной групп соответственно. Частота побочных эффектов в двух группах
статистически не различалась, за исключением случаев вирусной инфекции (12,4 и
6,3% больных соответственно) (EL=1+). В дальнейшем изучению длительного
применения пимекролимуса было посвящено 2 РКИ – в одном приняли участие 250
младенцев в возрасте 3-23 мес, в другом – 275 детей в возрасте от 3 мес до 11
лет. Оба исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность препарата
(EL=1+).
Обзор трех РКИ (n=589) подтвердил высокую эффективность пимекролимуса во всех
этнических группах – в исследование были включены европейцы (54%) и лица
неевропеоидной расы (46%), из которых 42% – негроидной, 12% – азиатской и 47% –
представителей других рас, в основном испанцы (EL=1+).
В 3 когортных исследованиях изучалась системная абсорбция препарата. В первом
исследовании D. Staab (2005) сывороточная концентрация препарата крови ниже 2 ng/ml
была отмечена у 96% пациентов (n=22). Во втором (B.R. Allen, 2003) – у 98%
больных (n=26). В третьем исследовании М. Lakhanpaul (2006) системная абсорбция
препарата была изучена у 5 младенцев в возрасте 6-12 мес, у которых применяли
пимекролимус в течение года (средняя длительность применения составила 332 дня).
Средняя концентрация препарата в крови составила 0,32 ng/ml на 27 нед и 0,68 ng/ml
– на 53 нед терапии (EL=3).
Резюмируя данные исследований, разработали показания к применению топических
ингибиторов кальциневрина:
· показаны для длительного применения в тех случаях, когда высок риск развития
атрофии кожи;
· показаны при наличии очагов поражения на лице и шее – тех участках, где важно
не допустить развитие атрофии кожи;
· должны наноситься только на пораженную кожу;
· не использовать под окклюзионные повязки;
· являются препаратами второй линии (после ТКС): такролимус – при среднетяжелом
и тяжелом АД, пимекролимус – при легком течении АД.
Кромоны
В Украине кромоны для наружного применения не зарегистрированы, но в
Великобритании есть препарат «Алтодерм» – лосьон кромогликата натрия 4%. В
двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ (R. Stainer, 2005) изучали
эффективность лосьона кромогликата натрия 4% у 114 детей в возрасте 2-12 лет.
Через 12 нед отметили снижение индекса SCORAD на 36 и 20% в основной и
контрольной группах соответственно, а общее количество детей, у которых достигли
снижения индекса SCORAD на 25% и более, составило 50 и 30% (OR 2,29) в основной
и контрольной группах соответственно (EL=1+).
Вторичные инфекции, которые чаще всего ассоциированы с АД
Повреждение кожного барьера вследствие воспаления и расчесов является
причиной массивной колонизации Staphylococcus аureus, который составляет 90%
общей аэробной микробной флоры у больных АД (у здоровых – 30%). Причем массивная
колонизация отмечена у больных даже при неповрежденной коже, а плотность S.
аureus имеет тенденцию к повышению при увеличении тяжести болезни. Однако нет
данных о той плотности колонизации, которая может вызвать обострение АД. Имеется
высокая частота контаминации стафилококками из других мест (полости носа, зева,
складок кожи). Стафилококк продуцирует энтеротоксины А-Е и токсин синдрома
токсического шока. Данные токсины действуют не только как суперантигены, но
также вызывают снижение чувствительности к глюкокортикоидам, что усиливает
тяжесть АД. Повышение частоты инфекции ассоциируется с использованием
иммуносупрессивной терапии.
Заслуживают внимания клинические наблюдения по проблеме вторичного инфицирования
при АД – описаны два случая септицемии у грудного и 3-летнего пациентов как
осложнения инфицированного АД, остеомиелита у мальчика 4 лет, сепсиса с
развитием бактериального эндокардита у 3-летнего ребенка.
Иногда отмечается микст-инфекция – сочетание с Streptococcus pyogenes. Другая
бактериальная инфекция встречается редко. J. Adachi (1998) описал 174 случая
стрептококкового импетиго, ассоциированного с АД (среди них – 112 детей в
возрасте до 14 лет). Наиболее частыми возбудителями были Str. pyogenes групп А –
(71%), G (19,5%) и B (9,8%). В 72% отмечается сочетанная инфекция со S. aureus (EL=3).
Необходимо учитывать, что эмолиенты могут контаминироваться S. aureus и
Pseudomonas aeruginosa и быть источником инфекции у больных АД (EL=3).
Грибковые инфекции (чаще Candida spp. и Rhodotorula spp.) встречаются у 40%
больных АД. Pityrosporum ovale и tinea встречаются не чаще, чем в среднем в
популяции.
В исследуемой базе данных герпетическая инфекция при АД описана в шести сериях
наблюдений и 9 клинических случаях. Тяжесть колебалась от локализованных до
тяжелых диссеминированных форм с развитием энцефалита и даже смертельным
исходом. Смертность при нелеченной герпетической экземе составляет 6-10%.
Причиной смерти являются чаще всего недифференцированный иммунодефицит (типа
Вискотта-Олдрича) или вторичная бактериальная инфекция – стрептостафилодермия.
Если заподозрена герпетиформная экзема, рекомендуется немедленное введение
ацикловира орально или внутривенно в зависимости от клинической ситуации.
Особенности течения ветряной оспы у детей с АД (n=66) изучены в исследовании
E.Р. Kubeyinje (1995) с дизайном случай/контроль. Отмечена персистирующая
лихорадка у 37,5 и 5,9%, генерализованная, сливная сыпь – у 31 и 5,9%,
выраженный зуд – у 87,5 и 17,6% детей основной и контрольной групп
соответственно. Более тяжелое течение с развитием пневмонии и жизнеугрожающих
осложнений наблюдалось у иммунокомпроментированных лиц и детей, находящихся на
стероидной терапии (EL=2-).
Традиционно считается, что дети с АД более часто страдают бородавками и
контагиозным моллюском, чем в среднем в популяции. Но исследования по изучению
распространенности бородавок (одно с дизайном случай/контроль (EL=2+) и
контагиозного моллюска (два исследования с дизайном описания серии случаев (EL=3)
и 8 клинических случаев) не подтверждают данный тезис.
Антимикробные агенты
Лечение инфицированного АД предполагает использование системных
антибиотиков, местных антибактериальных и антисептических средств. Руководство
признает, что существуют отдельные исследования, подтверждающие эффективность
системной антибактериальной терапии при лечении осложненного инфицированием АД,
но доказательств необходимости такой терапии недостаточно. Примерами являются
результаты следующих исследований.
В плацебо-контролируемом РКИ (E. Weinberg, 1992) изучали эффективность
цефадроксила (cefadroxil) в лечении инфицированного АД у 30 детей в возрасте от
6 мес до 12 лет. У 28 детей выделен S. aureus или его сочетание с Str. pyogenes
группы A. Через 2 нед у всех детей, получавших антибиотик системно (в группе
сравнения – только у 9 из 17 больных), удалось добиться эрадикации стафилококка.
Тяжесть АД и общая самооценка пациента улучшились в обеих группах без
статистически достоверной разницы между группами, а общая оценка исследователем
была значительно выше в основной группе (p=0,009; EL=1-).
В когортном исследовании эффективности лечения АД, осложненного инфекцией
метициллинрезистентным S. аureus (H. Kimata, 1995), приняли участие 35 детей в
возрасте 2-11 мес. Пациенты основной группы получали системно надифлоксацин
(15-30 г) и нестероидную противовоспалительную мазь Bufexamac, контрольной –
только мазь. Через 4 нед у детей основной группы в бактериологических посевах с
кожи стафилококк отсутствовал (и анализы были отрицательные в течение 3 мес),
значительно снизился сывороточный IgE (p<0,001) и уменьшилась выраженность
воспаления кожи (p<0,0001). В контрольной группе ни эрадикации стафилококка, ни
изменения уровня IgE, ни улучшения течения АД не отметили (EL=2-).
Во многих исследованиях изучали микробную флору и ее чувствительность. В
исследовании H.M. Goodyear (1993) с дизайном случай/контроль у 50 детей с АД
(средний возраст 4,4 года) была изучена микробная флора при первом поступлении в
госпиталь. Выявлена значительная бактериальная колонизация кожи. Среди
микрофлоры преобладал S. аureus, и плотность его была пропорциональна тяжести
АД. Резистентность к пенициллину выявлена у 88% штаммов, а к двум и более
антибиотикам – у 38% (EL=2-).
Изучение чувствительности флоры к антибиотикам показало, что S. аureus,
выделенный у 42% больных АД и 5% здоровых детей (n=33; возраст от 3 мес до 3,2
года), сохраняет высокую чувствительность к клоксациллину, цефалексину,
клиндамицину и ко-тримоксазолу; 92% штаммов были чувствительны к эритромицину и
только 13% – к пенициллину и ампициллину (EL=2-).
При исследовании микрофлоры кожи у 115 детей с АД средней и тяжелой степени
(средний возраст 2,7 года) обнаружили S. aureus у 87%. Изучение микробной
резистентности выявило устойчивость к эритромицину у 18%, к рокситромицину –
19%, фузидиевой кислоте – у 6%, амоксициллину – у 13%, клиндамицину – у 1%
штаммов. Все штаммы были чувствительны к оксациллину, ампициллину/клавулановой
кислоте, цефадроксилу и цефуроксиму (EL=3).
Проблема современной антибиотикотерапии в Великобритании – высокая
резистентность S. aureus к фузидиевой кислоте. В исследовании M. Shah (2003) она
выявлена у 78% больных (большинство пациентов применяли препараты с фузидиевой
кислотой в течение последних 6 мес) (EL=2-).
В ретроспективном 5-летнем исследовании D. El-Zimaity (2004) выявил увеличение
устойчивых к фузидиевой кислоте штаммов S. аureus у детей младше 10 лет (n=255)
с 5,1 до 24,6% за период с 1999 по 2001 год (EL=3).
Как антимикробные агенты могут применяться антисепики. В двойном слепом
плацебо-контролируемом РКИ J. Harper (1995) сравнивал эффективность применения
эмолиентов, содержащих бензалкония хлорид и триклозан, у детей, страдающих АД с
признаками рекуррентной инфекции (n=30; 26 анализировались). Через 4 нед лечения
состояние всех пациентов улучшилось, но не отмечали статистически значимой
разницы в общей оценке тяжести заболевания у детей основной и контрольной групп
(EL=1). В когортном исследовании M. Whitefield (1998) также была подтверждена
эффективность антисептиков бензалкония хлорида и хлоргексидина гидрохлорида у
детей (n=39). При оценке через 2 нед выявлена положительная динамика у 81 и 87%
детей соответственно: уменьшились сухость кожи, зуд и улучшилось общее
самочувствие. Побочных эффектов не зарегистрировали (EL=3).
В литературе имеется описание 7 клинических случаев реакции на средство для
ванн, содержащее бензалкония хлорид и триклозан, чаще всего в виде эритематозной
сыпи (немедленная реакция) и незудящей десквамации (через 2 нед применения). В
двух из описанных случаев отмечалось несоблюдение дозировки при применении
средств, но при корректировке дозы побочные эффекты ликвидировались (EL=3).
Руководство рекомендует придерживаться следующих правил антибактериальной и
антимикробной терапии при лечении АД, осложненного вторичным инфицированием у
детей:
· Для аргументированного выбора антибактериальной терапии необходимо
использовать локальный паттерн чувствительности микрофлоры к антибиотикам.
Проводить такие исследования следует регулярно.
· При необходимости антибактериальным препаратом первой линии для эрадикации S.
аureus является флуклоксациллин, для Str. рyogenes – феноксиметилпенициллин.
· При резистентности к флуклоксациллину или наличии аллергии на пенициллины
показано применение эритромицина.
· При наличии тошноты как побочного эффекта эритромицина может использоваться
кларитромицин.
· При наличии аллергии на пенициллины риск аллергии на цефалоспорины составляет
6-10%.
· При выборе антибиотика необходимо учитывать экономический аспект.
· Антисептики триклозан и хлоргекседин могут быть использованы как
дополнительная терапия для снижения колонизации кожи микробными агентами, но они
также могут являться ирритантами и вызывать контактный аллергический дерматит.
Должны применяться только в указанном разведении и короткий промежуток времени.
Антигистаминные препараты
Антигистаминные препараты (АГП) не рекомендованы к рутинному применению при
менеджменте АД у детей. Мощные рекламные компании фирм-производителей
медикаментов могут сформировать у практического врача неправильное понимание
места антигистаминных препаратов в лечении АД.
Считаем необходимым привести результаты плацебо-контролируемого исследования A.
Chunharas (2002) относительно применения лоратадина у детей с АД (n=50). В обеих
группах в качестве наружного противовоспалительного средства применяли крем
мометазона фуроата 1%. Через 15 дней лечения не было различий в исходах,
значениях шкалы SCORAD, общей оценки врачом состояния у больных, получавших и не
получавших лоратадин (EL=2+).
Подробно необходимо остановиться на результатах двойного слепого РКИ The Early
Treatment of the Atopic Child (ETAC), в котором изучали профилактическое
применение цетиризина на протяжении 18 мес у детей раннего возраста (12-24 мес)
с АД (n=795). Это первое масштабное длительное исследование, соответствующее
принципам доказательной медицины, которое позволяет понять роль антигистаминных
препаратов в ведении ребенка, страдающего атопией. Часто на конференциях и в
периодической печати появляются сообщения о том, что, по результатам
исследования ЕТАС, прием цетиризина предотвращает развитие астмы у детей,
сенсибилизированных к домашней пыли (28,6% в сравнении с 51%) и при поллинозе
(27,8% в сравнении с 58%). Но замалчиваются окончательные результаты работы. В
исследовании ETAC доказано, что через 18 мес лечения цетиризином суммарно не
отмечали разницы в частоте развития БА – она сформировалась у 38% детей. Не было
достоверных различий в частоте и длительности применения топических препаратов
(в том числе ТКС, нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков,
антисептиков, эмолиентов), системных антибиотиков у пациентов основной и
контрольной групп. Что же дал пациентам длительный прием цетиризина? У этих
пациентов отмечено меньше эпизодов крапивницы (5,8% в сравнении с 16,2% в группе
плацебо; p<0,001), меньшая потребность в других антигистаминных препаратах
(18,6% в сравнении с 24,9%; p=0,03) и меньшая общая продолжительность применения
антигистаминных препаратов (3,4% в сравнении с 4,4%; p=0,035). Также среди
пациентов со среднетяжелым и тяжелым (SCORAD>25) течением АД (в исследование
было включено 44% таких пациентов) на фоне приема цетиризина отмечали снижение
количества дней применения ТКС средней и повышенной активности (25,8% в
сравнении с 35,1%, что составило 51 день за весь период лечения; p=0,014). Общая
динамика тяжести дерматита не отличалась в группах цетиризина и плацебо
(снижение SCORAD на 39 и 37% соответственно). Исследование продемонстрировало
высокую безопасность цетиризина – частота побочных эффектов составила 9,3 и
13,6% (p=0,053), госпитализаций – 9 и 11,8% (p=0,189) в основной и контрольной
группах соответственно, ЭКГ и лабораторные тесты были в пределах нормы. Оценка
поведения, психомоторного развития по шкале McCarthy (изучена у 41 и 20% детей в
основной и плацебо группах) не выявила достоверных различий между группами (EL=1++).
Последующее изучение эффективности цетиризина в проспективном рандомизированном
двойном слепом плацебо-контролируемом в параллельных группах исследовании
«Ранняя профилактика астмы у детей с атопией» также не выявило преимуществ
длительного применения препарата. В исследовании приняли участие 2500 детей из
Европы, Южной Африки и Австралии в возрасте 1-2 лет. Пациенты принимали
цетиризин в течение 3 лет, но БА сформировалась у 40% детей как в основной, так
и в группе плацебо. Эти данные не вошли в Руководство, но они опубликованы в
журнале Всемирной организации аллергологов за апрель 2008 г. и доступны в
Интернете.
Таким образом, в Руководстве применительно к АГП позиционируются следующие
положения:
· не рекомендуется их рутинное применение при менеджменте детей с АД;
· при обострении АД с нарушением сна у детей старше 6 мес назначаются седативные
АГП на 7-14 дней;
· детям с тяжелым АД, а также с легким/среднетяжелым дерматитом, где имеют место
сильные зуд и уртикарии, рекомендуется назначение неседативных АГП на 1 мес.
Лечение, если есть позитивная динамика, можно продолжить до 3 мес с последующим
пересмотром терапии каждые 3 мес.
Терапия резерва
К терапии резерва относят фототерапию, системные кортикостероиды, цитостатики,
иммунотерапию. Ее применяют только в специализированных отделениях узкие
специалисты, поэтому в статье данные вопросы изложены не так подробно, как в
Руководстве, а в самом обобщенном виде.
Данные относительно фототерапии противоречивые – доказательство эффективности
соответствует EL=3 уровню. Из побочных эффектов отмечены гиперемия, жжение,
пузыри, сухость и появление веснушек. Фототерапия должна быть назначена перед
системной терапией (за исключением случаев, когда имеются противопоказания –
очень тонкая кожа и наличие злокачественных опухолей кожи в семье). Может
применяться при тяжелой форме АД при неэффективности других методов только под
наблюдением дерматолога, который имеет опыт проведения подобных процедур.
Доказана эффективность системных кортикостероидов (EL=1-); g-интерферона (EL=1+),
циклоспорина (EL=3), азатиоприна (EL=3). Интересен алгоритм назначения
азатиоприна – для снижения частоты побочных эффектов он назначается только детям
с нормальным уровнем тиопуриновой метилтрансферазы – фермента, метаболизирующего
азатиоприн.
Эффективность специфической аллерговакцинации изучалась в одном двойном слепом
РКИ M.T. Glover (1992) длительностью 6 мес (n=26) (EL=1-) и одном контролируемом
исследовании E. Galli (1994) продолжительностью 3 года (n=60) (EL=2-), в которых
не выявили различий в тяжести и других клинических проявлениях заболевания в
основной и контрольной группах.
Интересное направление современной иммунотерапии – применение Mycobacterium
vaccae, непатогенной бактерии семейства микобактерий. Последнее время исследуют
ее эффективность в иммунотерапии туберкулеза, аллергических болезней. В двойном
слепом плацебо-контролируемом РКИ J. Berth-Jones (2006) изучал эффективность
убитых Mycobacterium vaccae, введенных однократно внутрикожно в дозе 1 или 0,1
мг у детей 5-16 лет с АД средней и тяжелой степени (n=166, 93% анализировались).
Через 12 и 24 нед лечения он не отметил разницы между группами в тяжести по
шкале SASSAD, площади поражения, общей самооценке пациента, интенсивности зуда,
выраженности нарушений сна, количеству использованных топических
кортикостероидов, качеству жизни по шкале CDLQI. Девятнадцать процентов детей
имели местные реакции на введение Mycobacterium vaccae в виде местной эритемы,
отека, а 13% пациентов связали обострение АД с проводимым лечением (EL=1-).
Образовательные программы
Самое большое РКИ по изучению эффективности образовательных программ при АД
выполнили в Германии (D. Staab, 2006). В исследование были включены 992 ребенка
в возрасте от 3 мес до 18 лет. Образовательная программа зависела от возраста
пациентов, включала вопросы ухода, питания, психологической поддержки,
проводилась в течение 6 нед в виде
2-часовых занятий 1 раз в неделю несколькими специалистами. Исследование
завершило 83% детей. При оценке результативности программ через год выявили
значительное улучшение как по динамике тяжести согласно шкале SCORAD, так и по
оценкам родителей и пациентов, получивших образовательную программу (EL=1-).
M. Grillo (2003) в другом РКИ изучал эффективность 2-часовой образовательной
программы, которая, помимо теоретических вопросов, включала практические занятия
по технике нанесения крема и накладывания влажных повязок. В исследование был
включен 61 ребенок в возрасте 0-16 лет. Через 12 нед редукция тяжести АД по
шкале SCORAD и качество жизни по шкале CDLQI были достоверно более выражены в
основной группе (EL=1+). Таким образом, даже элементарная информация о болезни
для пациента улучшает прогноз.
Следующим этапом развития образовательных программ в Великобритании была
поведенческая терапия, цель которой – прекращение расчесывания кожи путем
изменения привычек. Поведенческая терапия включает менеджмент поведения,
релаксацию и когнитивную поведенческую терапию.
По данной проблеме у детей выполнено мало работ. В базах данных мы обнаружили
одно РКИ (P. Hampel, 2001) по изучению эффективности когнитивной поведенческой
терапии у 60 детей 8-16 лет с АД. В исследование были включены дети,
находившиеся на лечении в немецком госпитале. Значение индекса SCORAD составляло
37,8±15,54. В основной группе дети проходили терапию согласно мультимодальной
образовательной программе, включающей 10 занятий (4 ч стандартного образования +
6 ч антистрессового тренинга). В группе контроля пациенты проходили стандартный
образовательный курс продолжительностью 6 ч. После окончания терапии в обеих
группах отмечено достоверное снижение индекса SCORAD (pЈ0,001). Через 6 мес всем
участникам исследования разослали анкеты. Были получены ответы от 44
респондентов (25 из основной и 19 – из группы контроля). Ретроспективно выявлены
лучший контроль заболевания, более высокая адаптация и устойчивость к стрессам у
больных, получивших курс поведенческой реабилитации (EL=2-).
Прогноз
Общеизвестна связь АД с развитием БА и аллергического ринита (АР). В
систематическом обзоре H. Williams (2000) (EL=3) были проанализированы данные 7
исследований по этой проблеме и установлено развитие БА у 10-53% (медиана 28%) и
АР – у 12-78% (медиана 59%) пациентов с АД.
Исследования последних лет в Великобритании (M.A. Ben-Gashir, 2004) установили,
что среди детей с АД в возрасте 5-10 лет (n=137) 43% страдают БА и 45% имеют АР.
Причем тяжелое течение АД в 2 раза чаще отмечается при его сочетании с БА и в
2,42 раза чаще – при сочетании с АР.
В крупном немецком многоцентровом исследовании атопии MAS (German multicentre
atopy study, n=1314) констатировали развитие БА у 10% больных АД в возрасте до 1
года и у 15% – к 2 годам. Риск развития респираторного аллергоза был выше у тех
больных, у кого начало АД отмечено в первые 3 мес жизни.
С возрастом частота АД уменьшается. H.C. Williams (1998) отмечает, что среди
детей, которые в возрасте 7 лет страдали АД (n=571), до подросткового периода
констатировано выздоровление у 53% и до взрослого возраста – у 65% больных.
Систематический обзор H. Williams (2000), включивший 25 исследований,
выполненных в 1930-1997 годах, в 22 из которых вошли дети в возрасте до 12 лет,
показал, что за 10 лет у 50-70% больных отмечено выздоровление.
Исследователи из Германии (S. Illi, 2004) проследили развитие АД у детей от
рождения до 7-летнего возраста (n=192). Среди пациентов, у которых АД развился
до 2 лет, у 43% отмечена стойкая ремиссия к 3 годам, у 38% имело место
интермиттирующее течение АД, у 19% обострения АД отмечались ежегодно до 7 лет.
Не было различий в прогнозе у детей, у которых АД развился на первом и втором
годах жизни, но прогноз был в 5,9 раза хуже у пациентов, у которых отмечался
выраженный зуд в возрасте до 2 лет (EL=3).
Надеемся, что обзор современных подходов к менеджменту детей, страдающих АД,
поможет сделать врачам аргументированный выбор терапии, улучшить качество жизни
и прогноз АД у украинских детей, страдающих этим хроническим заболеванием.