Эссенциальные фосфолипиды в лечении острых и хронических заболеваний печени

27.03.2015

В рамках Второй украинской гастроэнтерологической недели, проходившей 24-26 сентября 2008 г. в г. Днепропетровске, прозвучал доклад профессора К.-Й. Гундерманна (Германия), представившего глубокий анализ имеющихся на сегодня данных относительно клинической эффективности применения оригинальных эссенциальных фосфолипидов – Эссенциале® форте Н и Эссенциале® Н в лечении острых и хронических заболеваний печени.

К.-Й. Гундерманн– Говоря об эссенциальных фосфолипидах (ЭФ), или субстанции EPL®, следует понимать, что природой их мембраностабилизирующего действия является наличие в структуре активного начала – диглицеридных эфиров холинофосфорной кислоты (фосфатидилхолина) – широко распространенных фосфолипидов клеточных мембран. Количественное содержание фосфатидилхолина в структуре клеточных мембран сравнительно невелико, но его молекулы способны встраиваться в билипидный слой мембран гепатоцитов при поступлении извне. Это значительно увеличивает текучесть и проницаемость клеточной стенки гепатоцитов, а следовательно, их функциональную активность, чувствительность рецепторного аппарата клетки. Дилинолеилфосфатидилхолин в экспериментальных условиях способствовал снижению уровня воспалительной активации клеток Купфера и продукции ими провоспалительных цитокинов IL-1β и TNFα, что определяет наличие у ЭФ ценного дополнительного лечебного эффекта.
ЭФ содержат незаменимые высшие полиненасыщенные жирные кислоты, характеризующиеся большой длиной и наличием двойных связей в молекуле. Две и более ненасыщенные связи в молекуле имеют линолевая (С18), линоленовая (С18) и арахидоновая (С20) кислоты. Высшие жирные кислоты, входящие в состав ЭФ, не являются продуктами эндогенного синтеза, но они необходимы для жизнедеятельности. Основную массу незаменимых жирных кислот мы получаем с пищей. Только арахидоновая кислота может продуцироваться в человеческом организме, однако для ее синтеза в качестве субстрата необходима линолевая кислота. Эссенциальные жирные кислоты обладают мощным антиоксидантным действием, способностью блокировать свободные радикалы путем разрыва двойных связей. Арахидоновая кислота служит источником синтеза простагландинов, участвующих в поддержании тканевого и клеточного гомеостаза. Дефицит эссенциальных жирных кислот обычно сопровождается хроническими и острыми поражениями печени, что связано с участием этих молекул в процессах перекисного окисления липидов и регенерации.
За текущий год в мировой литературе были опубликованы результаты 124 экспериментальных работ, посвященных изучению свойств ЭФ, создано 36 экспериментальных моделей на 8 видах животных. Ряд работ было посвящено эффективности ЭФ при токсических поражениях печени, в том числе побочном медикаментозном воздействии. Так, наблюдалось позитивное влияние применения ЭФ на фоне алкогольной интоксикации или терапии циклоспорином А. Хотелось бы более подробно остановиться на результатах трех исследований доклинического этапа.
В американском экспериментальном исследовании влияния ЭФ на митохондриальное окисление при алкогольиндуцированном повреждении печени (2002) модель токсического алкогольного повреждения была воспроизведена на крысах. В ходе исследования оценивали активность цитохромоксидазы, являющейся важным показателем активности дыхательной митохондриальной цепи. В результате у части животных, которым параллельно вводились ЭФ, удалось добиться нормализации показателей активности цитохромоксидазы, что свидетельствует о позитивном влиянии ЭФ на функцию митохондрий.
Вторая работа, выполненная во Франции в 2003 г., была посвящена изучению эффективности назначения ЭФ при холестазе, обусловленном введением циклоспорина А. Установлено, что применение Эссенциале® форте Н существенно снижает выраженность симптомов холестаза. Параллельно определяли уровень фосфолипидов желчи. Применение циклоспорина А способствовало снижению уровня фосфолипидов в желчи, при этом дополнительное поступление ЭФ нормализовало этот показатель. Цитологически подтверждено, что при дополнительном поступлении ЭФ активизируется синтез таких ферментных соединений, как Na+/K+-АТФаза и Ca2+/Mg2+-АТФаза и печеночного микрофиламента – актина.
Третье исследование, результаты которого были опубликованы в 2007 г., было проведено группой ученых из Японии. В этой работе удалось доказать, что ЭФ обладают мощным антиканцерогенным действием и могут быть применены в качестве средства профилактики гепатоцеллюлярной карциномы. Исследование включало два этапа. На первом из них были выведены четыре линии опухолевых клеток печени. Затем in vitro они были помещены в среды с разной концентрацией субстанции EPL®. Там, где концентрация ЭФ была выше, наблюдался более выраженный апоптоз опухолевых клеток. Второй этап эксперимента представлял собой исследование in vivo. Для воссоздания опухолевого процесса в печени крысам иньекционно вводили индукторы канцерогенеза (нитрозамин, фенобарбитал).

ВажноУстановлено, что если одновременно с канцерогенами вводить ЭФ, процесс формирования опухолевых узлов в печени проходит гораздо менее интенсивно, нежели у животных, не получающих ЭФ с превентивной целью.

Число проведенных клинических исследований увеличилось с 217 в 2007 г. до 233, из них 46 были простыми слепыми, 21 – двойным слепым плацебо контролируемым. В 185 исследованиях эффективность применения ЭФ оценивали по трем группам критериев – субъективным, клиническим и биохимическим показателям. В 43 работах путем электронной микроскопии препаратов было получено морфологическое подтверждение эффективности Эссенциале® форте Н и Эссенциале® Н. В исследования включались пациенты с жировой инфильтрацией печени (около 4 тыс. человек), хроническими гепатитами (2800), фиброзом, циррозом, токсическими и острыми поражениями печени (14 тыс.).
Основные тематические направления в изучении эффективности ЭФ:
– ЭФ в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов;
– ЭФ при жировой инфильтрации печени различного этиопатогенеза;
– применение ЭФ при токсических поражениях печени;
– ЭФ в коррекции нарушений при печеночной коме.
В настоящее время подтверждена целесообразность назначения ЭФ в комплексной терапии всех указанных патологий. При хроническом вирусном гепатите важны их антиоксидантное и антифибротическое действие, подавление реактивного воспаления, репарация поврежденных гепатоцитов и потенцирование терапевтического эффекта от применения препаратов a-интерферона. В группе пациентов, получавших ЭФ, уровень АЛТ, проколлагена – маркера фиброгенеза – активность щелочной фосфатазы были существенно ниже по сравнению с группой плацебо. ЭФ способствуют повышению уровня холинэстеразы – показателя нормализации синтетической функции печени.

ВажноЭссенциале® форте Н препятствует развитию портального некроза, подавляет интралобулярное воспаление, способствует улучшению гистологической картины при вирусном гепатите В (V. Ilik, A. Begic-Janev, 1991).

В другом европейском двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании основным параметром оценки эффективности ЭФ у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С был уровень АЛТ. Больные, получавшие a-интерферон, были рандомизированы на две группы – группу, получавшую Эссенциале® форте Н, и группу, получавшую плацебо. Показатели АЛТ в группе, получавшей Эссенциале® форте Н, были достоверно ниже даже через 6 мес после отмены a-интерферона (C. Niederau et al., 1998). У пациентов, принимавших ЭФ, чаще удавалось добиться клинически значимого ответа на проводимую терапию по сравнению с контрольной группой (71,4 против 50,9% соответственно). Рецидив реже наблюдался в группе ЭФ (65,9 по сравнению с 85,2% в группе плацебо; р=0,06).
В 2005 г. G. Hu et al. опубликовали данные метаанализа шести крупных двойных слепых, плацебо контролируемых исследований по изучению эффективности ЭФ при хронических гепатитах. В публикации было показано, что позитивный клинический и гистологический эффекты, нормализация синтетической функции печени намного более выражены на фоне приема Эссенциале® форте Н по сравнению с плацебо, в то время как показатели АЛТ находятся на более низком уровне.
Согласно D.C. Rockey (2006), в обозримом будущем в лечении пациентов с хроническими гепатитами сформируются два основных подхода: эрадикация вирусного агента и препятствование замещению паренхимы печени соединительной тканью.

ВажноС этой точки зрения, Эссенциале® форте Н и Эссенциале® Н как мощное антифибротическое средство являются незаменимыми компонентами терапии при хронических вирусных гепатитах.

Это подтверждено опубликованными в 2005 г. результатами американского исследования, определившего выраженность влияния ЭФ на скорость фиброза при хроническом гепатите С. Схема терапии на протяжении 36 мес включала рибавирин, a-интерферон и ЭФ в одной из групп после рандомизации. Степень фибротизации была значительно ниже в группе, получавшей Эссенциале® форте Н (C.S. Lieber et al., 2005).
Антифибротическое действие ЭФ in vitro и in vivo при алкогольной болезни печени было продемонстрировано еще в 1980-х гг. Подобный эффект объясняется воздействием ЭФ на коллагенпродуцирующие звездчатые клетки печени. Введение полиенилфосфатидилхолина снижало уровень активации звездчатых клеток и продукцию проколлагена (M.A. Zern, C.S. Lieber).
Установлена связь между гепатитом С и возникновением стеатоза: чаще он наблюдается у больных с отсутствием ответа на противовирусную терапию на фоне прогрессирующего фиброза. Стеатоз является независимым предиктором развития гепатоцеллюлярной карциномы. Интересен тот факт, что стеатоз, как правило, индуцирует устойчивость к противовирусной терапии рибавирином и a-интерфероном независимо от вирусной нагрузки и степени фибротизации печеночной ткани. Следовательно, вполне целесообразным является включение в схему комбинированной терапии ЭФ и при явлениях стеатоза.

ВажноВ предупреждении развития жировой инфильтрации печени различной этиологии (алкогольной, диабетической, алиментарной, идиопатической) роль ЭФ чрезвычайно важна.
Назначение Эссенциале® форте Н способствует снижению абсорбции холестерина в кишечнике и увеличению его экскреции, активизирующему влиянию на митохондриальное окисление, ускорению метаболизма липидов, ферментативной активности печени.


Еще в 1991 г. были опубликованы результаты работы группы японских ученых, которые показали снижение выраженности симптоматики на фоне приема ЭФ у пациентов с жировой инфильтрацией печени различного происхождения. Продолжительность этого исследования составила 24 нед. В результате в группе пациентов, получавших Эссенциале® форте Н, были отмечены улучшение показателей функциональной активности печени и позитивная динамика при ультразвуковой визуализации (S. Koga et al., 1991).
В небольшом двойном слепом исследовании, проведенном в Китае, было получено статистически значимое снижение уровня трансаминаз, холестерина и триглицеридов после 4 нед терапии с включением Эссенциале® форте Н у больных диабетическим стеатогепатозом (Z. Gonziarz et al., 1998). По истечении 12 нед терапии в группе ЭФ уровень трансаминаз был в пределах нормальных значений у 87% пациентов, а в группе плацебо не было получено статистически значимых изменений по данному показателю. Для оценки влияния терапии была применена компьютерная томография, результаты которой подтвердили значительное улучшение у пациентов, получавших Эссенциале® форте Н.
Еще одна работа (N. Arvind et al., 2006) была посвящена сравнению эффективности ЭФ и урсодезоксихолевой кислоты. Оба препарата назначали пациентам на протяжении 3 мес. Эффективность оценивали по уровню аминотрансфераз и активности щелочной фосфатазы. В группе урсодезоксихолевой кислоты достоверное снижение было достигнуто только по одному из критериев – АЛТ. В группе ЭФ по всем показателям наблюдалось статистически значимое снижение. В группе ЭФ положительная динамика ультразвуковой картины и субъективное улучшение состояния были отмечены у 20 и 45% пациентов соответственно, в группе урсодезоксихолевой кислоты – у 10 и 30% больных.

ВажноВ последнее время ЭФ позиционируются как незаменимое средство в терапии неалкогольного стеатогепатоза. Другие фармакологические препараты, применявшиеся для коррекции нарушений при этой патологии, не показали желаемой эффективности.
Эссенциале® форте Н является эффективным гепатопротекторным агентом и при раннем алкогольном стеатогепатозе.


Это безопасный препарат, снижающий степень жировой инфильтрации печени, быстро нормализующий ее биохимические параметры и способствующий репарации паренхимы органа. У больных с явлениями стеатогепатоза независимо от природы его возникновения Эссенциале® форте Н является препаратом выбора.
Доказана эффективность ЭФ при токсических поражениях печени. Многочисленные работы в этом направлении выполнены с участием пациентов с повреждениями печени, индуцированными введением цитостатических препаратов.

ВажноОбобщая данные, полученные в этих работах, можно заключить, что гепатотоксичность противоопухолевых агентов, как правило, проявляется в 71% случаев по сравнению с 40% при назначении Эссенциале® форте Н и Эссенциале® Н.

Имеются данные об успешном применении ЭФ для коррекции нарушений при печеночной коме. В данном случае эффективность оценивали только по показателю общей выживаемости. В группе пациентов с острым и фульминантным гепатитом, которым внутривенно вводили Эссенциале® Н, 3-месячной выживаемости удалось добиться у 65,7% больных, а в группе, где препарат не назначался, – у 35,4%. Выживаемость больных в печеночной коме, обусловленной хроническим гепатитом, составила 85% на фоне применения Эссенциале® Н и 50% – без него. Таким образом, назначение ЭФ при печеночной коме достоверно увеличивает выживаемость этой категории пациентов.

ВажноВ завершение следует подчеркнуть, что все вышеприведенные данные имеют отношение только к оригинальным препаратам ЭФ – Эссенциале® форте Н и Эссенциале® Н.

Подготовила Алена Бугаева

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....