27 березня, 2015
Что скрывает метаболический синдром?
Проблемам метаболического синдрома и инсулинорезистентности была посвящена работа отдельной секции в ходе XIV Российской гастроэнтерологической недели, состоявшейся 6-8 октября 2008 г. в г. Москве. Особенности клинической картины и пути коррекции этих состояний были всесторонне рассмотрены ведущими российскими гастроэнтерологами и эндокринологами.
Секцию «Ожирение как социально-экономическая проблема» открыла профессор
кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им.
И.М. Сеченова, доктор медицинских наук Оксана Михайловна Драпкина, представив
доклад о причинно-следственной связи между возникновением ожирения,
инсулинорезистентности (ИР) и метаболического синдрома (МС).
– С увеличением индекса массы тела (ИМТ) повышается и частота возникновения
многих заболеваний, в частности сердечно-сосудистой патологии, нарушений
мозгового кровообращения, расстройств системы пищеварения и других нарушений.
Ожирение – это гетерогенное системное хроническое заболевание, развивающееся в
результате дисбаланса потребления и расхода энергии, часто у лиц с генетической
предрасположенностью. В ряде случаев ожирение является важной составляющей
синдрома, обусловленного наличием другой соматической или эндокринной патологии.
К 2025 г. ожидается двукратное увеличение количества лиц, страдающих ожирением.
Основными факторами риска развития ожирения являются:
– значительное превышение калорийности потребляемой пищи над энергозатратами
человека;
– генетическая предрасположенность;
– низкий уровень физической активности.
Значение генетического фактора в развитии этого заболевания велико, однако не
следует его переоценивать, даже если на нем акцентирует внимание сам пациент. В
последнее время отмечается тенденция к увеличению роли алиментарного фактора в
этиологической структуре этой патологии.
В ходе эволюции сложились механизмы, ответственные за наступление чувства
насыщения, которое должно препятствовать перееданию. Анорексигенным эффектом
обладают адипокины, участвующиие в регуляции энергетического обмена. К ним
отнесены адипонектин и лептин. Вероятно, генетические нарушения, локализованные
в аллелях, ответственных за экспрессию этих медиаторов, могут играть
основополагающую роль в развитии ожирения. Лептин, вырабатывающийся жировой
тканью, увеличивает расход энергии, контролирует метаболизм жиров и углеводов.
Интенсивность продукции адипонектина клетками жировой ткани обратно
пропорциональна массе жировой ткани и прямо пропорциональна ее чувствительности
к инсулину.
Резистин – биологически активная субстанция, продуцируемая жировой тканью,
регулирующая чувствительность к инсулину. Действие резистина противоположно – он
повышает аппетит. Важную роль в регуляции чувства голода/насыщения играет также
медиатор грелин, синтезируемый клетками слизистой оболочки дна желудка. Эта
субстанция стимулирует выработку гормона роста, подготавливает
желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) к поступлению пищи, принимает непосредственное
участие в процессах эвакуации пищевых масс. Выделение грелина сигнализирует о
потребности в макронутриентах.
Ожирение является основной причиной повышенного высвобождения свободных жирных
кислот (СЖК) и развития ИР, которая, в свою очередь, лежит в основе формирования
МС. В данном случае речь идет прежде всего о его абдоминальном, или
висцеральном, типе. При абдоминальном ожирении соотношение липопротеидов очень
низкой плотности и липопротеидов высокой плотности (ЛПОНП/ЛПВП) резко
возрастает, снижается утилизация глюкозы периферическими тканями, в крови
отмечается гиперинсулинемия. Именно гиперинсулинемия обусловливает пролиферацию
гладкомышечных клеток сосудов, в результате чего у пациента с таким типом
ожирения развивается артериальная гипертензия (АГ).
Лечение пациентов с МС должно быть направлено, главным образом, на постепенное
снижение массы тела и повышение чувствительности рецепторов клеток к инсулину.
Возможные клинические варианты течения МС и их классификацию осветила в своем
докладе кандидат медицинских наук Ольга Николаевна Корнеева (кафедра
пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М.
Сеченова).
– Пациент с МС – это больной с множественной сочетанной патологией, который
наряду с сердечно-сосудистыми проявлениями может иметь заболевания печени,
желчевыводящих путей, выраженные нарушения углеводного и липидного обмена.
Объединены эти заболевания общим патогенетическим механизмом – ИР. В настоящее
время основное внимание клиницистов обращено на обнаружение биохимических
изменений, свидетельствующих о метаболических нарушениях, что несколько
нивелирует диагностическую ценность клинических проявлений МС.
Наличие у пациентов с МС ряда патогенетически связанных заболеваний послужило
предпосылкой для проведения собственного исследования, целью которого было
изучение клинических вариантов течения МС. В исследование включали больных,
соответствовавших критериям МС Международной диабетической ассоциации (2005).
Все пациенты имели абдоминальное ожирение, характеризующееся увеличением
окружности талии (ОТ) і94 см у мужчин и і80 см у женщин, а также минимум два из
таких признаков: гипертриглицеридемия, АГ, снижение ЛПВП, повышение глюкозы
крови натощак.
Основную группу составили 60 пациентов с МС в возрасте от 21 до 65 лет (60% –
мужчины). В контрольную группу были отобраны 20 больных с АГ и нормальной массой
тела, без признаков абдоминального ожирения.
Дизайн исследования предусматривал первичное обследование при включении, а также
через 3 нед и 6 мес. Во время визитов всем пациентам проводились
антропометрический скрининг (ИМТ, ОТ, окружность бедер (ОБ), ОТ/ОБ), физикальное
обследование, определение показателей липидного спектра, инсулина, С-пептида,
ЭКГ, Эхо-КГ, УЗИ органов брюшной полости, мониторирование артериального давления
(АД) и ЭКГ. Некоторым больным также была выполнена пункционная биопсия печени.
При сравнительной характеристике параметров МС у мужчин и женщин достоверных
различий в показателях обнаружено не было. Изучая клинические проявления МС,
удалось установить связь между его наличием и возникновением ряда заболеваний.
Так, АГ встречалась в 88% случаев, ИБС – в 35%, сахарный диабет – в 10%,
неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – в 100%, неалкогольный
стеатогепатит (НАСГ) – в 42%, желчнокаменная болезнь (ЖКБ) – у 20% больных,
атерогенная дислипидемия – у 50%. В зависимости от наличия сопутствующих
заболеваний у пациентов основной группы были выделены такие клинические варианты
МС (рабочая классификация):
– гипертонический;
– коронарный;
– диабетический;
– печеночный;
– желчнокаменный;
– дислипидемический;
– смешанный.
Задачей исследования было выявить корреляционную взаимосвязь между ИР и
основными клинико-биохимическими параметрами МС. ИР оценивали посредством
определения индекса HOMA IR. В результате была установлена прямая корреляционная
взаимосвязь между выраженностью ИР и изменениями антропометрических параметров,
показателей углеводного обмена, уровня диастолического АД, появлением в крови
биохимических маркеров НАСГ (повышением уровня сывороточных трансаминаз).
Были отмечены некоторые особенности течения АГ при МС. Степень повышения АД у
больных МС связана с возрастом, выраженностью абдоминального ожирения и ИР
(р<0,048). Пациенты с АГ на фоне МС имели более выраженную гипертрофию левого
желудочка по сравнению с больными АГ без абдоминального ожирения (р<0,02).
Среди нарушений углеводного обмена, кроме СД в 10% случаев, были также
обнаружены гипергликемия натощак (43%) и нарушение толерантности к глюкозе
(15%). У больных с нарушенной толерантностью к глюкозе показатели ИР были
достоверно выше, чем у пациентов с гипергликемией натощак. Это позволяет
предположить, что больные с нарушенной толерантностью к глюкозе подвержены более
высокому риску развития СД 2 типа.
Согласно данным исследования стеатоз печени как дополнительный клинический
критерий МС был отмечен у всех обследованных пациентов с этой патологией; НАСГ
выявлен у 42% больных. Уровень сывороточных трансаминаз был умеренно повышен в
80% случаев; значительно (в 2-3 раза) – в 20%. В 20% случаев диагноз НАСГ был
установлен при проведении биопсии печени.
Патология желчевыводящих путей в основном была представлена ЖКБ (20%),
холестерозом желчного пузыря (10%). Холецистэктомия в анамнезе отмечалась у
13,3% пациентов, камни желчного пузыря были выявлены у 6,7%, явления билиарного
сладжа – у 31,7%.
Всем больным было рекомендовано соблюдение гипокалорийной диеты. 21 (35%)
пациенту основной группы был назначен метформин (Сиофор, «Берлин-Хеми»). У
пациентов, принимавших Сиофор, было выявлено более значимое снижение показателей
ИР, С-пептида, уменьшение выраженности абдоминального ожирения.
Терапевтическое действие препарата Сиофор реализуется за счет таких эффектов:
– снижения концентрации и окисления СЖК на 10-30%;
– повышения чувствительности к инсулину печени и периферических тканей;
– подавления синтеза ЛПОНП в печени;
– снижения уровня триглицеридов на 10-20%, ЛПНП – на 10%;
– повышения ЛПВП на 10-20%;
– положительного влияния на систему гемостаза и эндотелиальную функцию.
Коррекции углеводного обмена у больных МС посвятил свое выступление доцент
кафедры эндокринологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова,
кандидат медицинских наук Алексей Вадимович Зилов.
– Говоря о нарушениях углеводного обмена при МС, следует подразумевать не только
гипергликемию, но и нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемию натощак,
гиперинсулинемию и ИР. Установлено, что развитие толерантности к глюкозе
приводит к возникновению постпрандиальной гипергликемии и является независимым
фактором риска кардиоваскулярных событий. Как оценивать и интерпретировать
появление гипергликемии натощак, еще четко не определено.
В настоящее время можно быть абсолютно уверенными, что естественное течение СД 2
типа и других нарушений углеводного обмена инициируется прогрессирующим
нарастанием ИР, возможное развитие которой определено у каждого из нас
генетически и может быть реализовано путем снижения уровня двигательной
активности, увеличения массы тела. Компенсаторная гиперинсулинемия при ИР в
такой ситуации направлена на поддержание нормальных параметров углеводного
обмена. При недостаточности компенсаторного эффекта значения уровня глюкозы
становятся субнормальными, что отмечается у 20-30% лиц старше 50 лет.
На сегодня завершено несколько крупномасштабных исследований, посвященных
изучению эффективности подходов профилактики развития и отдаления дебюта СД 2
типа. Наиболее значимыми можно признать результаты исследования Diabetes
Prevention Program (программы по профилактике СД 2 типа), продемонстрировавшие
возможность снижения риска возникновения СД 2 типа на 31% с помощью только
медикаментозного лечения метформином в течение 5 лет, не прибегая к диетотерапии
и физическим нагрузкам; чем моложе был пациент и чем более выраженной была
степень ожирения у него, тем больший эффект демонстрировала проводимая терапия.
Изменение образа жизни и питания в профилактике СД 2 типа показало сравнительно
большую эффективность (снижение риска развития СД 2 типа на 58%). Однако
настолько изменить свою жизнь, как это требовалось в исследовании Diabetes
Prevention Program (снижение веса минимум на 7% и иметь физические нагрузки не
менее 150 мин в неделю), в реальности способны лишь 5-10% людей. Приверженность
же к пероральной сахароснижающей терапии, напротив, достаточно высокая.
В настоящее время в США назначение метформина является первой линией
фармакотерапевтической профилактики СД 2 типа и рекомендовано как в сочетании с
немедикаментозными методами профилактики, так и в качестве их альтернативы.
На этапе клинической манифестации СД 2 типа рекомендован жесткий контроль
поступления углеводов. При клинических или биохимических проявлениях СД
возникает потребность в применении агентов, синхронизирующих и потенцирующих
синтез инсулина. Согласно рекомендациям американских и европейских экспертов в
дебюте СД 2 типа следует назначать терапию метформином на фоне модификации диеты
и образа жизни.
Что же обеспечивает преимущество метформина перед другими сахароснижающими
средствами в профилактике и лечении СД 2 типа? Во-первых, этот препарат
оказывает выраженный сахароснижающий эффект; механизм действия препарата
антигипергликемический. Во-вторых, только метформин, по данным накопленной
доказательной базы, способствует снижению риска возникновения макрососудистых
осложнений (UKPDS, 1998). Первые результаты UKPDS свидетельствуют также о
преимуществах метформина перед препаратами сульфонилмочевины в отношении
предотвращения увеличения массы тела. На фоне терапии метформином риск развития
гипогликемических состояний отсутствует; также препарат оказывает корригирующий
эффект на липидемический профиль.
Относительно проблемы полиморбидности у пациентов с МС, хочу представить
результаты совместного исследования нашей кафедры и рабочей группы Е.Л.
Насонова, в ходе которого была отобрана достаточно большая репрезентативная
группа пациентов с подагрическим артритом.
Известно, что клинические проявления подагры не ограничиваются поражением
опорно-двигательного аппарата и почек. У значительной части больных подагрой
часто определяется избыточная масса тела, выявляются нарушения липидного и
углеводного обмена, АГ, что позволяет предположить наличие у них ИР и МС.
Причиной смерти большинства больных подагрой являются сердечно-сосудистые
осложнения атеросклеротического генеза. Так, у трети обследованных пациентов с
подагрическим артритом была выявлена ИР, также у трети – СД 2 типа, у остальных
пациентов не отмечалось нарушений углеводного обмена. Оказалось, что у больных
СД или на фоне ИР вовлеченность мелких суставов в воспалительный процесс была
большей, периоды обострений – длительнее. Применение метформина (Сиофора) в
комбинации с аллопуринолом и противовоспалительными препаратами у пациентов с
подагрой и нарушениями углеводного обмена в течение 1 года значительно повышало
общую эффективность терапии.
Хочу обратить внимание на такую мало изученную в нашей стране проблему, как
синдром поликистозных яичников, значительная роль в формировании которого
отводится ИР. В зарубежной литературе приводятся данные о том, что метформин в
терапии этой патологии более эффективен, чем препараты антиандрогенного
действия.
Основными подходами к коррекции метаболических нарушений при МС и
ассоциированных с ним патологиях являются диетотерапия, повышение уровня
физической активности и медикаментозная терапия с применением метформина.
Клинико-патогенетическая связь между ИР и возникновением нарушений структуры и
функции печени стала темой выступления старшего научного сотрудника лаборатории
гастроэнтерологических исследований на базе кафедры пропедевтики внутренних
болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, кандидата
медицинских наук Алексея Олеговича Буеверова.
– Переходя от обсуждения общих вопросов МС, хочу остановиться на
клинико-патогенетической связи между ИР, данным симптомокомплексом и такими
поражениями печени, как НАЖБП и НАСГ. Начиная с 2003 г. после проведения I
Международного конгресса по инсулинорезистентности НАЖБП и одно из ее наиболее
серьезных клинических проявлений – НАСГ – принято относить к критериям МС. По
данным Utzschneider, Kahn (2006), в общей популяции НАЖБП обнаруживается в 20%
случаев, НАСГ – в 3%. НАЖБП выявляется у 50-75% больных с СД 2 типа и у 70%
пациентов с ожирением. Морбидное ожирение сопровождается развитием НАЖБП в 100%
случаев, НАСГ – в 25-75%. Даже на основании этих данных можно констатировать
наличие прямой зависимости между ИР и развитием НАЖБП/НАСГ.
Под ИР понимается неспособность клеток обеспечивать утилизацию глюкозы даже на
фоне адекватной активности инсулина эндогенного или экзогенного происхождения.
ИР впоследствии может наблюдаться и у пациентов с СД 1 типа, особенно после
многолетней инсулинотерапии.
Выделяют центральную и периферическую ИР. В основе центральной ИР лежит механизм
гиперпродукции глюкозы в печени в условиях гиперинсулинемии. Субстратами
периферической ИР являются мышечная ткань, в которой происходит снижение захвата
и утилизации глюкозы, и жировая ткань, где происходит подавление липолиза
инсулином и высвобождение токсичных для гепатоцитов СЖК. При НАЖБП уровень
утилизации глюкозы и СЖК снижается почти наполовину от нормальных показателей.
На этом этапе возникает трудный для разрешения вопрос: что первично, а что
является следствием – ИР или развитие НАЖБП? Согласно одной из теорий,
периферическая ИР способствует развитию стеатоза путем устранения ингибирующего
влияния инсулина на липолиз и активирующего – на липогенез. Если предположить,
что ИР первична по отношению к развитию стеатоза, то применение инсулиновых
сенситайзеров с целью уменьшения выраженности ИР патогенетически оправдано во
всех случаях. С другой стороны, аккумуляция жира в печени сама по себе может
индуцировать центральную ИР. Если предположить, что в основе формирования ИР
лежит стеатоз, то наибольшего эффекта следует ожидать от корригирующего действия
диеты со сниженным содержанием жиров и углеводов. Хотя состоятельность каждого
из механизмов имеет экспериментальное и клиническое подтверждение, в литературе
накоплено больше данных о первичной роли ИР по отношению к НАЖБП. Дальнейшее
развитие стеатоза печени, в свою очередь, запускает и обратный механизм, еще
более усугубляющий выраженность ИР.
Аккумуляцию жиров в гепатоцитах могут обусловить избыток жиров в рационе,
повышенная доставка СЖК и неадекватное их окисление, усиленный липогенез.
Очевидно, что наличие 2 из 3 перечисленных факторов опосредовано развитием ИР.
Несмотря на то что диагноз НАЖБП в последнее время устанавливается все чаще, в
ведении таких пациентов все еще допускаются принципиальные ошибки, снижающие
общую эффективность проводимой терапии. Нередко кардиологи и эндокринологи
недооценивают тяжесть поражений печени при МС. Врачи-гепатологи, напротив, при
установлении первичных диагнозов НАЖБП/НАСГ зачастую игнорируют остальные
проявления МС или наличие других возможных этиопатогенетических факторов
развития стеатоза печени – алкоголизма и хронического гепатита С.
К факторам риска прогрессирования стеатоза печени относят:
– возраст старше 45 лет;
– ИМТ ≥30;
– СД 2 типа;
– АГ;
– гипертриглицеридемию;
– вирусный гепатит С.
Всем пациентам с НАЖБП/НАСГ рекомендована модификация образа жизни и изменение
пищевого рациона.
Следует помнить, что даже при нормальных уровнях сывороточных трансаминаз
пациенты с НАЖБП нуждаются в достаточной по длительности терапии инсулиновыми
сенситайзерами в адекватных дозах. Гепатопротекторы, назначаемые большинством
клиницистов при НАЖБП/НАСГ, можно отнести к препаратам второй линии.
Подготовила Алена Бугаева