27 березня, 2015
Интенсивная сахароснижающая терапия при СД 2 типа:
достижение нормогликемии
любой ценой?
В рамках научно-практического форума с международным участием – II Национальная эндокринологическая неделя – состоялся симпозиум, посвященный обсуждению актуальных вопросов сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа: как интенсивно необходимо снижать гликемию, каких целевых уровней гликозилированного гемоглобина необходимо достигать и как это повлияет на риск развития опасных осложнений диабета и вероятность возникновения гипогликемий?
Заслуженный деятель науки и техники Украины, член президиума Европейской
ассоциации по изучению диабета, руководитель отдела профилактики и лечения
сахарного диабета Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и
трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, доктор медицинских наук,
профессор Борис Никитич Маньковский доложил о результатах последних важнейших
исследований в диабетологии, которые предоставляют достаточно противоречивые
данные о том, какое влияние оказывают различные стратегии снижения гликемии на
риск развития осложнений диабета и смертность пациентов с СД 2 типа.
Сегодня каждый больной СД рассматривается как пациент очень высокого риска.
Более того, пациент с диагнозом СД имеет такой же высокий риск развития
сердечно-сосудистых осложнений, как и больной с инфарктом миокарда в анамнезе
(ИМ); то есть в соответствии с современными представлениями СД представляет
собой эквивалент ИБС (A. Juutilainen et al., 2005).
Такой вывод был сделан на основании результатов проспективного исследования, в
котором участвовали четыре группы больных: группа пациентов с СД и перенесенным
ИМ, группы только с СД или ИМ в анамнезе и группа без СД и ИМ. В результате
семилетнего наблюдения было выявлено, что наибольший риск развития нового ИМ и
смерти от кардиоваскулярных заболеваний имели пациенты с СД и ИМ в анамнезе. В
то же время у пациентов, имевших только СД или ИМ, степень этого риска была
одинаковой. Таким образом, больные СД подвержены такому же риску возникновения
нового ИМ, как и пациенты, перенесшие ИМ.
Этот вывод подтверждают и данные крупнейшего датского регистра, включившего все
население страны (более 3 млн человек), согласно которым риск развития
кардиоваскулярных осложнений у пациентов с СД оказался сопоставимым с таковым у
пациентов с ИМ (Schramm et al., 2008).
Как известно, наиболее значимыми факторами риска развития осложнений СД являются
гипергликемия, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, курение. Следует
учитывать и такие факторы, как возраст, пол, раса, генетическая
предрасположенность.
Вопрос, который стоял и стоит перед исследователями и клиницистами, заключается
в том, влияет ли гипергликемия на риск развития кардиоваскулярных осложнений СД.
Изучению влияния гипергликемии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у
пациентов с СД 2 типа было посвящено несколько крупных исследований: UKPDS,
ACCORD, VADT, ADVANCE. В каждом из них сравнивались эффекты различных стратегий
интенсивной и стандартной сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа.
В исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), проведенное 10
лет назад в Великобритании, включали исключительно пациентов с впервые
выявленным СД 2 типа, которых рандомизировали на 2 группы: группу стандартного
контроля гликемии при помощи только диетотерапии и группу медикаментозной
сахароснижающей терапии с использованием глибенкламида хлорпропамида или
инсулина. По окончании исследования в группе медикаментозной терапии средний
уровень HbA1c составил 7%, что было достоверно ниже по сравнению с группой
стандартного контроля (7,9%). Было продемонстрировано, что такое снижение
гликемии (до 7%) достоверно уменьшает риск развития микрососудистых осложнений
диабета на 25%. В то же время связь между уровнем HbA1c и частотой развития ИМ в
данном исследовании хоть и была установлена, но оказалась менее выраженной.
Исследователи определили, что повышение уровня HbA1c на 1% сопряжено с
увеличением риска развития ИМ на 14%, инсульта – на 12%, сердечно-сосудистой
недостаточности – на 16%, ампутаций конечностей в связи с нарушением
периферического кровообращения – на 43%.
Несмотря на наличие многочисленных эпидемиологических данных о влиянии
гипергликемии на частоту макро- и микрососудистых событий, до недавнего времени
отсутствовали исследования, результаты которых доказывали бы возможность
снижения риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа путем
контроля уровня гликемии. Так, в исследовании UKPDS была выявлена определенная
связь между гипергликемией и риском развития ИМ и инсульта, но в то же время
интенсивная сахароснижающая терапия оказывала положительное влияние прежде всего
на микроангиопатии. Вместе с тем степень снижения частоты ИМ находилась на
уровне пограничной достоверности, а частота инсультов в условиях агрессивной
тактики лечения СД 2 типа даже недостоверно повышалась. Таким образом,
исследование UKPDS показало, что путем контроля гликемии можно снизить риск
развития только микрососудистых осложнений СД, то есть вопрос профилактики
макроваскулярной патологии остался открытым.
После того как было доказано влияние интенсивного контроля гликемии до уровня
HbA1c 7% на риск развития микрососудистых осложнений у больных СД 2 типа,
закономерно возник вопрос о возможности влияния более интенсивного снижения
HbA1c (до значений <6 %) на риск развития макро- и микрососудистых осложнений у
данной категории пациентов.
С целью изучения этого вопроса было инициировано крупное исследование ACCORD,
включившее более 10 тыс. пациентов с предполагаемым сроком наблюдения 5 лет.
Больные, участвовавшие в исследовании, имели типичные для пациентов с СД 2 типа
характеристики: средний возраст составлял 62,2 года, средний уровень
гликозилированного гемоглобина на момент включения – 8,3%, сердечно-сосудистые
осложнения в анамнезе имели 35% пациентов, средняя продолжительность диабета на
момент включения в исследование составила 10 лет.
Целью терапии в группе интенсивного контроля гликемии было достижение уровня
HbA1c <6%, для этого практически всем пациентам назначали метформин (95%
пациентов), препараты сульфонилмочевины – глимепирид (78% пациентов),
тиазолидиндионы (91,7%). Кроме того, 77% больных получали инсулинотерапию, в том
числе раннюю, интенсивную. Таким образом, лечение пациентов в группе
интенсивного контроля гликемии было достаточно агрессивным.
В результате лечения у пациентов в группе интенсивной терапии был достигнут
очень хороший контроль гликемии – уровень HbA1c в среднем составил 6,4%. При
этом обращает на себя внимание динамика гликозилированнного гемоглобина в ходе
наблюдения: было достигнуто резкое снижение уровня HbA1c практически до 6,5% в
первые 6 мес лечения.
Однако достижение такого эффективного контроля гликемии в исследовании ACCORD
привело к неожиданному результату в виде увеличения уровня общей смертности в
группе интенсивного контроля на 22%, в связи с чем испытание было прекращено на
год раньше запланированного срока (рис. 1).
При анализе данных исследования ACCORD не удалось выявить какой-либо одной
причины, повлиявшей на результаты лечения в группе интенсивной терапии.
В качестве возможных причин увеличения смертности в этой группе пациентов были
названы следующие:
– такое повышение смертности пациентов группы интенсивного контроля является
следствием применения каких-либо пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП),
например глитазонов (согласно данным метаанализа, опубликованного в 2007 г.,
розиглитазон повышает риск развития ИМ у пациентов с СД 2 типа на 43%);
– чрезмерная агрессивность в достижении гликемических целей;
– высокая частота тяжелых гипогликемий;
– чрезмерно агрессивная инсулинотерапия.
Поскольку проведенный анализ не выявил конкретной причины увеличения смертности
пациентов, ученые подчеркивают, что, по всей видимости, вредоносной оказалась
сама стратегия агрессивной сахароснижающей терапии, а на повышение смертности
повлиял весь комплекс вышеуказанных факторов.
Таким образом, стратегия гипогликемической терапии, применявшаяся в
исследовании ACCORD, не только не ответила на вопрос: нужно ли снижать уровень
HbA1c до 6,5%, а наоборот, заставила задуматься, имеем ли мы право в ежедневной
клинической практике использовать подход, сопряженный с таким значительным
увеличением смертности пациентов с СД 2 типа.
Именно поэтому после оглашения разочаровывающих результатов исследования ACCORD
внимание медицинской общественности было приковано к двум другим исследованиям,
завершившимся практически одновременно, – VADT и ADVANCE.
Исследование VADT, результаты которого были представлены в 2008 г. на конгрессе
Американской диабетической ассоциации, также ставило перед собой цель изучить
влияние интенсивной сахароснижающей терапии на риск развития сердечно-сосудистых
осложнений у пациентов с СД 2 типа. В исследовании участвовал 1791 пациент из 20
клинических центров США, срок наблюдения составил 6 лет. В группе интенсивного
контроля сахароснижающая терапия проводилась всеми известными на сегодня
группами сахароснижающих препаратов, в том числе с активным использованием
инсулина у 85% больных и глимепирида (60% пациентов).
Согласно результатам исследования VADT, частота развития
сердечно-сосудистых осложнений в группе интенсивной терапии была больше и
составила 29,3 против 25,9% в группе стандартного лечения. Эта разница в частоте
развития осложнений не достигла достоверности, но настораживающим явился тот
факт, что в проведенном исследовании более жесткий и интенсивный контроль
гликемии не продемонстрировал преимуществ перед стандартной терапией.
Столь неординарные результаты исследований ACCORD и VADT оставили без
однозначного ответа три главных вопроса диабетологии:
· Возможно ли с помощью интенсивной, но не агрессивной сахароснижающей терапии
снизить уровень HbA1c <6,5%?
· Окажет ли такой подход положительное влияние на риск развития макро- и
микрососудистых осложнений?
· Насколько безопасно снижение HbA1c <6,5% с помощью интенсивного лечения для
пациентов с СД 2 типа?
Именно на эти вопросы и было призвано ответить исследование ADVANCЕ, явившееся
самым крупномасштабным проектом в области эндокринологии за всю историю изучения
СД. Исследование отличалось не только большим количеством участвовавших в нем
пациентов (более 11 тыс. человек), но и жесткими конечными точками, такими, как
кардиоваскулярная заболеваемость и смертность. Очень важно, что исследование
охватило большое количество клинических центров в 20 странах мира (в том числе в
России и странах Балтии), что дает возможность ориентироваться на его результаты
в условиях отечественной клинической практики.
Пациенты в исследовании ADVANCE были разделены на две группы: интенсивной и
стандартной сахароснижающей терапии.
Важно отметить, что исходные характеристики пациентов в исследованиях ACCORD
и ADVANCE были приблизительно одинаковыми, в то время как подходы к лечению
использовались принципиально разные: интенсивная сахароснижающая терапия на
основе Диабетона MR в исследовании ADVANCE и агрессивная терапия на основе
глимепирида с активной ранней инсулинотерапией в исследовании ACCORD.
Тактика сахароснижающей терапии в группе интенсивного контроля в исследовании
ADVANCЕ заключалась в том, что добавление в схему терапии новых пероральных
сахароснижающих препаратов, в случае необходимости, производилось лишь после
достижения максимальной дозы Диабетона MR (120 мг/сут).
В группе стандартной терапии тактика соответствовала местным принятым
рекомендациям по лечению СД 2 типа: использовались любые другие производные
сульфонилмочевины (кроме Диабетона MR) и препараты всех других известных
классов.
Препарат Диабетон MR был выбран независимыми исследователями в качестве основы
лечения в группе интенсивной терапии в связи с наличием большой доказательной
базы в отношении эффективного контроля гликемии и безопасности. В более ранних
клинических исследованиях была доказана лучшая эффективность Диабетона MR в
снижении уровней HbA1с, возможность увеличения периода на 6,5 лет без
необходимости назначения инсулинотерапии по сравнению с глибенкламидом.
Влияние этих двух препаратов на выживаемость пациентов с СД 2 типа сравнивалось
в исследовании M. Monami (2006). В этом исследовании добавление к метформину
препарата Диабетон MR способствовало достоверно лучшей выживаемости пациентов по
сравнению с применением комбинации метформина и глибенкламида.
Эффективность Диабетона MR была продемонстрирована и в исследовании STENO-2, в
котором изучалось влияние коррекции различных факторов кардиоваскулярного риска
на уровень общей и кардиоваскулярной смертности пациентов с СД 2 типа. В этом
исследовании Диабетон MR применялся в качестве основы сахароснижающей терапии
(P. Gaede et al., 2007). По результатам наблюдения на протяжении 13,3 года такая
терапия обеспечивала более чем двукратное снижение риска кардиоваскулярных
осложнений, сердечно-сосудистой и общей смертности пациентов с СД 2 типа.
В 2007 г. на конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета были
представлены результаты исследования, в котором применение Диабетона MR
обеспечивало лучшую выживаемость в течение 6 мес в группе пациентов, перенесших
острый ИМ, по сравнению с группами больных, принимавших глибенкламид либо не
получавших никакого сахароснижающего лечения (N. Danchin et al., 2007).
О результатах, полученных в ходе исследования ADVANCE, сообщила в своем
выступлении ведущий научный сотрудник ГУ «Институт эндокринологии и обмена
веществ им. В.П. Комисаренко» АМН Украины, кандидат медицинских наук Любовь
Константиновна Соколова.
– Главная цель исследования ADVANCE – продемонстрировать возможность достижения
жесткого контроля гликемии и уровня HbA1c 6,5% у пациентов с СД 2 типа –
достигнута.
Уровень HbA1c в результате интенсивной сахароснижающей терапии снизился в
среднем до 6,5%, тогда как у пациентов в группе контроля этот показатель
составил в среднем 7,3% (р<0,0001).
При этом более 80% пациентов в группе интенсивного контроля на основе Диабетона
MR имели уровень HbA1c <7%, а уровня <6,5% достигли 65% пациентов.
В отличие от исследования ACCORD характер снижения HbA1c в первые 6 мес лечения
носил постепенный, прогрессивный характер, без критичного падения кривой,
наблюдавшегося в исследовании ACCORD (рис. 2).
Жесткие значения HbA1c (6,5% и ниже), которые были достигнуты к концу первого
года лечения в группе интенсивной терапии, удерживались на этом уровне в течение
5 лет (на протяжении всего исследования).
Такая доказанная возможность не только снизить уровень HbA1c до целевых
показателей, но и удержать контроль гликемии на этом жестком уровне в течение
многих лет имеет огромное значение для ежедневной клинической практики и может
быть использована для терапии большинства пациентов с СД 2 типа.
Для сравнения: стратегии терапии, использовавшиеся в исследовании UKPDS, также
позволили снизить уровень HbA1c до целевых цифр (7%) на протяжении первого года
лечения, но в течение последующих лет наблюдения было отмечено прогрессивное
ухудшение контроля гликемии.
Повлиял ли такой контроль гликемии в исследовании ADVANCE на риск развития
осложнений СД?
В группе интенсивной сахароснижающей терапии исследования ADVANCE суммарный риск
микро- и макрососудистых осложнений был достоверно ниже на 10% по сравнению с
группой стандартной сахароснижающей терапии (рис. 3).
При этом более значительный эффект наблюдался в отношении риска развития
микрососудистых осложнений: риск развития нефропатии снизился на 21%,
макроальбуминурии – на 30%. Это представляется особенно важным, если учесть, что
макроальбуминурия является самым неблагоприятным признаком развития и
прогрессирования почечных осложнений у пациентов с СД (рис. 4).
В ходе пятилетнего наблюдения выявлена тенденция к снижению сердечно-сосудистой
смертности в группе интенсивного контроля гликемии. Что касается общей
смертности, то некоторое снижение ее уровня в группе интенсивной терапии по
сравнению с группой стандартного лечения отмечалось к концу пятого года
наблюдения, хотя и было статистически недостоверным. Возможно, при оценке
влияния исключительно гипогликемической терапии на общую и сердечно-сосудистую
смертность (без учета влияния гипотензивной, липидоснижающей терапии и т. д. на
эти конечные точки) 5-летний срок наблюдения является недостаточным для
достижения достоверных отличий. Основаниями для такого предположения являются
результаты исследований UKPDS и STЕNO II, в которых снижение показателей
смертности в результате проводимой терапии наблюдалось после 18 и 13 лет
наблюдения соответственно.
Таким образом, результаты исследования ADVANCE позволяют дать положительные
ответы на вопросы о возможности и целесообразности снижения уровня НbАс1 до
значений <6,5% у пациентов с СД 2 типа.
Ответ на вопрос о безопасности такого подхода в лечении этой категории пациентов
можно получить, рассмотрев критерии безопасности сахароснижающей терапии и их
динамику в исследовании ADVANCE.
Безопасность интенсивного сахароснижающего лечения оценивается на основании
риска развития гипогликемии в ходе терапии и динамики веса у пациентов с СД 2
типа, имеющих, как правило, повышенный ИМТ.
В исследовании ADVANCE частота развития гипогликемий была крайне низкой.
Интенсивная гипогликемическая терапия в исследовании приводила к более частому
возникновению гипогликемии по сравнению со стандартным сахароснижающим лечением.
Однако частота развития гипогликемий была незначительной в сравнении с
результатами других исследований (в 4 раза ниже по сравнению с исследованием
UKPDS и в 10 раз ниже в сравнении с результатами ACCORD) и не приводила к
увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Кроме того, в группе интенсивного контроля гликемии в исследовании ADVANCE вес
пациентов оставался стабильным, что свидетельствует о нейтральности данной
терапевтической стратегии в отношении веса пациента, тогда как тактика снижения
гликемии, применявшаяся в ACCORD, привела к увеличению веса пациентов в среднем
на 3,5 кг, а у трети пациентов вес увеличился более чем на 10 кг.
Следовательно, интенсивное снижение уровня НbАс1 до значений <6,5% на основе
Диабетона MR в исследовании ADVANCE оказалось не только возможным и
целесообразным в плане снижения риска осложнений диабета, но и безопасным.
Тактика сахароснижающей терапии, предложенная в исследовании ADVANCE, доказавшем
ее эффективность и безопасность, предоставляет большие возможности в лечении
пациентов с СД 2 типа и уровнем HbA1c >6,5% в реальной клинической практике.
Такая тактика предполагает назначение Диабетона MR как основы терапии СД 2 типа,
затем, в случае необходимости дополнительного снижения гликемии, необходимо
повышение дозы Диабетона MR до максимальной (120 мг/сут) с последующим
назначением других ПСП (кроме препаратов сульфонилмочевины) и инсулина
пролонгированного действия при необходимости.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и функциональной
диагностики Национальной медицинской академии последипломного образования им.
П.Л. Шупика Олег Иосифович Жаринов представил доклад «Лечение артериальной
гипертензии у пациентов с СД 2 типа», в котором сообщил о результатах
антигипертензивной ветви исследования ADVANCE.
– СД – это особенный фактор риска, существенно увеличивающий вероятность
развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти у пациентов с артериальной
гипертензией (АГ).
Сегодня при оценке степени риска у больных АГ и СД в первую очередь учитывается
степень повышения артериального давления (АД) и наличие поражений
органов-мишеней. СД у пациентов с АГ обусловливает, как правило, высокий и очень
высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому эта категория
больных требует достаточно агрессивного лечения, направленного, с одной стороны,
на снижение АД, а с другой – на защиту сосудов и предупреждение развития
сердечно-сосудистых событий.
Лечение пациентов с СД и АГ проводится по таким направлениям:
– достижение нормогликемии и модификация образа жизни;
– снижение уровня АД;
– коррекция микроальбуминурии и альбуминурии;
– профилактика почечной недостаточности;
– замедление прогрессирования атеросклероза.
При этом контроль уровня АД в большей мере влияет на снижение риска
сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с контролем гликемии (G.L. Bakric,
2000).
Целесообразность антигипертензивной терапии у больных АГ и СД была доказана в
ходе многих клинических исследований, результаты которых свидетельствуют о том,
что снижение АД при помощи препаратов первой линии лечения АГ позволяет
существенно снизить кардиоваскулярную заболеваемость и улучшить выживаемость у
таких пациентов. Одно из значимых исследований в этой области – НОТ – показало
необходимость агрессивного снижения АД у больных СД. Однако достижение целевых
уровней АД (<130/80 мм рт. ст.) у пациентов с СД в реальной клинической практике
представляет определенные трудности, поэтому такие больные требуют применения
особенного подхода при снижении АД.
Сегодня при выборе антигипертензивного лекарственного средства у пациентов с СД
и АГ следует учитывать данные доказательной медицины в отношении риска
возникновения новых случаев диабета при его применении. Кроме того, важными
являются данные о наличии у препарата возопротекторных и нефропротекторных
свойств.
На современном этапе при антигипертензивной терапии больных СД 2 типа выбор
осуществляется между представителями ингибиторов ангиотензипревращающего
фермента (ИАПФ) и сартанами. Во многих клинических ситуациях наиболее
целесообразным в плане достижения целевых уровней АД является использование
препаратов этих групп в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными
средствами, что подтверждают и данные клинических исследований.
Возвращаясь к дизайну исследования ADVANCE, необходимо напомнить, что, кроме
антигипергликемической ветви, это испытание имело и антигипертензивную ветвь,
где в качестве антигипертензивного препарата применялся Нолипрел форте («Сервье»).
В исследовании ADVANCE были достигнуты самые низкие средние уровни АД у
пациентов с СД 2 типа по сравнению со всеми предыдущими исследованиями в этой
области: средний уровень систолического АД составил 135 мм рт. ст.
В антигипертензивной ветви исследования было показано, что добавление к базовой
терапии фиксированной комбинации ИАПФ периндоприла и тиазидоподобного диуретика
индапамида (Нолипрел форте) позволяет дополнительно снизить частоту
сердечно-сосудистых осложнений и уровень смертности у пациентов с СД 2 типа.
Наиболее значимые результаты были достигнуты в плане профилактики почечных
осложнений: риск развития всех осложнений со стороны почек в группе Нолипрела
форте снизился на 21% по сравнению с группой плацебо, риск развития новых
случаев или прогрессирования нефропатии – на 18% и новых случаев
микроальбуминурии – на 21%.
Таким образом, снижение АД является мощным фактором снижения риска
сердечно-сосудистых осложнений у больных СД и эффективно с точки зрения защиты
органов-мишеней, особенно почек.
В настоящий момент Нолипрел форте с позиций доказательной медицины является
одним из наиболее эффективных антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ и
СД.
В заключение симпозиума профессор Б.Н. Маньковский ознакомил слушателей с
суммарными результатами интенсивного контроля АД и гликемии у пациентов с СД 2
типа в исследовании ADVANCE:
· Эффекты снижения АД при помощи препарата Нолипрел форте и интенсивной
сахароснижающей терапии на основе Диабетона MR независимо друг от друга
способствовали снижению риска развития осложнений СД.
· Использование этих двух стратегий обеспечило:
– снижение риска развития нефропатии и почечных событий на 33%;
– снижение кардиоваскулярной смертности на 24% (рис. 5);
– снижение общей смертности на 18%.
На основании результатов исследования был сделан вывод о том, что многофакторный
подход к лечению, включающий контроль АД и гликемии, показан всем пациентам с СД
2 типа.
Подготовила Наталья Очеретяная