27 березня, 2015

Эссенциальные фосфолипиды в лечении острых и хронических заболеваний печени

В рамках Второй украинской гастроэнтерологической недели, проходившей 24-26 сентября 2008 г. в г. Днепропетровске, прозвучал доклад профессора К.-Й. Гундерманна (Германия), представившего глубокий анализ имеющихся на сегодня данных относительно клинической эффективности применения оригинальных эссенциальных фосфолипидов – Эссенциале^{^®} форте Н и Эссенциале^{^®} Н в лечении острых и хронических заболеваний печени.

К.-Й. Гундерманн – Говоря об эссенциальных фосфолипидах (ЭФ), или субстанции EPL^®, следует понимать, что природой их мембраностабилизирующего действия является наличие в структуре активного начала – диглицеридных эфиров холинофосфорной кислоты (фосфатидилхолина) – широко распространенных фосфолипидов клеточных мембран. Количественное содержание фосфатидилхолина в структуре клеточных мембран сравнительно невелико, но его молекулы способны встраиваться в билипидный слой мембран гепатоцитов при поступлении извне. Это значительно увеличивает текучесть и проницаемость клеточной стенки гепатоцитов, а следовательно, их функциональную активность, чувствительность рецепторного аппарата клетки. Дилинолеилфосфатидилхолин в экспериментальных условиях способствовал снижению уровня воспалительной активации клеток Купфера и продукции ими провоспалительных цитокинов IL-1β и TNFα, что определяет наличие у ЭФ ценного дополнительного лечебного эффекта.
ЭФ содержат незаменимые высшие полиненасыщенные жирные кислоты, характеризующиеся большой длиной и наличием двойных связей в молекуле. Две и более ненасыщенные связи в молекуле имеют линолевая (С₁₈), линоленовая (С₁₈) и арахидоновая (С20) кислоты. Высшие жирные кислоты, входящие в состав ЭФ, не являются продуктами эндогенного синтеза, но они необходимы для жизнедеятельности. Основную массу незаменимых жирных кислот мы получаем с пищей. Только арахидоновая кислота может продуцироваться в человеческом организме, однако для ее синтеза в качестве субстрата необходима линолевая кислота. Эссенциальные жирные кислоты обладают мощным антиоксидантным действием, способностью блокировать свободные радикалы путем разрыва двойных связей. Арахидоновая кислота служит источником синтеза простагландинов, участвующих в поддержании тканевого и клеточного гомеостаза. Дефицит эссенциальных жирных кислот обычно сопровождается хроническими и острыми поражениями печени, что связано с участием этих молекул в процессах перекисного окисления липидов и регенерации.
За текущий год в мировой литературе были опубликованы результаты 124 экспериментальных работ, посвященных изучению свойств ЭФ, создано 36 экспериментальных моделей на 8 видах животных. Ряд работ было посвящено эффективности ЭФ при токсических поражениях печени, в том числе побочном медикаментозном воздействии. Так, наблюдалось позитивное влияние применения ЭФ на фоне алкогольной интоксикации или терапии циклоспорином А. Хотелось бы более подробно остановиться на результатах трех исследований доклинического этапа.
В американском экспериментальном исследовании влияния ЭФ на митохондриальное окисление при алкогольиндуцированном повреждении печени (2002) модель токсического алкогольного повреждения была воспроизведена на крысах. В ходе исследования оценивали активность цитохромоксидазы, являющейся важным показателем активности дыхательной митохондриальной цепи. В результате у части животных, которым параллельно вводились ЭФ, удалось добиться нормализации показателей активности цитохромоксидазы, что свидетельствует о позитивном влиянии ЭФ на функцию митохондрий.
Вторая работа, выполненная во Франции в 2003 г., была посвящена изучению эффективности назначения ЭФ при холестазе, обусловленном введением циклоспорина А. Установлено, что применение Эссенциале^® форте Н существенно снижает выраженность симптомов холестаза. Параллельно определяли уровень фосфолипидов желчи. Применение циклоспорина А способствовало снижению уровня фосфолипидов в желчи, при этом дополнительное поступление ЭФ нормализовало этот показатель. Цитологически подтверждено, что при дополнительном поступлении ЭФ активизируется синтез таких ферментных соединений, как Na⁺/K⁺-АТФаза и Ca²⁺/Mg²⁺-АТФаза и печеночного микрофиламента – актина.
Третье исследование, результаты которого были опубликованы в 2007 г., было проведено группой ученых из Японии. В этой работе удалось доказать, что ЭФ обладают мощным антиканцерогенным действием и могут быть применены в качестве средства профилактики гепатоцеллюлярной карциномы. Исследование включало два этапа. На первом из них были выведены четыре линии опухолевых клеток печени. Затем in vitro они были помещены в среды с разной концентрацией субстанции EPL^®. Там, где концентрация ЭФ была выше, наблюдался более выраженный апоптоз опухолевых клеток. Второй этап эксперимента представлял собой исследование in vivo. Для воссоздания опухолевого процесса в печени крысам иньекционно вводили индукторы канцерогенеза (нитрозамин, фенобарбитал).

Установлено, что если одновременно с канцерогенами вводить ЭФ, процесс формирования опухолевых узлов в печени проходит гораздо менее интенсивно, нежели у животных, не получающих ЭФ с превентивной целью.

Число проведенных клинических исследований увеличилось с 217 в 2007 г. до 233, из них 46 были простыми слепыми, 21 – двойным слепым плацебо контролируемым. В 185 исследованиях эффективность применения ЭФ оценивали по трем группам критериев – субъективным, клиническим и биохимическим показателям. В 43 работах путем электронной микроскопии препаратов было получено морфологическое подтверждение эффективности Эссенциале^® форте Н и Эссенциале^® Н. В исследования включались пациенты с жировой инфильтрацией печени (около 4 тыс. человек), хроническими гепатитами (2800), фиброзом, циррозом, токсическими и острыми поражениями печени (14 тыс.).
Основные тематические направления в изучении эффективности ЭФ:
– ЭФ в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов;
– ЭФ при жировой инфильтрации печени различного этиопатогенеза;
– применение ЭФ при токсических поражениях печени;
– ЭФ в коррекции нарушений при печеночной коме.
В настоящее время подтверждена целесообразность назначения ЭФ в комплексной терапии всех указанных патологий. При хроническом вирусном гепатите важны их антиоксидантное и антифибротическое действие, подавление реактивного воспаления, репарация поврежденных гепатоцитов и потенцирование терапевтического эффекта от применения препаратов a-интерферона. В группе пациентов, получавших ЭФ, уровень АЛТ, проколлагена – маркера фиброгенеза – активность щелочной фосфатазы были существенно ниже по сравнению с группой плацебо. ЭФ способствуют повышению уровня холинэстеразы – показателя нормализации синтетической функции печени.

Эссенциале^® форте Н препятствует развитию портального некроза, подавляет интралобулярное воспаление, способствует улучшению гистологической картины при вирусном гепатите В (V. Ilik, A. Begic-Janev, 1991).

В другом европейском двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании основным параметром оценки эффективности ЭФ у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С был уровень АЛТ. Больные, получавшие a-интерферон, были рандомизированы на две группы – группу, получавшую Эссенциале^® форте Н, и группу, получавшую плацебо. Показатели АЛТ в группе, получавшей Эссенциале^® форте Н, были достоверно ниже даже через 6 мес после отмены a-интерферона (C. Niederau et al., 1998). У пациентов, принимавших ЭФ, чаще удавалось добиться клинически значимого ответа на проводимую терапию по сравнению с контрольной группой (71,4 против 50,9% соответственно). Рецидив реже наблюдался в группе ЭФ (65,9 по сравнению с 85,2% в группе плацебо; р=0,06).
В 2005 г. G. Hu et al. опубликовали данные метаанализа шести крупных двойных слепых, плацебо контролируемых исследований по изучению эффективности ЭФ при хронических гепатитах. В публикации было показано, что позитивный клинический и гистологический эффекты, нормализация синтетической функции печени намного более выражены на фоне приема Эссенциале^® форте Н по сравнению с плацебо, в то время как показатели АЛТ находятся на более низком уровне.
Согласно D.C. Rockey (2006), в обозримом будущем в лечении пациентов с хроническими гепатитами сформируются два основных подхода: эрадикация вирусного агента и препятствование замещению паренхимы печени соединительной тканью.

С этой точки зрения, Эссенциале^® форте Н и Эссенциале^® Н как мощное антифибротическое средство являются незаменимыми компонентами терапии при хронических вирусных гепатитах.

Это подтверждено опубликованными в 2005 г. результатами американского исследования, определившего выраженность влияния ЭФ на скорость фиброза при хроническом гепатите С. Схема терапии на протяжении 36 мес включала рибавирин, a-интерферон и ЭФ в одной из групп после рандомизации. Степень фибротизации была значительно ниже в группе, получавшей Эссенциале^® форте Н (C.S. Lieber et al., 2005).
Антифибротическое действие ЭФ in vitro и in vivo при алкогольной болезни печени было продемонстрировано еще в 1980-х гг. Подобный эффект объясняется воздействием ЭФ на коллагенпродуцирующие звездчатые клетки печени. Введение полиенилфосфатидилхолина снижало уровень активации звездчатых клеток и продукцию проколлагена (M.A. Zern, C.S. Lieber).
Установлена связь между гепатитом С и возникновением стеатоза: чаще он наблюдается у больных с отсутствием ответа на противовирусную терапию на фоне прогрессирующего фиброза. Стеатоз является независимым предиктором развития гепатоцеллюлярной карциномы. Интересен тот факт, что стеатоз, как правило, индуцирует устойчивость к противовирусной терапии рибавирином и a-интерфероном независимо от вирусной нагрузки и степени фибротизации печеночной ткани. Следовательно, вполне целесообразным является включение в схему комбинированной терапии ЭФ и при явлениях стеатоза.

В предупреждении развития жировой инфильтрации печени различной этиологии (алкогольной, диабетической, алиментарной, идиопатической) роль ЭФ чрезвычайно важна.
Назначение Эссенциале^® форте Н способствует снижению абсорбции холестерина в кишечнике и увеличению его экскреции, активизирующему влиянию на митохондриальное окисление, ускорению метаболизма липидов, ферментативной активности печени.

Еще в 1991 г. были опубликованы результаты работы группы японских ученых, которые показали снижение выраженности симптоматики на фоне приема ЭФ у пациентов с жировой инфильтрацией печени различного происхождения. Продолжительность этого исследования составила 24 нед. В результате в группе пациентов, получавших Эссенциале^® форте Н, были отмечены улучшение показателей функциональной активности печени и позитивная динамика при ультразвуковой визуализации (S. Koga et al., 1991).
В небольшом двойном слепом исследовании, проведенном в Китае, было получено статистически значимое снижение уровня трансаминаз, холестерина и триглицеридов после 4 нед терапии с включением Эссенциале^® форте Н у больных диабетическим стеатогепатозом (Z. Gonziarz et al., 1998). По истечении 12 нед терапии в группе ЭФ уровень трансаминаз был в пределах нормальных значений у 87% пациентов, а в группе плацебо не было получено статистически значимых изменений по данному показателю. Для оценки влияния терапии была применена компьютерная томография, результаты которой подтвердили значительное улучшение у пациентов, получавших Эссенциале^® форте Н.
Еще одна работа (N. Arvind et al., 2006) была посвящена сравнению эффективности ЭФ и урсодезоксихолевой кислоты. Оба препарата назначали пациентам на протяжении 3 мес. Эффективность оценивали по уровню аминотрансфераз и активности щелочной фосфатазы. В группе урсодезоксихолевой кислоты достоверное снижение было достигнуто только по одному из критериев – АЛТ. В группе ЭФ по всем показателям наблюдалось статистически значимое снижение. В группе ЭФ положительная динамика ультразвуковой картины и субъективное улучшение состояния были отмечены у 20 и 45% пациентов соответственно, в группе урсодезоксихолевой кислоты – у 10 и 30% больных.

В последнее время ЭФ позиционируются как незаменимое средство в терапии неалкогольного стеатогепатоза. Другие фармакологические препараты, применявшиеся для коррекции нарушений при этой патологии, не показали желаемой эффективности.
Эссенциале^® форте Н является эффективным гепатопротекторным агентом и при раннем алкогольном стеатогепатозе.

Это безопасный препарат, снижающий степень жировой инфильтрации печени, быстро нормализующий ее биохимические параметры и способствующий репарации паренхимы органа. У больных с явлениями стеатогепатоза независимо от природы его возникновения Эссенциале^® форте Н является препаратом выбора.
Доказана эффективность ЭФ при токсических поражениях печени. Многочисленные работы в этом направлении выполнены с участием пациентов с повреждениями печени, индуцированными введением цитостатических препаратов.

Обобщая данные, полученные в этих работах, можно заключить, что гепатотоксичность противоопухолевых агентов, как правило, проявляется в 71% случаев по сравнению с 40% при назначении Эссенциале^® форте Н и Эссенциале^® Н.

Имеются данные об успешном применении ЭФ для коррекции нарушений при печеночной коме. В данном случае эффективность оценивали только по показателю общей выживаемости. В группе пациентов с острым и фульминантным гепатитом, которым внутривенно вводили Эссенциале^® Н, 3-месячной выживаемости удалось добиться у 65,7% больных, а в группе, где препарат не назначался, – у 35,4%. Выживаемость больных в печеночной коме, обусловленной хроническим гепатитом, составила 85% на фоне применения Эссенциале^® Н и 50% – без него. Таким образом, назначение ЭФ при печеночной коме достоверно увеличивает выживаемость этой категории пациентов.

В завершение следует подчеркнуть, что все вышеприведенные данные имеют отношение только к оригинальным препаратам ЭФ – Эссенциале^® форте Н и Эссенциале^® Н.

Подготовила Алена Бугаева

Номер: № 1-2 Січень - Медична газета "Здоров’я України"