Нейрометаболическая терапия больных с заболеваниями нервной системы: возможности применения Актовегина

Нейрометаболические препараты широко применяются в реабилитации больных с различными патологиями центральной нервной системы (ЦНС) сосудистого, атрофического, инфекционного, травматического и иного генеза.

Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. По данным ВОЗ, в последнем десятилетии от инсульта умерли более 5 млн человек, а из 15 млн выживших более 80% остались инвалидами. Не менее актуальной является и хроническая ишемия головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия), которая также занимает ведущее место в структуре цереброваскулярных патологий по показателям заболеваемости и смертности. Ее распространенность составляет 70-100 человек на 1000 населения. Нарушение когнитивных функций – одно из наиболее часто встречающихся проявлений цереброваскулярных заболеваний.
Когнитивные нарушения включают:
• дефицит внимания, его концентрации, нарушение способности быстрой ориентации в меняющейся обстановке;
• снижение памяти, особенно на текущие события;
• замедленность мышления, быструю истощаемость при напряженной умственной работе;
• сужение круга интересов.
Наиболее часто когнитивные нарушения наблюдаются при субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии, реже – при других видах дисциркуляторной энцефалопатии (мультиинфарктное состояние). Причиной когнитивных нарушений и даже деменции могут быть и единичные, относительно небольшие инфаркты, расположенные в функционально значимых зонах в переднемедиальных отделах зрительного бугра и близких к нему областях.
Выделяют 3 степени когнитивных нарушений:
1. Легкая степень: минимальный когнитивный дефицит – пациент полностью ориентирован, хорошо выполняет тесты на определение состояния оперативной памяти, контролирует свое поведение и эмоции, легко выполняет 2-3 сложные инструкции, но вместе с тем у больного отмечается определенное снижение концентрации внимания, умственной работоспособности, запоминания нового материала.
2. Умеренная степень: пациент периодически путается во времени и пространстве; у него отмечается умеренное снижение оперативной памяти, при выполнении двусложных инструкций допускает ошибки.
3. Выраженная степень (деменция): отмечаются различной степени нарушения памяти и интеллекта в сочетании с различной степенью социальной дезадаптации.
Согласно DSM-III-R (1987) деменция определяется как нарушение кратко- и долговременной памяти, сочетающееся с изменениями абстрактного мышления, суждения, другими нарушениями высших корковых функций и личностными нарушениями. Нарушения мешают больному работать, выполнять свои социальные функции и нормально контактировать с другими людьми.
Различают 3 степени тяжести деменции:
1. Легкая: трудовая и социальная активность нарушена, однако сохранена способность жить самостоятельно при адекватной личной гигиене и относительной сохранности суждений.
2. Умеренная: при относительно сохраненной способности жить самостоятельно необходима некоторая степень присмотра.
3. Тяжелая: больной требует постоянного наблюдения и ухода, не способен поддерживать личную гигиену.
Подсчитано, что деменцией страдают 10% лиц старше 65 лет и 20% пациентов старше 75 лет. В качестве причины возрастной деменции более чем в 50% случаев обнаруживается болезнь Альцгеймера, в 12-20% – цереброваскулярные заболевания и в 16-20% – сочетание атрофической и сосудистой патологий.
Нейрометаболические препараты можно условно разделить на классические, используемые в течение нескольких десятилетий для лечения больных с когнитивными нарушениями, и препараты, относительно недавно получившие широкое распространение в практике реабилитации пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, а первоначально предложенные для лечения болезни Альцгеймера.
К первой группе относятся Актовегин, пирацетам, пиридитол и Церебролизин.

Механизм действия Актовегина
Актовегин (депротеинизированный гемодериват из крови молодых телят) – высокоэффективный стимулятор синтеза и утилизации кислорода и глюкозы, увеличивающий синтез АТФ в условиях ишемии и гипоксии в 19 раз. В состав Актовегина, помимо неорганических электролитов и других микроэлементов, входит около 30% органических веществ, таких как пептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и животного обмена, липиды и олигосахариды. Структурный анализ препарата выявил в нем присутствие микроэлементов (натрия, кальция, фосфора, магния).
Под действием Актовегина транспорт глюкозы из крови в головной мозг может повышаться на одну треть. Препарат оказывает как центральное, так и периферическое действие, стимулируя микроциркуляторный периферический кровоток, улучшая трофику тканей и предотвращая пролежни. Актовегин обладает выраженным антигипоксическим эффектом за счет активации ряда ферментов окислительного фосфолирирования, в первую очередь пируватдегидрогеназы. Кроме того, он увеличивает потребление глюкозы и кислорода за счет активации аэробного и анаэробного окисления, что стабилизирует энергетический потенциал клетки. Под влиянием препарата значительно повышаются транспорт и утилизация кислорода не только нейронами мозга, но и клетками разных органов и систем, в том числе и альвеолами легких. Это способствует улучшению оксигенации и микроциркуляции в дыхательной системе. Одновременно улучшается энергообмен в эндотелии сосудов, сопровождающийся высвобождением эндогенных веществ с вазодилатирующими свойствами – простациклина и оксида азота. В результате улучшается перфузия всех органов и тканей и снижается периферическое сосудистое сопротивление (Е.А. Ушкалова, 2007).
Актовегин в лечении патологии ЦНС
Целесообразность использования Актовегина в терапии острых нарушений мозгового кровообращения связана с такими механизмами действия, как улучшение в условиях ишемии соотношений глутамата Са²⁺ и аденозина с оптимизацией режима кровотока и устранением ишемии и постперфузионных синдромов, а также поддержание нейрогуморальной регуляции, обеспеченной сохранением соотношений микроциркуляторной вазодилатации и вазоконстрикции. При применении препарата происходит более быстрая активация сознания, уменьшение выраженности общемозговых и менингеальных синдромов, двигательных и вегетативных расстройств, а также снижение летальности в среднем на 7% (С.А. Румянцева, 2002).
По данным А.И. Федина и соавт. (2002), назначение Актовегина в остром периоде инсульта приводит к снижению уровня гемоглобина и гематокрита, пула средних молекул, улучшению агрегационных свойств крови, стабилизации показателей кислотно-основного состояния. В остром периоде инсульта препарат применяется по 250-500 мл 10-20% раствора внутривенно капельно 10-14 дней, далее по 1-2 таблетки три раза в сутки не менее одного месяца.
Н.В. Пизова и соавт. (2002) анализировали регресс неврологических симптомов у больных, получавших Актовегин, и пришли к выводу, что наиболее выраженный регресс пирамидного, вестибуло-атактического синдромов и речевых нарушений наблюдается у пациентов с сосудистой патологией головного мозга. В то же время хороший регресс чувствительных расстройств наблюдался у больных с демиелинизирующими заболеваниями.
В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании у больных путем назначения барбитуратов было спровоцировано нарушение сознания. Уже спустя 30 мин после применения Актовегина можно было обнаружить его эффект, проявляющийся в восстановлении сознания как электроэнцефалографически, так и психометрически.
Данные электроэнцефалографии выявили значительные изменения в теменной, лобно-центральной и височно-затылочной областях, которые могут быть расценены как улучшение уровня сознания (бодрствования). Кроме этого, в центральной и теменной областях головного мозга отмечалось более выраженное по сравнению с плацебо увеличение Р-300 амплитуды (Selmitsch et al., 1991).
W.M. Herrmann, W.J. Bohn-Olszewsky, G. Kuntz (2002) применяли Актовегин у пациентов с болезнью Альцгеймера и дисциркуляторной энцефалопатией. Улучшение отмечалось уже со 2-й недели и было более выраженным после 4 нед. Saletu и соавт. (1991), S. Kanowsky, E. Kinzler и соавт. (2002) отметили значимое улучшение когнитивных функций и памяти. В исследование были включены больные с деменцией от легкой до умеренной степени тяжести по критериям DSM-III. Авторы отметили улучшение социального поведения и способности к совместной деятельности, аффективную стабилизацию, повышение инициативности, улучшение внимания. Лечение, как правило, начинают с внутривенного введения 400-800 мг Актовегина в течение 10-14 дней, затем переходят на пероральный прием: по 1-2 таблетки 3 раза в сутки не менее одного месяца.
По данным многоцентрового исследования 1549 пациентов пожилого возраста (Х. Летцел, У. Шиктигер, 2003), применение Актовегина продемонстрировало улучшение состояния через 4 нед лечения почти у 80% больных:
• уменьшение выраженности (или прекращении) головной боли, головокружения, беспокойства и чувства страха;
• улучшение памяти и концентрации внимания, подтвержденное психологическими тестами.

Актовегин в лечении заболеваний периферической нервной системы
Помимо лечения сосудистых и атрофических заболеваний ЦНС, Актовегин широко применяется для лечения заболеваний периферической нервной системы и прежде всего диабетической полинейропатии. Инсулиноподобный эффект препарата связывают с улучшением проникновения глюкозы в периферические нервы, способностью улучшать микроциркуляцию. Плацебо контролируемое двойное слепое исследование с участием 70 пациентов в возрасте от 62 до 81 года, которые получали 600 мг Актовегина 3 раза в сутки с уменьшением дозы до 400 мг в течение 24 нед, показало, что отчетливо улучшилась скорость проведения возбуждения по нервам (по данным ЭНМГ), общее состояние больных; увеличилось расстояние, которое пациент мог пройти без остановки; уменьшились болевые ощущения. Кроме того, отмечен положительный эффект в оживлении коленных и ахилловых рефлексов, а также в восстановлении чувствительности. По данным Е.Г. Дубенко (2002), Актовегин особенно эффективен при сенсорно-вегетативных формах полинейропатии. Препарат применяется также для лечения больных с нейропатиями лицевого нерва. На фоне включения в комплексную терапию Актовегина авторы отмечают более быстрое восстановление движений мимической мускулатуры, чем при традиционном лечении.
В.И. Шмырев, Т.А. Боброва (2002) доказали, что включение Актовегина в комплекс терапии пожилых пациентов с дискогенной радикулопатией позволяет быстрее купировать болевой синдром, продлить эффект лечения, ускорить регресс неврологических нарушений и улучшить самочувствие пациентов. В данном случае препарат применяется в виде внутримышечных инъекций (по 5 мл – 200 мг) в течение 10-14 дней.
Актовегин очень хорошо переносится, иногда наблюдаются побочные эффекты при внутривенном введении препарата.

Другие классические нейрометаболические препараты
Среди других препаратов необходимо упомянуть о пирацетаме. Пирацетам применяется в начале курса в виде внутримышечных инъекций (по 5,0 мл 20% раствора ежедневно 20-30 дней) или при выраженных когнитивных нарушениях в виде внутривенных капельных вливаний (до 6-12 г ежедневно в течение 2-4 нед), а затем внутрь по 2,4-4,8 г/сут (в 2-3 приема) в течение нескольких месяцев. Только длительная и интенсивная терапия позволяет добиться значительного эффекта. Широко применяются также комбинации пирацетама с вазоактивными средствами.
Пиридитол – ноотропный препарат, оказывающий влияние на разные медиаторные системы: ацетилхолинергическую, серотонинергическую, дофаминергическую и ГАМК-эргическую (И.В. Дамулин, 2002). При приеме пиритинола отмечается улучшение памяти, познавательных способностей, психической активности. Назначают препарат по 0,3-0,6 г/сут (в 2-3 приема) в течение нескольких месяцев. Хотя пиридитол обладает более умеренным ноотропным действием, чем пирацетам, его целесообразно принимать курсами между курсами пирацетама и у больных с выраженным сопутствующим астеническим синдромом.
Церебролизин назначают в виде внутримышечных инъекций (по 5,0 мл ежедневно в течение 30 дней) или внутривенных капельных вливаний по 10,0-20,0-30,0 (в зависимости от тяжести энцефалопатии) на физрастворе (150,0-200,0) ежедневно (курс 20-30 вливаний).
Исследования, проведенные в НИИ неврологии РАМН (Н.В. Верещагин и др., 2001) и включавшие 42 больных, показали хорошую переносимость Церебролизина (в дозе 15,0 внутривенно капельно ежедневно в течение 28 дней) и положительное влияние на внимание, память, абстрактное и практическое мышление, время реакции у больных с легкой и умеренной деменцией, подтвержденное результатами нейрофизиологического обследования (когнитивные вызванные потенциалы Р-300). Полученный эффект удерживался на протяжении 12 мес после завершения лечения.

Препараты для лечения болезни Альцгеймера
Среди препаратов, первоначально предложенных для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и применяемых в настоящее время для реабилитации больных с когнитивными нарушениями при заболеваниях ЦНС различного генеза, следует отметить холина альфосцерат, амиридин, галантамин, мемантин.
Холина альфосцерат – холиномиметик центрального действия – назначается при снижении памяти первоначально в виде внутримышечных инъекций по 4,0 мл ежедневно в течение 2-3 нед, затем внутрь 1,2 г/сут (0,8 г утром; 0,4 г днем) в течение нескольких месяцев.
Мемантин – антагонист NMDA-рецепторов – регулирует ионный транспорт (блокирует калиевые каналы), нормализует мембранный потенциал нейрона, стимулирует передачу нервных импульсов, улучшает когнитивные функции (память, внимание), способность к обучению, повышает активность больных. Результаты двух клинических испытаний мемантина подтвердили его определенный эффект при легкой и умеренной сосудистой деменции при минимуме побочных явлений (J.V. Bowler, 2004). В основе положительного эффекта мемантина как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой энцефалопатии лежит общая для этих двух заболеваний хроническая гиперактивация глутаматергической нейротрансмиссии, приводящая к нейронной дисфункции, а в дальнейшем и к гибели клетки (Н.В. Иващук, О.Р. Орлова, 2005). Применяют мемантин по схеме: по 5 мг ежедневно в первую неделю, по 10 мг (в 2 приема) во вторую неделю, а затем в течение нескольких месяцев по 15-20 мг (в 2 приема).
Амиридин – антихолинэстеразный препарат, стимулирующий нервно-мышечную и центральную холинергическую передачу. Применяют по 10-40 мг 4-5 раз в сутки, средняя суточная доза соответственно составляет 80-200 мг. Дозу наращивают постепенно с учетом возможных осложнений. Курс лечения – несколько месяцев. Вероятные побочные явления: брадикардия, гиперсаливация, бронхоспазм; анорексия, тошнота, рвота; головокружение, атаксия; аллергические реакции. Препарат противопоказан при подкорковых гиперкинезах, эпилепсии, бронхиальной астме, стенокардии, брадикардии, вестибуломозжечковых нарушениях.
Галантамин – селективный обратимый длительно действующий ингибитор ацетилхолинэстеразы. Обнаружено умеренное улучшение когнитивных функций у больных с сосудистой деменцией при применении галантамина. Одни исследователи объясняют это сходством патогенетических механизмов (значением холинергического дефицита в развитии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции; T. Erkinjunti, 2002; G.W. Small, 2002), другие – смешанным характером деменции, то есть сочетанием у пациентов, у которых был отмечен эффект от применения галантамина, атрофических и сосудистых изменений (J.V. Bowler, 2004). Галантамин принимают в дозе 8 мг/сут (4 мг 2 раза в сутки), 16 мг/сут (8 мг 2 раза в сутки) и в тяжелых случаях по 24 мг/сут. Дозу наращивают постепенно. Курс – несколько месяцев. Побочные явления такие же, как при приеме других антихолинэстеразных препаратов: желудочно-кишечные осложнения (тошнота, рвота, диарея), стенокардия, аритмия, бронхоспазм. Противопоказания к применению: тяжелая почечная и печеночная недостаточность, бронхиальная астма, хронические обструктивные болезни легких, язвенная болезнь.
* * *
Широкий спектр нейрометаболических препаратов, находящихся на вооружении нейрофармакологии, позволяет неврологу индивидуализировать реабилитацию больных с когнитивными и другими нарушениями высших функций и подобрать наиболее эффективное и безопасное для больного лекарство.
Среди препаратов нейрометаболического ряда Актовегин является наиболее широко применяемым средством при различных заболеваниях центральной и периферической нервной системы с доказанной эффективностью и высокой степенью безопасности.

Литература
1. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Тимербаева С.Л. и др. Церебролизин в лечении когнитивных расстройств при атеросклерозе и артериальной гипертонии // Лечение нервных болезней. – 2001. – № 1. – С. 15-18.
2. Дамулин И.В. Применение энцефабола в неврологической практике // Неврол. Журн. – 2002. – Т. 7, № 3. – С. 33-38.
3. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций // Клин. фармакол. и терапия. – 1994. – Т. 3, № 4. – С. 69-75.
4. Иващук Н.В., Орлова О.Р. Мемантин в лечении когнитивных расстройств и спастичности у больных с центральными парезами // Лечение нервных болезней. – 200.5 – Т. 6, № 1. – С. 30-33.
5. Кадыков А.С. Реабилитация после инсульта // М.: «Миклош», 2003. – 176 с.
6. Кадыков А.С., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 224 с.
7. Летцел Х., Шиктигер У. Применение актовегина у пожилых пациентов с органическими синдромами // РМЖ. – 2003. – Т. 11, № 25. – С. 1428-1431.
8. Херман В.М., Бон-Щлчевский В.Дж., Кунту Г. Инфузионная терапия актовегином у пациентов с первичной дегенеративной деменцией типа Альцгеймера и мультиинфарктной деменцией (результаты проспективного плацебо контролируемого двойного слепого исследования у пациентов, находящихся в условиях стационара) // РМЖ. – 2002. – Т. 10, № 15. – С. 658-663.
9. Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата актовегин в профилактике и лечении деменции // РМЖ. – 2003. – Т. 11, № 4. – C. 216-220.
10. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже актовегин-форте (двойное слепое плацебо контролируемое исследование) // РМЖ. – 2002. – Т. 10, № 12-13. – С. 543-546.
11. Bowler J.V. Vascular cognitive impairment // Stroke. – 2004. – V. 35, № 2. – P. 386-388.
12. Erkinjunti T. Cognitive decline and treatment options for patients with vascular dementia // Acta Neurol Scand. – 2002. – V. 106, Suppl. 178. – P. 15-18.
13. Kanowsky S., Kinzler E., Lehman E. et al. Confirmed clinical efficacy of actovegin in elderly patients with organic brain syndrome // Pharmacopsychiat. – 1995. – V. 28. – P. 125-133.
14. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2 weeks infusions with the hemoderivative Actovegin: double blind placebo controlled trials // Neuropsychobiol. – 1990-91. – V. 24 – P. 135-145.
15. Small G.W. Vascular dementia: galantamine (Reminyl) as an emerging therapeutic option. // Acta Neurol. Scand. – 2002. – V. 106, Suppl. 178. – P. 4-5.

РМЖ. Неврология, психиатрия.
Т. 16, № 26, 2008