27 березня, 2015
Новые перспективы использования пероральных цефалоспоринов в педиатрии
По материалам V Конгресса педиатров Украины, 15-17 октября, г. Киев
Вопросы расширения возможностей фармакотерапии, в частности
антибиотикотерапии, всегда привлекают пристальное внимание практикующих
педиатров.
Поэтому симпозиум, посвященный новым перспективам использования цефалоспоринов
для перорального применения в педиатрической практике, который состоялся 15
октября в рамках V Конгресса педиатров Украины «Современные проблемы клинической
педиатрии», закономерно вызвал живой интерес участников этого масштабного
научно-практического форума. Предлагаем вниманию читателей обзор выступлений,
прозвучавших во время этого симпозиума.
Открыл работу симпозиума заведующий кафедрой педиатрии № 2 с курсом
медицинской генетики и неонатологии Национального медицинского университета им.
А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Александр Петрович Волосовец,
посвятивший свой доклад дифференцированному использованию пероральных
цефалоспоринов в современной педиатрической практике.
– В настоящее время проблема борьбы с инфекционными заболеваниями является
приоритетной в работе отечественной педиатрической службы. По данным ВОЗ,
сегодня на долю противомикробных препаратов приходится до 25% всех лекарственных
назначений в мире. В Украине по состоянию на 2007 г. было зарегистрировано 309
торговых наименований антибактериальных средств (из них 118 – антибиотики класса
цефалоспоринов), и их количество продолжает увеличиваться. Экспертами ВОЗ
убедительно доказано, что в 80% случаев формулярная система и использование
стандартов лечения позволяют предотвращать врачебные ошибки, особенно в
первичном звене здравоохранения. А статистика свидетельствует: 10% случаев
госпитализаций обусловлены именно нерациональным применением лекарственных
средств.
Первый природный цефалоспориновый антибиотик был открыт более 50 лет назад
итальянским микробиологом – профессором Джузеппе Бротцу (Giuseppe Brotzu), а в
настоящее время в арсенале врачей имеются уже 4 поколения препаратов этого
класса. Препараты первых 3 поколений класса цефалоспоринов нашли широкое
применение в педиатрической практике в лечении различных заболеваний
бактериальной этиологии. Так, цефалоспорины для перорального применения активно
используются в качестве средства антибиотикотерапии при лечении детей с острым
тонзиллофарингитом. Спектр микроорганизмов, вызывающих это распространенное
заболевание, огромен, и существенную долю в его этиологической структуре
занимают бактерии: бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), стрептококки
групп С и G, коринебактерии, хламидии и др. При этом у школьников
распространенность инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, вызванных
БГСА, достигает 50%.
В Украине ежегодно более 387 тыс. детей заболевают острым тонзиллитом и
фарингитом, 285 тыс. детей – острым ларингитом и трахеитом, 225 тыс. – острым
отитом, 413,1 тыс. детей страдают хроническим тонзиллитом, 29,1 тыс. –
хроническим фарингитом. Эти заболевания требуют профилактики и рационального
применения противомикробных препаратов. Одним из хорошо известных и наиболее
серьезных осложнений вызванного БГСА острого тонзиллофарингита является
ревматизм: в 2007 г. в Украине было диагностировано 320 новых случаев острой
ревматической лихорадки (в 2006 г. – 398).
В настоящее время стандартом лечения острого тонзиллофарингита бактериальной
этиологии, особенно при доказанной роли БГСА, является антибиотикотерапия с
использованием пенициллинов, пероральных цефалоспоринов I поколения (в
частности, цефалексина – Лексина) или макролидов (при аллергии на бета-лактамы).
Следует помнить, что при инфекциях, вызванных пиогенным стрептококком,
продолжительность курса антибиотикотерапии должна составлять не менее 10 дней.
Распространенной проблемой в практике педиатров и ЛОР-врачей является острый
средний отит – заболевание, в этиологии которого важная роль принадлежит S.
pneumoniae (около 40% случаев), Haemophilus influenzae (25-30%), Moraxella
catarrhalis (10-20%), Staphylococcus aureus и др. (менее 10%). Препаратом первой
линии в терапии острого среднего отита у детей является амоксициллин,
препаратами второй линии – амоксициллина клавуланат, цефуроксим аксетил
(Цефутил) и цефтриаксон; при аллергии на бета-лактамы целесообразно использовать
макролиды. Отдельно стоит выделить цефуроксим аксетил, который согласно
рекомендациям авторитетного российского ученого-педиатра, профессора В.К.
Таточенко у детей целесообразно использовать в случае обоснованного подозрения
на гемофильную инфекцию.
При сравнительном анализе противомикробного действия наиболее часто назначаемых
в педиатрической практике пероральных цефалоспоринов обращает на себя внимание
высокая активность в отношении грамположительных и грамотрицательных
возбудителей цефалоспорина III поколения цефподоксима проксетила, который по
сравнению с препаратами I поколения эффективнее воздействует на стрептококки, а
по сравнению с препаратами I и II поколения – на гемофильную палочку, E. coli,
P. mirabilis, Klebsiella (М.П. Суворова, С.В. Яковлев, 2002). Пероральный
цефалоспорин III поколения цефподоксим проксетил (Цефодокс) быстро проникает в
ткани и создает в них концентрации, превышающие МПК90 для большинства
возбудителей инфекционных заболеваний ЛОР-органов и дыхательных путей. Этот
препарат создает высокие концентрации преимущественно в паренхиме легких,
плевральной и воспалительной жидкости, слизистой оболочке бронхов и гайморовых
пазух, ткани небных миндалин, эффективно воздействуя на наиболее
распространенные возбудители бактериальных инфекций этих органов (пневмококк,
гемофильную палочку, моракселлу и пиогенный стрептококк). Пероральное применение
Цефодокса при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов у детей характеризуется и
высокой клинической эффективностью. Так, по данным исследований профессора А.С.
Журавлева (2008), сроки полного выздоровления больных при применении этого
препарата сопоставимы с таковыми при парентеральном введении цефтриаксона.
Непростая ситуация сложилось в нашей стране и с распространенностью у детей
патологии дыхательной системы, которая, к сожалению, увеличивается с каждым
годом. Так, в Украине в 2007 г. было зарегистрировано 89,5 тыс. случаев
пневмонии (10,49 на 1000 детей). В прошлом году от этого заболевания в
стационарах умерли 128 детей, из них 61 ребенок в возрасте до года. Согласно
данным исследований, проведенных на базе нашей клиники, и более чем 1,5-летнего
опыта практического применения, в лечении детей с внебольничной пневмонией
высокоэффективен цефалоспориновый антибиотик III поколения Цефодокс. Под нашим
наблюдением находились 22 ребенка в возрасте от 3 до 14 лет с внебольничной
пневмонией легкой степени тяжести. Дети получали Цефодокс перорально в дозе 10
мг/кг массы тела в 2 приема; длительность терапии в среднем составила 8 дней. В
данном исследовании эффективность антибиотикотерапии препаратом Цефодокс была
оценена как хорошая у 27,3% детей, как очень хорошая – у 72,7%. Побочных реакций
при применении Цефодокса отмечено не было.
Кроме того, Цефодокс использовался нами и в схемах ступенчатой
антибиотикотерапии, применение которой способствует сокращению срока пребывания
в стационаре, профилактике нозокомиальных инфекций и ятрогенных осложнений,
устранению связанной с длительным инъекционным применением препаратов
психологической травмы, а также характеризуется фармакоэкономическими
преимуществами. Ступенчатую антибиотикотерапию начинали с внутривенного (чаще)
или внутримышечного введения цефалоспорина III поколения (цефотаксим, цефтазидим
или цефтриаксон), а через 2-3 дня в случае наступления клинического эффекта
(улучшение лабораторных показателей, уменьшение выраженности интоксикации,
дыхательной недостаточности) осуществляли внутригрупповой переход на пероральный
прием Цефодокса. Продолжительность курса антибиотикотерапии составляла от 10 до
14 дней. При этом было показано, что клиническая эффективность ступенчатой
терапии с использованием Цефодокса сопоставима с таковой при исключительно
парентеральном введении цефалоспоринов III поколения в течение 10 дней.
Не менее важной проблемой в структуре инфекционной патологии в детской популяции
являются острые кишечные инфекции (ОКИ), обусловливающие до 23% случаев детской
смертности от инфекционных заболеваний. При проведении антибактериальной терапии
ОКИ у детей хорошо зарекомендовал себя пероральный цефалоспорин цефиксим
(Цефикс), обладающий высокой активностью in vitro по отношению к микроорганизмам
семейства Enterobacteriacеae. Как свидетельствуют данные исследования по
изучению эффективности Цефикса в лечении ОКИ, выполненного под руководством
профессора С.А. Крамарева (2008), на фоне применения препарата у детей с
бактериальной диареей уже на 5-й день терапии достигается нормализация
консистенции стула. При этом в исследованиях профессора О.В. Тихомировой и
соавт. (2008) показано, что цефиксим не оказывает ингибирующего воздействия на
резидентную микрофлору микробиоценоза просвета толстой кишки. В период ранней
реконвалесценции в группе больных, получавших цефиксим, была выявлена стойкая
тенденция к достаточно быстрому восстановлению показателей резидентной
микрофлоры просвета толстой кишки наряду со снижением количественного содержания
представителей условно-патогенной микрофлоры (грибов рода Candida, золотистого
стафилококка, протея).
Цефикс показан к применению и при инфекциях мочевой системы (ИМС), которые по
частоте занимают 3-е место среди всех инфекций детского возраста после
респираторных и кишечных инфекций. При этом, по данным Европейской ассоциации
урологов (EAU, 2006), до 90% всех уропатогенов составляет кишечная палочка. Для
проведения эмпирической противомикробной терапии ИМС у детей рекомендуются (Ib,
РКИ) пероральные формы защищенных аминопенициллинов, цефалоспоринов III
поколения и триметоприма. Результаты исследований, проведенных профессором Д.Д.
Ивановым (2007), продемонстрировали высокую эффективность препарата Цефикс у
91,7% обследованных детей с ИМС; при этом, по результатам бактериологических
исследований, высокую чувствительность к препарату in vitro проявили 100%
штаммов E. coli, 98% штаммов Enterobacter spp. и 93% штаммов K. pneumoniae.
О путях оптимизации лечения пневмоний у детей в условиях стационара рассказал в
своем выступлении доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии № 2 с
курсами медицинской генетики и неонатологии Национального медицинского
университета им. А.А. Богомольца Сергей Петрович Кривопустов.
– Каждый случай пневмонии у ребенка требует индивидуального подхода к терапии, и
это в определенном смысле слова является тестом на профессиональную зрелость
врача. В настоящее время можно выделить такие основные пути оптимизации лечения
пневмоний у детей в стационаре:
– оптимизация пути введения антибиотика (пероральная антибиотикотерапия при
нетяжелых пневмониях, проведение ступенчатой антибиотикотерапии при тяжелых
пневмониях со стартовым внутривенным введением антибиотика, отказ от
внутримышечных инъекций);
– оптимизация выбора эмпирической стартовой терапии;
– оптимизация патогенетических методов лечения пневмонии;
– внедрение стандартов интегрированного ведения болезней детского возраста
(ВОЗ).
Чтобы оптимизировать эмпирический подход к противомикробной терапии при
пневмонии у детей, нужно знать этиологическую структуру этого заболевания на
современном этапе. По данным литературы (2008), можно констатировать, что
этиологический спектр возбудителей, ответственных за возникновение пневмонии,
значительно варьирует у детей различного возраста. Так, у детей в возрасте от 3
до 12 месяцев основными возбудителями пневмонии служат вирусы
(респираторно-синцитиальный вирус, вирусы гриппа, парагриппа, аденовирус),
пневмококк, гемофильная палочка, Mycoplasma pneumoniae и стрептококки группы А;
у детей в возрасте 2-5 лет – вирусы, пневмококк, гемофильная палочка, Mycoplasma
pneumoniae, стрептококки группы А, Chlamydophila pneumoniae, S. aureus; у детей
в возрасте 5-18 лет – Mycoplasma pneumoniae, пневмококк, Chlamydophila
pneumoniae, гемофильная палочка, вирус гриппа, аденовирус и другие респираторные
вирусы. Однако в целом ведущая роль в этиологии внебольничной пневмонии у детей
принадлежит пневмококку. Так, в Великобритании пневмококк вызывает 34% случаев
внебольничных пневмоний у детей, в Швеции – 46%, в США – 15%, в Испании – 14%.
В нашей клинике накоплен положительный опыт применения в терапии внебольничной
пневмонии у детей перорального цефалоспорина III поколении Цефодокса как в
качестве стартовой эмпирической антибиотикотерапии, так и на 2-м этапе
ступенчатой терапии. Цефодокс активен в отношении грамположительных и
грамотрицательных микроорганизмов, чаще всего выступающих в качестве
этиологических факторов внебольничной пневмонии у детей. Очень интересным
аспектом для клиницистов является то, что на фоне противомикробной терапии
существенно повышается вязкость мокроты вследствие высвобождения ДНК при лизисе
микробных тел и лейкоцитов. В связи с этим особую важность приобретает
оптимизация патогенетической терапии пневмонии, в частности реализация комплекса
мероприятий, направленных на улучшение реологических свойств мокроты и
облегчение ее отхождения (применение муколитиков/экспекторантов). Муколитики –
препараты, улучшающие физико-химические свойства мокроты благодаря прямому
действию на молекулярную структуру слизи, в частности за счет деполимеризации
макромолекул. Экпекторанты улучшают выведение мокроты благодаря различным
механизмам действия (увеличению объема секреции, увеличению содержания
сиаломуцина в слизи и др.).
Нами накоплен значительный опыт применения сиропа Трайфед-экспекторант,
содержащего 3 действующих вещества – трипролидина гидрохлорид, псевдоэфедрина
гидрохлорид и гвайфенезин – в составе патогенетической терапии у детей с
пневмонией. Этот препарат показан к применению при лечении заболеваний верхних и
нижних дыхательных путей, сопровождающихся продуктивным кашлем, и может
назначаться детям с 6-месячного возраста.
Трипролидина гидрохлорид представляет собой классический блокатор Н1-рецепторов,
позволяющий устранить симптомы, которые вызваны избыточным выделением гистамина
(отечность слизистой оболочки, повышенная проницаемость сосудов). Симпатомиметик
псевдоэфедрин за счет стимуляции бета-адренорецепторов бронхов оказывает прямое
бронхолитическое действие, а благодаря стимуляции a-адренорецепторов –
деконгестивный эффект. При применении в стандартных терапевтических дозах
псевдоэфедрин не вызывает повышения артериального давления. Растительный
компонент препарата Трайфед-экспекторант гвайфенезин действует посредством
стимуляции рецепторов слизистой оболочки желудка, при этом рефлекторно
увеличивается секреция желез дыхательных путей. Гвайфенезин уменьшает вязкость
мокроты, обладая классическим муколитическим действием за счет деполимеризации
кислых мукополисахаридов слизи. Кроме того, он повышает активность мерцательного
эпителия, перистальтических движений бронхиол, способствуя продвижению мокроты
по дыхательным путям и ее выведению, и таким образом действует не только как
муколитик, но и как классический экспекторант. Этот препарат прошел клинические
испытания на базе отдела пульмонологии Института терапии им. Л.Т. Малой АМН
Украины, а также в нескольких клиниках г. Киева, и их результаты позволяют
рекомендовать его для широкого применения как в терапевтической, так и в
педиатрической практике.
На базе Киевской городской детской клинической больницы № 2 было проведено
исследование по изучению эффективности и безопасности комбинированного
применения сиропа Трайфед- экспекторант и препарата Цефодокс у 30 больных
пневмонией в возрасте от 3 до 18 лет. Длительность терапии составила в среднем 7
суток. Эффективность лечения оценивали по регрессии клинической симптоматики
(динамике дыхательной недостаточности, интоксикационного синдрома, кашля,
выделения мокроты, температуры тела, физикальных данных), динамике лабораторных
данных и рентгенологической картины.
Проявления интоксикационного синдрома на 4-й день наблюдения были минимальны и
отмечались у 17 из 30 детей, на 7-й день заболевания – лишь у 1 ребенка с
сопутствующей хронической патологией ЛОР-органов. Все больные уже со 2-го дня
лечения отмечали облегчение кашля, лучшее отхождение мокроты. На 8-е сутки
наблюдения единичный и непродуктивный кашель имел место только у 6 детей. На 3-й
день лечения у 73% детей отмечалось выраженное улучшение клинической картины,
значительно уменьшались или исчезали признаки дыхательной недостаточности.
Контрольная рентгенография, которая проводилась у 30% детей, показала полное
исчезновение очага пневмонической инфильтрации в конце курса лечения.
Динамика общеклинического анализа крови и микробиологического исследования
мокроты, которые проводились у 23,3% детей, показала высокую чувствительность
выделенных микроорганизмов к Цефодоксу. У 100% детей улучшилось носовое дыхание,
а у 13,3% больных с проявлениями острого гнойного синусита на 7-й день лечения
отмечалось их устранение. Температура тела имела выраженную положительную
динамику уже со 2-х суток наблюдения, а к 7-му дню лечения она была в пределах
нормы у всех детей. Клинически в конце курса лечения состояние всех детей
расценивалось как удовлетворительное. Эффективность лечения сиропом
Трайфед-экспекторант и пероральной терапии препаратом Цефодокс в данном
исследовании была оценена как хорошая у 13,3% детей, как очень хорошая – у
86,7%. Удовлетворительных и неудовлетворительных оценок эффективности терапии, а
также случаев развития аллергических реакций выявлено не было; кроме того,
отмечена хорошая переносимость препаратов у всех детей.
Кроме исследования, было проведено анкетирование детей и их родителей,
разработанное совместно с медицинскими психологами. Как свидетельствуют его
результаты, родители отмечали позитивный психоэмоциональный настрой детей,
которым не назначали традиционные внутримышечные инъекции антибиотиков в
стационаре.
Таким образом, по результатам проведенного исследования и опыта клинического
применения можно сделать вывод о высокой эффективности и безопасности
комбинированного применения сиропа Трайфед экспекторант и перорального
цефалоспорина III поколения Цефодокс у детей с пневмонией, в том числе и в
условиях педиатрического стационара.
Заведующий кафедрой пропедевтической педиатрии Донецкого национального
медицинского университета им. М. Горького, доктор медицинских наук, профессор
Евгений Исаакович Юлиш раскрыл в своем выступлении особенности проведения
антибиотикотерапии респираторных инфекций у детей раннего возраста, находящихся
в закрытых коллективах.
– Сегодня в Украине около 7-8 тыс. детей ежегодно находятся под наблюдением в
домах ребенка. К сожалению, состояние их здоровья оставляет желать лучшего,
поскольку они подвергаются влиянию практически всех неблагоприятных факторов.
Наш 10-летний опыт наблюдения и ведения таких детей в Донецком клиническом доме
ребенка свидетельствует о том, что 42% матерей детей, поступающих в дом ребенка,
не находились под наблюдением в женских консультациях, а из тех, кто наблюдался,
только 16% обследованы с использованием методов УЗИ и диагностики хронических
инфекций. В 36,51% случаев у этих женщин отмечалось осложненное и патологическое
течение родов. Задержка развития плода или перинатальная гипотрофия была
отмечена у 32,84% новорожденных, недоношенность – у 45,9% детей, среднетяжелая
асфиксия новорожденных – у 20,89%, тяжелая – у 4,84%. У всех детей из дома
ребенка выявлены различные нарушения в развитии и состоянии здоровья: у 98,4% –
хронические расстройства питания, у 73% – анемия, у 76,2% – аллергические
заболевания, у 74,6% – инфицированность персистирующими агентами (хламидиями,
микоплазмами, герпесвирусами и др.), у 19,2% – кардиологическая и у 19,2% –
офтальмологическая патология, у 84,9% – отклонения в физическом развитии, у 83%
– отставание в нервно-психическом развитии. Среди детей из дома ребенка нет ни
одного малыша с 1-й или 2-й группой здоровья.
Что же касается респираторных инфекций, то у детей из дома ребенка они не только
встречаются гораздо чаще по сравнению с детьми, живущими в семьях, но и имеют
определенные особенности течения. Так, по нашим данным, средняя длительность
неосложненной респираторной инфекции у детей из дома ребенка составляет
13,11±4,23 дня, что почти в 3 раза превышает аналогичный показатель у детей,
проживающих в семьях (4,97±0,54 дня). При этом осложнения респираторных инфекций
(отиты, синуситы, бронхиты, пневмонии) у них развиваются в 2,8 раза чаще – в
56,9% случаев. Практически у всех часто и длительно болеющих детей из дома
ребенка наблюдается иммунный дисбаланс (у детей этой категории, проживающих в
семьях, – не более чем в 20% случаев), у 36,7% из них отмечается гипер- или
гипотрофия тимуса. Примерно в 4 раза чаще у детей из дома ребенка острые средние
отиты и бронхиты имеют не вирусную, а бактериальную этиологию в отличие от
детей, проживающих в семьях.
Наша клиника в течение 10 лет проводит мониторинг этиологии инфекций, вызывающих
патологию органов дыхания у детей из дома ребенка. Полученные данные
свидетельствуют, что у 45-63% этих детей ключевым возбудителем острых
респираторных инфекций является пневмококк. Вместе с тем в 70% случаев у детей
из дома ребенка отмечается ассоциация пневмококка с грамотрицательной и
грамположительной микрофлорой, характерной для госпитального инфицирования
(золотистый стафилококк, клебсиелла, синегнойная палочка, кишечная палочка и
др.). Особенности развития пневмоний у детей, постоянно проживающих в доме
ребенка, связаны с такими факторами:
– госпитальным характером инфицирования (по спектру этиологических факторов они
занимают промежуточное положение между внебольничными и нозокомиальными
пневмониями);
– крайне неблагоприятным преморбидным фоном, способствующим быстрому развитию
осложнений;
– циркуляцией в детских коллективах патогенной микрофлоры, резистентной к
значительному количеству антибиотиков.
Все перечисленные факторы обусловливают преимущественное использование при
лечении острых бактериальных респираторных инфекций цефалоспоринов III
поколения. Мы отдаем предпочтение пероральному применению препарата Цефодокс.
Его действующее вещество цефподоксим проксетил является пролекарством, которое в
стенке тонкого кишечника превращается в активный метаболит цефподоксим. Поэтому
Цефодокс практически не влияет на кишечную микрофлору, что крайне важно для
детей, склонных к развитию дисбиоза кишечника. Препарат обладает высокой
активностью по отношению к грамположительной и грамотрицательной микрофлоре, в
том числе к пенициллиназообразующим штаммам. Цефодокс оказывает бактерицидное
действие и характеризуется высоким профилем безопасности.
На базе нашей клиники было проведено клиническое исследование, в ходе которого
изучали эффективность Цефодокса в дозе 10 мг/кг/сут у 68 детей с пневмонией из
Донецкого клинического дома ребенка. Продолжительность курса антибактериальной
терапии составила 10 дней. Клиническую эффективность лечения оценивали
комплексно на 3, 7-й и 10-й день по уменьшению выраженности и ликвидации
симптомов заболевания (интоксикации, лихорадки, кашля, одышки), а также по
улучшению физикальных данных. Уже на 2-е сутки применения Цефодокса у около
29,7% детей температура тела снизилась до субфебрильных цифр; на 3-и сутки
терапии стойкая нормализация температуры тела была констатирована у 71,8%
пациентов, а выраженность проявлений интоксикации и дыхательной недостаточности
уменьшилась у 89,1% детей. К 7-му дню от начала терапии у всех детей
отсутствовали явления интоксикации, дыхательной недостаточности, уменьшилась
частота и выраженность кашля. Ослабления дыхания в легких не было
зарегистрировано ни у одного ребенка, рассеянные сухие хрипы сохранялись у 23,8%
детей, единичные сухие или влажные хрипы выслушивались у 34,9% детей. На 10-й
день от начала лечения выздоровление было констатировано у всех детей,
принимавших Цефодокс.
Таким образом, неблагоприятные факторы, воздействующие на плод в пренатальном
периоде, многообразная сопутствующая патология, иммунный дисбаланс у детей,
находящихся в доме ребенка, их частая заболеваемость, госпитальный характер
циркулирующей микрофлоры и ее резистентность ко многим антибиотикам определяют
особенности лечения респираторных заболеваний у этой категории пациентов.
Подготовила Елена Барсукова