27 березня, 2015

Дни гастроэнтерологии в Киеве: новые подходы к решению актуальных проблем
По итогам национального конгресса, 20-21 ноября 2008г.

В рамках национального конгресса «Дни гастроэнтерологии в г. Киеве» состоялся сателлитный симпозиум компании PRO.MED.CS Praha a.s., в ходе которого обсуждались основные направления использования урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в гастроэнтерологической практике.

Об основных этиопатогенетических механизмах различных заболеваний печени и подходах к выбору лекарственных препаратов для их лечения рассказала заведующая кафедрой гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Эмилия Прохоровна Яковенко (г. Москва).
– Чтобы понять основные принципы лечения пациента с патологией печени, следует более детально остановиться на вопросах патогенеза наиболее часто встречающихся в гастроэнтерологической клинике заболеваний. Прежде чем определить лечебную тактику, необходимо найти причину патологического процесса. Так, повышение уровня трансаминаз в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы указывает на наличие некротических изменений в паренхиме печени, и повышение в 10 раз свидетельствует о гибели около 50% гепатоцитов.
Повреждающими факторами могут выступать вирусы и токсические продукты, активизирующие реакции перекисного окисления липидов. Поражения печени могут развиваться на фоне аутоиммунных заболеваний.
Важно определить, произошло ли в результате развития заболевания нарушение процесса выведения компонентов желчи, образовавшихся в печеночной клетке.
Адекватное функционирование печеночных синусов обеспечивают гепатоциты и клетки Купфера. В условиях физиологического равновесия клетки Купфера выполняют фагоцитарную функцию, а при патологии они начинают продуцировать цитокины, являющиеся провоцирующими факторами некроза гепатоцитов. Активаторами этого процесса могут служить липополисахариды, циркулирующие в венозной крови; транслоцированные кишечные бактерии; продукты неполного расщепления белка. Важной задачей является обеспечение нормального функционирования клеток Ито, локализированных между гепатоцитами и эндотелиальной выстилкой в пространстве Диссе. При развитии патологического процесса клетки Ито трансформируются в фибробласты, продуцирующие компоненты соединительной ткани. В норме процесс коллагенообразования контролируется функционированием коллагеназ. При массивном цитолизе компенсаторные механизмы перестают работать; происходит замещение паренхимы печени соединительной тканью, наблюдаются явления фиброза, цирроза.

При установлении диагноза важно выяснить, сочетается ли патология печени с синдромом холестаза. Биохимическим маркером этого процесса является повышенная активность щелочной фосфатазы (ЩФ); при этом следует исключить наличие внепеченочной патологии путем определения уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП).
Если при изучении биохимического анализа отмечено повышение активности и ЩФ, и ГГТП, диагностируют синдром холестаза.

Внутридольковый холестаз может иметь гепатоцеллюлярный характер (в этом случае, как правило, наблюдается повышение только ГГТП), каналикулярный (при нем увеличиваются показатели ЩФ и ГГТП) и экстралобулярный (ЩФ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза, отмечается увеличение активности ГГТП).
При повышении активности ГГТП наблюдается дефицит глутатиона не только в гепатоцитах, но и в других клетках организма. В этом случае актуально назначение препарата, повышающего концентрацию глутатиона. Клиническая трактовка лабораторных показателей при хронических заболеваниях печени представлена в таблице.
При изучении патогенеза заболевания не следует исключать возможности участия иммунных механизмов в развитии цитолиза гепатоцитов.

Об иммунологической основе поражения печени косвенно можно судить по результатам теста с g-глобулинами.
Если этот показатель превышает верхнюю границу нормы менее чем в 2 раза, организм иммунизирован к вирусам; больше чем в 2 раза на фоне повышенных показателей трансаминаз – у больного развивается аутоиммунная реакция.

В таком случае пациенту необходимо назначить терапию глюкокортикостероидами; выбор метода введения (курсовая терапия или пульс-терапия) – решение специалиста. При аутоиммунном гепатите ІІ типа показатель g-глобулинов повышен незначительно.
На вирусную природу поражения печени указывают лабораторные маркеры вирусных гепатитов – обнаруженные с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК, РНК вирусов, а также идентификация антигенов и антител с помощью иммунологических реакций.
В случае токсического лекарственного поражения печени также отмечается повышение ГГТП, уменьшается запас глутатиона в гепатоцитах, в анамнезе – недавно проведенное медикаментозное лечение.
При наличии клинической и УЗ-картины печеночного поражения, лабораторно подтвержденном отсутствии вирусного характера заболевания, нормальном уровне g-глобулинов следует исключить у пациента болезнь Вильсона-Коновалова и гемохроматоз, при котором отмечается увеличение показателей сывороточного железа.
Лечебная тактика при алкогольных поражениях печени в первую очередь предусматривает исключение употребления пациентом алкоголя, нормализацию веса, соблюдение режима и диеты.
Определенную роль в лечении хронических заболеваний гепатобилиарной системы играют гепатопротекторы.
Эти препараты назначают пациентам с алкогольными и неалкогольными стеатозами и стеатогепатитами, лекарственными, токсическими и холестатическими поражениями.
Пациентам с вирусными гепатитами лечение гепатопротекторами следует рекомендовать только при неэффективности или невозможности противовирусной терапии, а также в качестве дополнительной терапии.
Большой ассортимент гепатопротекторов на фармацевтическом рынке дает и больному, и врачу возможность выбора.
Каждый гепатопротектор имеет свои отличительные свойства и механизм действия. Преимуществом УДХК является способность замедлять процесс перекисного окисления липидов и связывать продукты этого окисления. Это лекарственное вещество наряду с эссенциальными фосфолипидами обладает репаративными свойствами: при применении эссенциальных фосфолипидов восстановление поврежденных мембран гепатоцитов происходит за счет фосфолипидов, полученных из сои (растительного происхождения), а замещение пораженных участков при использовании УДХК осуществляется путем встраивания аутофосфолипидов в мембраны гепатоцитов.
УДХК (Урсосан) оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, что достаточно важно для лечения пациентов с вирусными поражениями печени. Эффективно применение Урсосана и в терапии гепатитов аутоиммунного генеза; в этом случае препарат лучше начинать применять при переходе на поддерживающую дозу базисными этиотропными препаратами. Доказана эффективность УДХК и в лечении пациентов с синдромом холестаза, при повышении ЩФ и ГГТП более чем в 2 раза.
Степень выраженности холестаза также играет определенную роль в выборе лечебной тактики. Хороший эффект наблюдается при комбинировании двух гепатопротекторов. Для лечения начальных проявлений холестаза можно использовать, например, адеметионин в течение 10-15 дней одновременно с Урсосаном в дозе 15 мг/кг до окончательного разрешения патологического процесса.
В случае повышения уровня трансаминаз в 5 раз по сравнению с нормой я рекомендую сначала парентерально вводить эссенциальные фосфолипиды или адеметионин, или a-липоевую кислоту (пациентам с сахарным диабетом), после этого – Урсосан в дозе 10 мг/кг (2-3 капсулы в день) до нормализации биохимических показателей цитолитического синдрома и еще в течение одного месяца дополнительно с целью антифибротического эффекта.
При выраженных проявлениях холестаза, повышении уровня трансаминаз в 5-10 раз по сравнению с нормой и билирубина со второй недели терапии преднизолоном я рекомендую назначить Урсосан в дозе 10 мг/кг и продлить курс лечения до 3 мес.
В терапии неалкогольных стеатогепатитов и стеатогепатозов, возникающих на фоне нарушений углеводного обмена, стартовым препаратом может служить a-липоевая кислота с последующим переходом на Урсосан на срок до 6 мес (время, необходимое для регенерации гепатоцитов). Схемы лечения гепатобилиарной патологии с применением препарата Урсосан представлены на рисунке.

УДХК может применяться при холестазе как гепатоцеллюлярного, так и каналикулярного характера, оказывает неспецифическое противовоспалительное действие благодаря преднизолоноподобному эффекту, а также обладает мембраностабилизирующим и антиапоптотическим свойствами.

Об основных концепциях лечения хронического вирусного гепатита С рассказала доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова Лариса Васильевна Мороз.
Лариса Васильевна Мороз – Проблема хронических вирусных гепатитов, особенно хронического вирусного гепатита С, в нашей стране сегодня чрезвычайно актуальна. По эпидемиологическим данным, Украина занимает лидирующую позицию среди стран Европы по распространенности этой нозологии. Носителями опасного заболевания являются около 3% населения.
Среди 366 пациентов Подольского региона с хроническим вирусным гепатитом С, включенных в эпидемиологическое исследование, преобладали больные с первым генотипом вируса (около 70,2%); во всех исследуемых группах по генотипам вируса отмечалось доминирование лиц мужского пола. Средний возраст больных составлял приблизительно 34 года. В группе пациентов возрастной категории от 20 до 29 лет было отмечено преобладание третьего генотипа вируса, что косвенно свидетельствует об инфицированности этой когорты вследствие употребления инъекционных наркотиков. При изучении вирусной нагрузки (за критерий высокой вирусной нагрузки принимали показатель более 800 тыс. копий/мл) были получены такие результаты: вирусная нагрузка была высокой у большинства пациентов с 1 генотипом вируса и у 9% пациентов с 3 генотипом. Интересно, что при изучении степени фиброза пациентов с 1 генотипом морфологические критерии цирроза печени определялись в среднем у 6,3% пациентов. К сожалению, данных относительно степени выраженности фиброза в группах больных с другими генотипами вируса не получено.
Отмечалась более высокая вирусная активность среди пациентов с 1 генотипом (в некоторых случаях до 12 млн копий/мл) независимо от степени гистологической активности. В этой же группе лиц отмечалась тенденция к снижению вирусной нагрузки пропорционально увеличению степени развития фиброза. Такая корреляция, возможно, связана с тем, что при снижении количества гепатоцитов замедляется репликация вирионов.
У исследуемых пациентов преобладали синдромы цитолиза и холестаза. Во всех группах больных было отмечено повышение АЛТ, ЩФ, ГГТП, билирубина. Следует обратить внимание на то, что синдром холестаза характеризуется уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее синтеза или экскреции. Основными клиническими симптомами этого синдрома являются кожный зуд, встречающийся во всех группах больных приблизительно в 3,3% случаях, и желтуха, проявляющаяся у 2% исследуемых лиц. Холестаз у больных хроническим вирусным гепатитом С имел внутрипеченочный гепатоцеллюлярный характер.
Больным была назначена классическая схема терапии хронического вирусного гепатита С: пегилированный интерферон и рибавирин. Дополнительно пациенты получали Урсосан по 10-15 мг/кг/сут.
В результате была отмечена положительная динамика показателей холестаза на фоне комбинированной противовирусной терапии у 19 пациентов, ответивших на нее, и у 12 больных, не ответивших на терапию. Через 6 мес лечения отмечалось достоверное снижение маркеров холестаза (билирубина, ГГТП и т. д.), наблюдалась положительная динамика снижения провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6.

Исследование показало, что включение Урсосана (УДХК) в комплекс лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С может снижать лабораторные показатели холестаза и способствовать улучшению общего состояния пациентов.

Проблему диагностики и лечения первичного склерозирующего холангита осветила в своем докладе доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 с курсом последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии и эндоскопии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца Лариса Викторовна Дударь (г. Киев).
Лариса Викторовна Дударь – Актуальным вопросом современной гастроэнтерологии является проблема холангита. Учитывая высокую распространенность этой патологии в настоящее время, на нашей кафедре было проведено исследование по изучению причин этого явления.
При анализе ситуации выяснилось, что чаще всего внутрипеченочные ходы уплотнены у лиц, страдающих холециститом, желчнокаменной болезнью, постхолецистэктомическим синдромом. В этом случае подобные изменения имеют, как правило, вторичный характер. Они не сопровождаются синдромом холестаза и требуют медикаментозной коррекции только в стадии обострения. Особого внимания заслуживают холангиты, при которых уже на скрининговом приеме больных диагностируются расширение или деформация желчных ходов с уплотнением их стенки. В данном случае можно заподозрить первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Эта нозология сегодня определяется как хроническое заболевание желчных ходов невыясненной этиологии, характеризующееся деструктивным воспалением желчных протоков. ПСХ имеет прогрессирующее течение и, как правило, сопровождающееся синдромом холестаза. Он опасен отдаленными последствиями – в дальнейшем он может трансформироваться в билиарный цирроз печени.
Патологоанатомические изменения при ПСХ были описаны еще в 1924 г.; с тех пор заболевание известно как «интралобулярный гепатит», «гепатит неуточненный», «холангит неуточненный». Термин «первичный склерозирующий холангит» начали применять в медицинской практике только с 60-х годов прошлого века, после появления ретроградной холангиографии.
Последние эпидемиологические исследования изменили стереотип о том, что ПСХ – заболевание, распространенное в основном среди жителей скандинавских стран и Северной Америки. Благодаря интеграции в медицинскую практику и широкому применению холангиографии, холангиоскопии и магнитно-резонансной томографии доказано, что ПСХ распространен практически во всех странах мира. Заболевание чаще наблюдается у мужчин в возрасте от 25 до 45 лет; может сочетаться с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона. Трансформация ПСХ в цирроз печени происходит приблизительно у 62-73% пациентов этой группы.
На сегодня не существует единого мнения относительно этиологии ПСХ. Генетическая гипотеза указывает на генетически детерминированную основу возникновения патологического процесса. В ее пользу свидетельствуют наличие генов-маркеров в системе HLA у родственников первой линии; однако известно, что подобные субстанции могут встречаться и у больных при других иммуновоспалительных заболеваниях (ревматизме, системной красной волчанке), но только в разной последовательности и разных сочетаниях.
Гипотеза развития первичного склерозирующего холангита предполагает, что это заболевание носит аутоиммунный характер. В то же время в сыворотке крови пациентов с ПСХ обнаруживается широкий спектр различных антител (антинуклеарных, антикардиолипиновых, антитиреоидных, антител к нейтрофилам, ревматоидный фактор), что не позволяет с уверенностью говорить о роли аутоиммунного компонента в развитии ПСХ.
Инфекционная гипотеза указывает на инфекционно-воспалительную природу ПСХ – наблюдаются перипортальное воспаление у пациентов с сопутствующей болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке и роль H. рylori-инфекции, которая, по последним данным, при гистологическом исследовании определяется у 70% пациентов с различными заболеваниями печени. В некоторых научных работах описана роль кандидоза кишечника в развитии ПСХ, допускается влияние цитомегаловируса на развитие этой патологии. Гипотеза нарушения транспорта каналикулярных фосфолипидов предусматривает, что в анатомически полноценных печеночных ходах, даже при наличии вирусной, бактериальной или грибковой инфекции, ПСХ развиваться не может, а для запуска патологического процесса необходимо наличие холангиопатии. Порочный механизм запускается при экспрессии гена MRT-2, обеспечивающего синтез транспортных белков, ответственных за перемещение каналикулярных фосфолипидов. Нарушение транспорта этих фосфолипидов провоцирует развитие фиброза.
В клинической картине ПСХ превалируют практически все симптомы, сопровождающие холестаз: субфебрильная температура, желтуха, иктеричность склер, кожный зуд и т. д. Это заболевание трудно дифференцировать от других поражений гепатобилиарной системы; часто диагноз ПСХ устанавливают ретроспективно, на поздних стадиях, когда уже присутствует и гепато-, и спленомегалия, и варикозное расширение вен – признаки сформировавшегося на фоне первичного склерозирующего холангита билиарного цирроза.
Для раннего выявления ПСХ при изучении биохимического анализа крови необходимо уделять особое внимание ЩФ как маркеру холестаза. В клиническом анализе крови отмечается незначительная анемия, ускорение СОЭ, умеренная эозинофилия. Для верификации диагноза можно использовать холангиографию и холангиоскопию, с помощью которых у лиц с ПСХ визуализируется так называемый синдром «четок» – неравномерное сужение и расширение желчных протоков. Результативен также метод ультразвуковой диагностики.
Не следует путать ПСХ с вторичным склерозирующим холангитом, часто встречающимся у пациентов в посттравматическом периоде, а также у больных, перенесших сепсис. ПСХ следует дифференцировать с холангиокарциномой, калькулезным холецистохолангитом, а также некоторыми другими заболеваниями гастродуоденальной зоны. Наиболее сложен в диагностике ПСХ очень мелких печеночных протоков, поскольку для его подтверждения необходимо проведение биопсии печени. У пациентов с холангиокарциномой на холангиограмме отмечается резкое расширение желчного хода в определенной области за счет полиповидных разрастаний.
Согласно гистологической классификации ПСХ выделяют такие стадии:
· I стадия (портальная) характеризуется воспалительным изменением вокруг желчных протоков, ограниченным только портальными трактами;
· II стадия (перипортальная) характеризуется перипортальным воспалительным процессом;
· III стадия (септальный фиброз) характеризуется наблюдением фибротических изменений. Она предшествует развитию первичного билиарного цирроза;
· IV стадия – это уже сформировавшийся билиарный цирроз.
Средняя выживаемость пациентов с ПСХ составляет около 12 лет. Исходом ПСХ чаще всего бывает развитие либо первичного билиарного цирроза, либо холангиокарциномы.
На сегодня не существует стандартной этиотропной терапии пациентов с ПСХ.

В ходе недавно проведенного многоцентрового исследования по использованию УДХК в терапии больных с ПСХ было доказано ее положительное влияние на снижение показателей билирубина, ЩФ, АЛТ, АСТ, уменьшение явлений кожного зуда и улучшение субъективного состояния пациентов.

В некоторых случаях применяется хирургический подход: к терапии пациентов с ПСХ – установка стентов в желчные протоки; у пациентов со сформировавшимся циррозом – трансплантация печени.

Подготовила Ксения Хорошун

Номер: № 1-2 Січень - Медична газета "Здоров’я України"