27 березня, 2015
Концепция управления сердечно-сосудистым риском –
новый взгляд на «типичного» больного
Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из ведущих причин смерти современного поколения. От них умирает треть населения планеты. Согласно теории сердечно-сосудистого континуума возникновение основных сердечно-сосудистых заболеваний предполагает непрерывное развитие патологического процесса от факторов риска (основными из них признаются гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия (АГ), курение, избыточная масса тела) к смерти больного. Для того чтобы прервать эту цепь событий, необходимо воздействовать на более ранние звенья создавшегося порочного круга, то есть на факторы риска. В рамках Российского конгресса кардиологов при поддержке компании «Пфайзер» состоялся симпозиум, посвященный концепции управления сердечно-сосудистым риском.
Открыл симпозиум доклад ведущего научного сотрудника Государственного
научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ РФ, доктора
медицинских наук, профессора Надира Мигдатовича Ахмеджанова «Снижение
сердечно-сосудистого риска – терапевтические подходы к коррекции дислипидемии у
пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)».
– На конгрессе Европейского кардиологического общества 2004 г. были озвучены
результаты крупного международного эпидемиологического исследования INTERHEART.
Согласно представленным данным, двумя наиболее важными факторами риска острого
инфаркта миокарда (ИМ) во всех регионах мира являются нарушение соотношения
аполипопротеин В/аполипопротеин А1 и курение. Другими факторами, определяющими
риск ИМ, оказались диабет, гипертония, абдоминальное ожирение, психосоциальные
параметры, такие как стресс и депрессия, физическая активность, диета и
потребление алкоголя (табл. 1). Вместе эти 9 факторов ответственны за
возникновение более чем 90% ИМ. В то же время популяционные атрибутивные риски,
связанные с первыми двумя факторами (дислипидемией и курением), составляют 49,2
и 35,7% соответственно. То есть, устранив лишь эти два фактора, мы можем
существенно снизить риск возникновения ИМ.
Согласно рекомендациям ESC по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний
главным требованием ведения лиц с повышенным кардиоваскулярным риском является
индивидуализация лечения, а именно влияние на каждый модифицируемый фактор
риска, имеющийся у пациента, что в совокупности позволит снизить общий
сердечно-сосудистый риск. При таком подходе влияние на отдельные факторы риска
(например, прекращение курения, успешная гиполипидемическая терапия и др.)
способствует снижению сердечно-сосудистого риска и, соответственно, уменьшению
вероятности неблагоприятных событий в ближайшие годы.
Поскольку повышение атерогенных липопротеинов имеет важное значение в развитии
атеросклеротического поражения артерий и играет ведущую роль в патогенезе ИМ,
наличие нарушений липидного обмена является показанием для применения адекватной
липидоснижающей терапии. Целевые уровни липидов в крови согласно рекомендациям
ESC по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (2007) составляют:
– уровень общего холестерина в крови <5 ммоль/л (190 мг/дл);
– уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) <3 ммоль/л (115
мг/дл).
Для лиц с высоким кардиоваскулярным риском рекомендуется более жесткий контроль
этих параметров:
– уровень общего холестерина в крови <4,5 ммоль/л (175 мг/дл); если возможно, то
<4 ммоль/л (155 мг/дл);
– уровень холестерина ЛПНП <2,5 ммоль/л (100 мг/дл); если возможно, то <2 ммоль/л
(80 мг/дл).
Проводимые исследования не отрицают необходимость соблюдения гиполипидемической
диеты, направленной на сокращение потребления животных жиров. Однако в реальных
условиях снижение холестерина под воздействием диеты не превышает 3-5% в общей
популяции и 9% у лиц, перенесших ИМ. Целевой уровень липидемии у большинства
больных с атеросклерозом в настоящее время может быть достигнут только с
применением гиполипидемических препаратов, а конкретно – статинов.
За последние годы проведено несколько исследований, в которых оценивали
эффективность статинов на различных этапах сердечно-сосудистого континуума:
· У лиц с АГ без ИБС. В частности, в исследовании ASCOT было показано, что у лиц
с АГ в сочетании с умеренной гиперлипидемией (общий ХС<6,5 ммоль/л и
триглицериды <4,5 ммоль/л) без ИБС применение Липримара (аторвастатина) в
суточной дозе 10 мг на протяжении 3,5 года приводит к снижению несмертельных
случаев инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 36%, при этом отмечается снижение
инсульта на 27%.
· У больных сахарным диабетом (СД) 2 типа без ИБС. В исследовании CARDS сравнили
результаты лечения Липримаром (аторвастатином) в дозе 10 мг/сут и плацебо
больных СД 2 типа с относительно невысоким уровнем холестерина ЛПНП
(максимальный предел для включения – 4,14 ммоль/л или 160 мг/дл). Снижение
относительного риска острых коронарных событий на фоне приема аторвастатина по
сравнению с плацебо составило 37%, а мозговых инсультов – 48%. Это было первое
крупное рандомизированное исследование с участием больных СД 2 типа,
продемонстрировавшее эффективность применения статинов при невысоком уровне
холестерина ЛПНП.
· При стабильной стенокардии. В исследовании TNT оценили клинический эффект от
достижения более низких уровней ХС ЛПНП у больных стабильными формами ИБС.
Пациенты с клиническими проявлениями ИБС и уровнем холестерина ЛПНП не более 3,4
ммоль/л получали 10 либо 80 мг Липримара (аторвастатина) в сутки. Длительность
лечения и наблюдения за больными составила около 5 лет. Итоговые средние уровни
ХС ЛПНП составили 2,0 и 2,6 ммоль/л в группах, лечившихся аторвастатином в дозах
80 и 10 мг/сут соответственно. Критерием эффективности клинической терапии в
исследовании TNT считалась частота возникновения основных сердечно-сосудистых
событий, к которым относили фатальный и нефатальный ИМ, инсульт и состояние
после реанимации. В группе больных, получавших 80 мг аторвастатина в сутки,
такие события произошли у 8,7% больных, а в группе сравнения – у 10,9%
пациентов. Показано, что режим интенсивной липидоснижающей терапии (аторвастатин
80 мг/сут) у больных со стабильной стенокардией и исходным уровнем липидов
крови, близким к целевому на сегодняшний день при ИБС, позволяет достоверно
уменьшить риск основных сердечно-сосудистых катастроф на 22%, обеспечивая
существенное клиническое преимущество при сравнении с менее активным лечением (аторвастатин
10 мг/сут).
· Для профилактики инсульта. В последние годы статины рассматриваются как
обязательный компонент первичной и вторичной профилактики инсульта. Метаанализ 5
исследований (4S, ASCOT, HPS, GREACE, CARDS) свидетельствует о том, что у
больных с ИБС или высоким коронарным риском систематический прием статинов
снижает риск развития инсульта на 27-50%.
· При остром коронарном синдроме. Многоцентровое исследование PROVE IT-TIMI 22
было посвящено оценке гиполипидемической терапии у 4162 пациентов с острым
коронарным синдромом (ОКС). В нем изучалась клиническая эффективность двух видов
терапии – обычное лечение правастатином (40 мг/сут) против агрессивного снижения
липидов Липримаром (аторвастатином, 80 мг). В группе агрессивной терапии была
достигнута очень низкая средняя концентрация холестерина ЛПНП – 1,6 ммоль/л,
гораздо ниже современных рекомендаций; в группе обычного лечения правастатином
средний уровень ХС ЛПНП к концу лечения составил 2,46 ммоль/л. По основным
результатам этого исследования было достигнуто снижение случаев смерти, ИМ и
обострения нестабильной стенокардии на 16%.
· После ИМ. В исследовании IDEAL сопоставлялась клиническая эффективность
терапии высокими дозами аторвастатина (80 мг/сут) или обычной дозой симвастатина
(20 мг/сут). За время 5-летнего наблюдения и лечения средний уровень ХС ЛПНП в
группе Липримара (аторвастатина) составил 2,1 ммоль/л, а в группе симвастатина –
2,69 ммоль/л. Достоверного различия между группами при анализе первичной
конечной точки выявлено не было, однако в группе аторвастатина риск развития
нефатального ИМ был меньше на 17%.
Результаты исследований указывают на необходимость применения статинов во всех
этих ситуациях. Как считают ведущие специалисты-липидологи, мир вплотную подошел
к войне между статинами. Сегодня Липримар (аторвастатин) является единственным
препаратом, который показал высокую эффективность в широком диапазоне дозировок
(10-80 мг/сут). Однако в последнее время ученые склоняются к агрессивной
гиполипидемической терапии, поскольку она вызывает регресс атеросклеротической
бляшки.
Влияние Липримара (аторвастатина) на регресс коронарного атеросклероза по
результатам внутрикоронарного УЗИ оценивали в рандомизированном исследовании
REVERSAL. Оно оказало огромное влияние на формирование стратегии снижения
холестерина у больных ИБС.
В исследовании REVERSAL была поставлена цель сравнить влияние режимов
интенсивной (Липримар (аторвастатин, 80 мг) и умеренной (правастатин, 40 мг)
терапии на динамику атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистой
ультрасонографии коронарных артерий у 654 больных с коронарным атеросклерозом.
Продолжительность исследования составила 18 мес. Уровень ХС ЛПНП снизился до
2,85 ммоль/л в группе правастатина и до 2,05 ммоль/л в группе аторвастатина.
С-реактивный белок (СРБ) был снижен на 5% в группе правастатина и на 36,4% в
группе аторвастатина. Объем бляшки достоверно уменьшился лишь в группе
агрессивной терапии (аторвастатин, 80 мг), в то время как у больных, принимавших
правастатин, он даже увеличился. По мнению ученых, эффект интенсивной
липидоснижающей терапии обусловлен значительно большим снижением атерогенных
липопротеинов и СРБ у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут.
Результаты многоцентровых исследований статинов, включавших наблюдение за
несколькими тысячами пациентов, свидетельствуют о том, что впечатляющие
положительные клинические эффекты не могут быть объяснены исключительно
улучшением липидного профиля крови под влиянием данных препаратов. Снижение
содержания в крови холестерина и его атерогенных фракций, достигаемое другими
методами, не дает столь значимого клинического эффекта, как применение статинов.
На основании полученных фактов было сделано предположение о нелипидных (плейотропных)
механизмах действия препаратов этой группы. Проведенные исследования в этой
области к настоящему моменту выявили более двух десятков таких свойств. В
частности, описаны противовоспалительный, сосудорасширяющий, антиишемический и
антиангинальный, гипотензивный, антитромботический и ряд других эффектов
применения статинов. В исследовании MIRACL показано существенное снижение
кардиальных событий, инсультов и потребности в неотложной госпитализации
пациентов с нестабильной стенокардией, получавших в течение 16 нед высокие дозы
(80 мг) Липримара (аторвастатина). Поскольку за этот срок не могли произойти
морфологические изменения стенки сосудов, был сделан вывод о том, что эффект
аторвастатина также обусловлен нелипидными механизмами действия.
Считается доказанным, что именно статины являются наиболее эффективными
гиполипидемическими средствами, обладающими значимым клиническим эффектом.
Поэтому препараты этой группы рассматриваются как одни из наиболее важных при
лечении пациентов с кардиоваскулярной патологией. В то же время частота
назначений статинов далека от желаемой. Создается впечатление, что важность
применения статинов еще не осознана ни практикующими врачами, ни, тем более,
больными с дислипидемиями.
Среди причин прекращения приема статинов можно выделить такие группы: побочные
реакции (повышение уровня трансаминаз, креатинфосфокиназы и др.), отсутствие
видимых эффектов терапии, высокая стоимость лечения (рис. 1).
На первом месте среди причин неприменения статинов стоит цена препаратов. Однако
этот фактор может назвать лишь человек, который не знаком с той пользой, которую
приносят статины. Как уже было показано, назначение статинов на различных этапах
сердечно-сосудистого континуума способствует снижению сердечно-сосудистой
смертности на 30-47%. Что это означает? При применении статинов количество
пациентов, умерших от сердечно-сосудистых причин, снижается на треть, а то и
наполовину. Кроме того, при добавлении в состав комбинированной терапии они
дополнительно снижают количество серьезных сердечных осложнений, требующих
госпитализации, что существенно уменьшает расходы на лечение этой категории
больных.
Инвазивное вмешательство на коронарных сосудах, которое намного дороже
медикаментозной терапии, не обеспечивает лучшего эффекта. С 1999 по 2004 год в
исследование COURAGE было включено 2287 пациентов, которым осуществляли
чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) вместе с оптимальной медикаментозной
терапией или только медикаментозную терапию. Наблюдение проведено в сроки от 2,5
до 7 лет, в группе ЧКВ зарегистрировано 211 умерших или перенесших нефатальный
ИМ пациентов, в группе медикаментозного лечения отмечено 202 смерти и ИМ
(различия статистически недостоверны). Стоимость лечения с помощью двух тактик
существенно различается. Так, стоимость проведения ЧКВ составляет 7771 доллар
США, медикаментозной терапии – 1751 доллар, через год – соответственно 10 051 и
4153 доллара, через 3 года – соответственно 19 605 и 6661 доллар.
Однако это не означает, что необходимо противопоставить инвазивные методы
терапии и медикаментозные. Исследование ARMYDA-ACS показывает, что
кратковременное предварительное лечение Липримаром (аторвастатином) перед ЧКВ
улучшает клинический исход у пациентов с нестабильной стенокардией и ОКС без
подъема сегмента ST.
Большой практический интерес представляет соотношение эффективность/стоимость
при применении различных препаратов для гиполипидемической терапии. В масштабном
исследовании CURVES было показано, что высокая эффективность Липримара (аторвастатина)
по влиянию на уровень холестерина ЛПНП предопределяет его лучшие
фармакоэкономические показатели по сравнению с другими статинами. Снижение
содержания ХС ЛПНП на 1% с использованием аторвастатина в дозе 10 мг/сут
обходится в 17,96 доллара США в год. К этой ценовой отметке (20 долларов США в
год) приближается только флувастатин в дозе 40 мг/сут. Стоимость использования
других статинов существенно выше.
Главный фактор, сдерживающий широкое применение статинов, – их высокая стоимость
– оказывается несостоятельным.
Стоит ли ограничивать применение статинов, опасаясь побочных реакций?
В крупных испытаниях изучалась не только эффективность аторвастатина, но и
безопасность лечения в различных дозах, включая максимальные. Анализ 44
клинических исследований (n=16 495) показал, что препарат был отменен только у
3% больных из 9416, принимавших аторвастатин, против 1% больных из 1789,
получавших плацебо, и 4% больных из 5290, лечившихся другими статинами (B.C.
Newman et al., 2003). При этом, случаи развития миопатии и рабдомиолиза не
зарегистрированы.
В 2006 г. A. Kashani и соавт. опубликовали систематический обзор
рандомизированных контролируемых испытаний для оценки риска мышечных, почечных и
печеночных осложнений, связанных с терапией статинами. Было проанализировано 35
рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ; n=74 102), в том числе по
оценке эффективности аторвастатина (5 РКИ, n=12 148), флувастатина (4 РКИ, n=2295),
ловастатина (9 РКИ, n=17 178), правастатина (8 РКИ, n=15 262), розувастатина (4
РКИ, n=835) и симвастатина (7 РКИ, n=26 649). Частота большинства побочных
эффектов при терапии статинами низкая и сопоставима с контролем. По данным
международных исследований, где сравнивалась эффективность и переносимость
разных статинов (например, исследование CURVES), переносимость аторвастатина,
симвастатина, ловастатина и флувастатина была хорошей. Частота побочных эффектов
была сопоставима.
В 2007 г. S. Setoguchi и соавт. сообщили результаты крупного когортного
исследования (24 439 участников из группы статинов и 7284 (контроль) – из группы
антиглаукомных препаратов), изучавшего связь приема статинов с развитием новых
случаев рака молочной железы, толстого кишечника и легких. После поправки на
вмешивающиеся факторы (в том числе связанные с риском рака) применение статинов
в течение 2,9 года (в 40% случаев более 3 лет, максимально до 8,4 года) не
привело к увеличению или снижению частоты рака толстой кишки, легких и молочной
железы в сравнении с общей популяцией. После поправки на вмешивающиеся факторы
(в том числе связанные с риском рака) применение статинов в течение 2,9 года (в
40% случаев более 3 лет, максимально до 8,4 года) не привело к увеличению или
снижению частоты рака толстой кишки, легких и молочной железы в сравнении с
общей популяцией.
Метаанализ 14 контролируемых клинических испытаний (J. Armitage et al., 2007),
куда вошли более 90 тыс. пациентов, продемонстрировал одинаковые показатели
смертности, за исключением сердечно-сосудистой, в группах статинов и контроля
(3,8 и 4,0%, соответственно). Три продолжительных клинических испытания с
применением стандартных доз статинов, обеспечивающих снижение уровня холестерина
ЛПНП на 30-45%, продемонстрировали долгосрочную безопасность статинов. При более
агрессивной терапии (снижение уровня ХС ЛПНП <2,0 ммоль/л или <77 мг/дл) также
не отмечалось увеличение частоты побочных эффектов. Авторы признают, что изредка
все статины могут вызывать миопатию с потенциальным прогрессированием вплоть до
рабдомиолиза, однако при использовании стандартных доз (например, 80 мг/сут
аторвастатина) это происходит крайне редко. Кроме того, миопатия и рабдомиолиз
обычно развиваются при сочетании статинов с другими препаратами, например с
фибратами. В крупных рандомизированных клинических испытаниях частота повышения
печеночных ферментов (преимущественно АЛТ и АСТ) крайне мала. До сих пор не
получено убедительных доказательств того, что повышение ферментов связано с
повреждением печени.
Что же реально влияет на ситуацию с назначением статинов? Ответ на этот вопрос
не так уж сложен. Это плохая информированность врачей и пациентов, а во многом и
инертность специалистов. Статины не обладают мгновенным и видимым клиническим
эффектом: их гиполипидемическое действие разворачивается на протяжении 3-6 нед,
а большинство клинических эффектов становится заметным через годы приема
препаратов. Однако в отличие от многих других препаратов их действие хорошо
документируется лабораторным анализом содержания общего холестерина и
холестерина различных фракций. То есть врач, назначая статин, через
месяц-полтора после начала лечения может оценить его эффективность у конкретного
пациента. По данным исследования EUROАSPIRE I и II (1996 и 2001 г.), за 5 лет
частота назначения статинов выросла в 5 раз. Во многом это обусловлено грамотной
образовательной и разъяснительной работой среди врачей и пациентов. После такой
работы, проведенной в исследовании CHAMP, число больных, получающих статины,
увеличилось почти в 10 раз.
Как было уже сказано, курение является одним из важнейших факторов
кардиоваскулярного риска. «Курящий кардиопациент: новые подходы и пути
коррекции» – так назывался доклад заведующего кафедрой терапии Российского
государственного медицинского университета Министерства здравоохранения и
социального развития РФ, доктора медицинских наук, профессора Григория Павловича
Арутюнова.
– РФ входит в первую тройку стран с высоким уровнем курения. По результатам
эпидемиологических исследований, выполненных в РФ (С.А. Шальнова), курит 70,5%
населения старше 40 лет. Однако больше всего курильщиков среди мужчин в возрасте
20-29 лет.
Ни для кого уже не секрет, что курение является одним из факторов риска
кардиоваскулярных заболеваний. Сегодня известно, что курение вызывает
повреждение эндотелия сосудов. Доказано нарушение вазомоторной активности
эндотелия коронарных артерий у курильщиков с длительным стажем курения. При
гиперхолестеринемии длительное курение усиливает эндотелиальную дисфункцию за
счет увеличения окисления ЛПНП. Помимо эндотелиальной дисфункции и оксидативной
модификации липидов, курение вызывает увеличение тромбогенности крови и
усиленный воспалительный ответ (Lavi et al., 2007). В результате таких изменений
курильщики являются группой высокого кардиоваскулярного риска (рис. 2). Поэтому
курящие родители должны понимать, что они вряд ли успеют вырастить своих детей,
ведь курение сокращает жизнь отца в среднем на 13,2, а матери на 14,5 года.
Зависимость между интенсивностью курения и риском ИМ носит нелинейный характер.
Данные эпидемиологических исследований указывают, что уже при малом воздействии,
соответствующем пассивному курению или употреблению 1-2 сигарет в день, риск ИБС
резко возрастает, а относительный риск достигает значения 1,3. При выкуривании 5
сигарет среднее значение относительного риска у активных курильщиков составляет
1,5, а при выкуривании 20 сигарет в день – 1,8.
У нас мало кто верит в опасность пассивного курения. А ведь доказано, что его
вред лишь немногим меньше, чем при активном курении (рис. 3). Десятилетнее
наблюдение за 32 тыс. женщин показало: если муж женщины в возрасте от 36 до 60
лет курит дома, у нее на 58% возрастает риск сердечных приступов – стенокардии,
инфаркта и т.д. А если мужа выгонять курить на лестничную клетку? Тоже не выход:
в течение длительного времени супруг все равно будет продолжать выдыхать
продукты курения. Страдают, конечно же, и дети. За людьми, которые с рождения
жили в семье с одним или двумя курящими родителями, то есть первые 17 лет жизни
они были пассивными курильщиками, 38 лет шло наблюдение. Итог – женщины,
выросшие в таких семьях, «заработали» ИБС на 34-м году жизни. Некурящие женщины
обычно болеют после 50. Известно, что курение оказывает разрушительное действие
на эстроген. Этот женский половой гормон защищает от сердечных заболеваний и
приступов и снижает риск ИМ примерно вдвое. У женщин моложе 50 лет риск
сердечно-сосудистой смерти значительно ниже, чем у мужчин. Возрастание же риска
сердечно-сосудистых заболеваний у женщин (в том числе некурящих) происходит в
начале менопаузы, когда уменьшается гормональный фон эстрогенов.
Второй важный фактор, связанный с гормональным состоянием организма женщин, –
прием контрацептивных гормонов. У курящих женщин, которые принимают пероральные
контрацептивы, риск инсульта и субарахноидального кровоизлияния в 20 раз выше,
чем у некурящих.
Бытует миф, что «легкие» сигареты якобы менее опасны для здоровья. Увы!
Исследования показали, что это далеко не так. По данным наблюдений за 364 тыс.
мужчин и 577 тыс. женщин, курение даже самых легких сигарет не снижает риска
заболевания раком легких. По данным 16-летнего наблюдения, риск смерти от рака
легких одинаков при курении «легких» сигарет, сигарет средней крепости и
крепких. Переходя на «легкие» сигареты, курильщики увеличивают глубину затяжек,
затягиваются чаще и сильнее (такое форсированное дыхание быстро приводит к
формированию эмфиземы), а также блокируют отверстия в фильтре сигареты, что
приводит к увеличению полученной дозы никотина и, следовательно, смолы.
Все курильщики делятся на 2 группы: 25% могут бросить курить, остальным это не
удается. Сделав свой выбор в пользу курения, 75 человек из 100 уже не смогут
изменить решение никогда!
Несложный тест поможет понять, в состоянии ли пациент отказаться от своей
привычки. Спросите его, когда он закуривает первую сигарету после сна? В течение
первых 10 минут? Значит, такой пациент практически никогда не бросит курить,
табакозависимость очень высока. Если он больше 5 раз пытался бросить курить,
скорее всего, ему это уже никогда не удастся. Если больному легко отказаться от
сигареты до 12 дней, надежда есть.
В реальной практике врачи имеют дело с пациентом со стойко сформировавшейся
привычкой курения и не готовым безоговорочно отказаться от нее. В такой ситуации
важно осознать, что тактика должна быть направлена не только на продолжение
попыток отказа от курения, но и на коррекцию эндотелиальной дисфункции, в первую
очередь – на восстановление адекватных ответных реакций коронарных артерий на
нагрузку. Так, в ответ на введение ацетилхолина у 8% некурящих и у 27% курящих
пациентов с ИБС наступает коронароспазм. Кроме того, при курении происходит
значительное усиление ответа на вазоконстрикторы, например на норадреналин.
Известно, что катехоламины увеличивают работу сердца и скорость коронарного
кровотока у здоровых людей, стимулируя b1-рецепторы. Параллельная стимуляция b2-
и в последующем a1-рецепторов приводит к высвобождению оксида азота, что ведет к
смене вазоконстрикции на вазодилатацию. Однако измененный эндотелий не может
ответить адекватным выбросом оксида азота, что и приводит к выраженному
преобладанию вазоконстрикции.
Поэтому коррекцию эндотелиальной дисфункции следует рассматривать в качестве
важнейшей промежуточной цели лечения ИБС у курильщиков.
Для этих людей становится очень важным такой параметр гомеостаза, как
центральное артериальное давление (АД). Измененная атеросклерозом сосудистая
стенка теряет эластичность и отражает пульсовую волну как ригидная. При
периферическом систолическом АД 140 мм рт. ст. значение центрального давления (в
корне аорты) у курильщика может достигать 220 мм рт. ст. Это соответственно
отражается на органах-мишенях, получающих кровь из крупных артериальных стволов,
– головном мозге и почках.
Изучению эндотелиальной дисфункции у хронических курильщиков посвящено множество
работ, однако практически отсутствуют исследования ее медикаментозной коррекции.
В исследовании TREND оценивали влияние квинаприла (Аккупро) в сравнении с
плацебо на функцию эндотелия коронарных артерий у 129 больных с клиническими
проявлениями ИБС. Для включения в исследование пациентам проводили
коронароангиографию, в ходе которой оценивали реакцию коронарных артерий на
вазодилататор ацетилхолин в различных концентрациях. После рандомизации часть
пациентов (n=65) получала квинаприл в дозе 40 мг/сут (1 прием) в течение 6 мес.
Первичной точкой в исследовании была степень изменения по сравнению с исходными
параметрами реакции коронарных артерий на ацетилхолин. Изменения оценивались в
наиболее пораженных сегментах коронарных артерий через 6 мес в ходе второй
коронароангиографии. Во время лечения квинаприлом произошло существенное
улучшение функционального состояния эндотелия коронарных артерий по сравнению с
лечением плацебо (рис. 4).
Возникает вопрос: все ли ингибиторы АПФ обладают одинаковым влиянием на
эндотелий или этот эффект определяется молекулой конкретного препарата?
Известно, что квинаприл обладает высокой аффинностью к тканевому АПФ, поэтому
применение этого препарата высокоэффективно при нарушении функции эндотелия.
Идея российского двойного открытого исследования МЕРКУРИЙ в параллельных группах
по изучению влияния Аккупро (квинаприла) в сравнении с лизиноприлом на
дисфункцию эндотелия у курящих пациентов, страдающих мягкой и умеренной АГ в
сочетании со стенокардией и имеющих микроальбуминурию, заключалась в том, что
применение тропного к тканям ингибитора АПФ квинаприла будет более эффективным
по влиянию на эндотелиальную функцию у курильщиков, чем препарата той же
фармакологической группы, но с менее выраженной тропностью к тканям –
лизиноприла. Абсолютное большинство больных исследования имели длительный
анамнез АГ и курения. Примечательно, что многие из них имели анамнез пассивного
курения в детстве. Средняя же продолжительность активного курения составила
приблизительно 25 лет. Большая часть пациентов имела индекс массы тела более 25
кг/м2. Показатели теста Фагерстрема (7 баллов и более) свидетельствуют о высокой
приверженности к курению. Среди включенных в исследование число пациентов,
набравших 4 балла по тесту Фагерстрема, составило 100%, 5 баллов – 65%. Обращает
на себя внимание высокая скорость распространения пульсовой волны (CПВ)
(13,2±3,7 м/с и 12,8±2,2 м/с в группах квинаприла и лизиноприла). Выраженное
поражение органа-мишени (сосуда) у пациентов, включенных в исследование,
подтверждалось исходными значениями потокзависимой вазодилатации (ПЗВД).
Снижение АД при приеме обоих препаратов было сравнимо. Однако следует обратить
внимание на изменение АД в течение суток на фоне приема различных схем
гипотензивной терапии. Так, на фоне приема квинаприла снизились САД и ДАД,
особенно в ночные и ранние утренние часы (24% нон-дипперов перешло в группу
дипперов).
В группе квинаприла увеличение ПЗВД составило 2%, в группе лизиноприла – 0,7%
(рис. 5). Таким образом, квинаприл в большей степени оказывает влияние на ПЗВД,
повышая ее уровень. В обеих группах отмечено уменьшение показателей СПВ. Уже на
90-й день наблюдения были получены статистически достоверные различия по
группам: в группе квинаприла – 9,5±0,1 м/с, лизиноприла – 11,2±0,6 м/с.
В нашем исследовании впервые производилось прямое сопоставление двух иАПФ,
различающихся по сродству к тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системе
(РААС). Квинаприл обладает достоверно большим сродством к тканевой РААС, чем
лизиноприл; это различие привело к достоверно большему влиянию квинаприла на
спектр суррогатных точек. Так, к числу наиболее важных различий следует отнести
ПЗВД и влияние квинаприла на характер ночного АД. Можно предполагать, что
курящий пациент, принимающий квинаприл, улучшая функцию эндотелия, снижает
вероятность парадоксальной реакции коронарных артерий.
Доцент кафедры кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения
квалификации медицинских работников Российского университета дружбы народов
Светлана Вадимовна Виллевальде в докладе «Взаимосвязь АГ и дислипидемии – пути
коррекции сердечно-сосудистого риска» остановилась на возможностях лечения
пациентов с комбинацией факторов риска.
– Еще в середине 60-х годов прошлого века выдающийся терапевт, основатель
научной школы А.Л. Мясников упоминал о взаимосвязи атеросклероза и АГ. В работе
«Гипертоническая болезнь и атеросклероз» он писал: «При общей оценке проблемы
взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза можно сформулировать две
точки зрения. Согласно одной из них гипертоническая болезнь и атеросклероз
являются двумя совершенно разными нозологическими единицами: одна (гипертония) –
болезнь нервная, другая (атеросклероз) – преимущественно метаболическая; одна –
чисто функциональная (усиление тонуса сосудов), другая – органическая (липоидоз,
бляшки)… Другая точка зрения на взаимоотношения гипертонической болезни и
атеросклероза может быть сформулирована так: существует единая болезнь, которая
проявляется в одних случаях клинико-анатомическим синдромом гипертонии, в других
– клинико-анатомическим синдромом атеросклероза, а чаще и тем, и другим
болезненным процессом одновременно».
Гениальность этого положения была успешно подтверждена в многочисленных
исследованиях, что нашло свое отражение в современных рекомендациях. Так, в
исследовании INTERHEART отмечено, что присутствие любого из основных факторов
риска (курение, СД, АГ, дислипидемия) связано с повышением добавочного риска
острого ИМ в 2 раза. Сочетание 3 основных факторов риска увеличивает добавочный
риск до 53%, а 4 – до 75,8%. При сочетании основных факторов риска с
абдоминальным ожирением, отсутствием в диете фруктов и овощей, злоупотреблением
алкоголя, психосоциальными факторами наблюдается увеличение риска до 90 и 94% у
мужчин и женщин соответственно. Согласно современным руководствам первичной
целью лечения кардиологического больного признано максимальное уменьшение на
длительное время общего риска сердечно-сосудистого заболевания и смерти от него.
Это подразумевает влияние на все выявленные обратимые факторы риска и лечение
сопутствующих клинических состояний (заболеваний).
Высокая частота встречаемости в популяции кардиологических пациентов АГ в
сочетании с дислипидемией вызывает особое беспокойство. По данным исследования
NHANES, только 14% пациентов с АГ имеют показатели холестерина ЛПНП <2,6
ммоль/л. В крупном проспективном эпидемиологическом исследовании MRFIT показано
увеличение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ и
гиперхолестеринемией (рис. 6).
Нежелательные гемодинамические и структурные изменения, сопровождающие АГ,
действуют однонаправленно с повышенным уровнем липидов, что приводит к очаговому
отложению липидных частиц в стенке артерий и образованию в дальнейшем
атеросклеротической бляшки. Исходя из этого на протяжении последних лет активно
обсуждается комбинированное влияние антигипертензивной и гиполипидемической
терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ (рис. 7).
С момента появления статинов активно изучается вопрос о возможном положительном
синергизме их влияния на конечные точки при комбинации с антигипертензивными
препаратами. При анализе результатов исследования ASCOT-LLA, выполненном после
разослепления антигипертензивной части исследования, было выявлено, что частота
первичных конечных точек в группе амлодипина/аторвастатина достоверно снизилась
на 53% по сравнению с группой амлодипина/плацебо. В то же время в группе
атенолола/аторвастатина было выявлено 16% снижение по сравнению с группой
атенолола/плацебо, которое не достигло статистической значимости.
По-видимому, именно сочетание амлодипина и аторвастатина является наиболее
оптимальным для реализации синергетического взаимодействия. Многие авторы
считают, что возможно взаимодействие между амлодипином и статинами на
молекулярном уровне, которое приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки
и обусловливает более выраженное снижение риска коронарных событий.
Предполагают, что в основе подобного взаимодействия лежит механизм
электрохимической связи аторвастатина и амлодипина в двойном липидном слое
мембраны гладкомышечных клеток (ГМК), которые играют важную роль в эволюции
атеросклеротической бляшки. Под влиянием цитокинов, высвобождаемых из
макрофагов, происходит миграция, пролиферация и кальцийзависимое преобразование
гладкомышечных клеток. Подобные клетки формируют фиброзную покрышку
атеросклеротической бляшки. Статины, влияющие на клетку посредством мевалонового
пути, напротив, останавливают рост измененных клеток, способствуя восстановлению
функции кальциевых каналов. Таким образом, происходит обратная трансформация
клеток в более стабильные и высокодифференцированные ГМК, что увеличивает
стабильность бляшки, приводя к меньшему числу коронарных событий.
Сегодня ни у кого уже не вызывает сомнения одновременное назначение
антигипертензивной и гиполипидемической терапии. Однако врачи озабочены
приверженностью пациентов к длительному лечению этими препаратами. По данным
R.H. Chapman и соавт. (2005), только 36% больных остаются на антигипертензивной
и гиполипидемической терапии, причем пропорция этих больных не изменяется со
временем (рис. 8). Среди основных факторов, обусловливающих низкую
приверженность к лечению, авторы назвали большое количество принимаемых
препаратов в день (рис. 9).
В 2004 г. был зарегистрирован комбинированный лекарственный препарат Кадует,
который содержит гиполипидемический (аторвастатин) и антигипертензивный
(амлодипин) компоненты в одной таблетке. Фармакокинетические свойства амлодипина
и аторвастатина позволили успешно совместить эти лекарственные вещества в одной
таблетке, поскольку они оба имеют большой период полувыведения, назначаются один
раз в сутки и могут применяться в любое время дня независимо от приема пищи. Был
выполнен целый ряд исследований, продемонстрировавших преимущество фиксированной
комбинации амлодипина и аторвастатина (AVALON, RESPOND, GEMINI и др.).
В заключение необходимо подчеркнуть, что с современных позиций только
многофакторный подход, направленный не на один или несколько, а на все
существующие у пациента факторы риска, может быть признан оправданным и
целесообразным. Появление в распоряжении врача фиксированных комбинаций,
действие которых направлено более чем на один фактор (например, таких как
Кадует), несомненно будет способствовать повышению приверженности пациентов к
лечению.
Подготовил Олег Мазуренко