27 березня, 2015
Хронический вирусный гепатит С:
достижения в лечении и менеджмент побочных эффектов
В настоящее время около 170 млн человек в мире, то есть почти 2,5% населения земного шара, инфицированы HCV. Ежегодно фиксируется 3-4 млн новых случаев заражения HCV, причем в 80% из них наступает хронизация процесса. В 76% случаев заболевание является причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и служит показанием для проведения 65% трансплантаций печени в развитых странах. Цирроз печени (ЦП) развивается у 20-30% больных вирусным гепатитом С в течение 20-30 лет. По прогнозам ученых, через 10-20 лет смертность от HCV-инфекции и ее последствий увеличится в 3 раза и значительно превысит этот показатель при ВИЧ-инфекции. На сегодняшний день хронический вирусный гепатит С (ХГС) излечим.
Медицинские аспекты борьбы с HCV-инфекцией обсуждались в ходе работы
конференции «Современные подходы к диагностике и лечению хронических вирусных
гепатитов», состоявшейся 27-28 ноября 2008 г. в г. Одессе при организационной
поддержке представительства «Хоффманн-Ля Рош Лтд.» в Украине.
В настоящее время эталонной схемой терапии ХГС принято считать комбинированное
назначение пегилированного интерферона a-2а (Пегасиса) и рибавирина (Копегуса)
независимо от обнаруженного генотипа HCV-инфекции. Такое лечение обеспечивает
достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 67% пациентов с ХГС без
ЦП и у 52% больных с циррозом в стадии F3-F4 по METAVIR (Hadziyanis et al.,
2004). Среди широкого спектра интерферонов (ИФН) препаратом первой линии терапии
ХГС является пегилированный интерферон a-2а (Пегасис). На фоне терапии Пегасисом
частота возникновения депрессий, озноба, гипертермических реакций, алопеции и
других побочных реакций значительно ниже по сравнению с таковой на фоне
применения ИФН предыдущих поколений (M. Fried et al., 2002; A.M.Di Bisceglie et
al., 2007). Тем не менее этот вид терапии, как и любой другой, сопряжен с
определенными трудностями и вероятностью возникновения побочных реакций.
Достижение главной цели терапии – излечения – напрямую зависит от проведения
полноценного курса комбинированного противовирусного лечения в адекватных дозах
и оптимального по длительности. Значению своевременной коррекции нарушений,
возникающих вследствие развития побочных реакций, и их предупреждению было
посвящено большинство докладов, прозвучавших в ходе конференции.
О возможных путях передачи HCV-инфекции от матери ребенку сообщила ассистент
кафедры инфекционных болезней Национального медицинского университета им. А.А.
Богомольца, кандидат медицинских наук Лидия Михайловна Вовк.
– К факторам риска вертикальной передачи можно отнести вирусемию у матери более
105 копий/мл, длительный безводный период в родах, коинфекцию ВИЧ,
родоразрешение путем кесарева сечения. Заражение происходит вследствие
контаминации ребенка кровью матери, мацерации его кожи околоплодными водами,
попадания их на конъюнктиву и заглатывания во время прохождения по родовым
путям. Передача может проходить трансплацентарно в результате разрыва мелких
сосудов плаценты; при этом у ребенка при рождении определяется РНК HCV,
гомологичная материнскому генотипу. Возможность передачи HCV-инфекции во время
грудного кормления пока не доказана.
Следует учитывать, что необходимость проведения интерферонотерапии ХГС у
беременных не является абсолютным показанием к прерыванию беременности (M.
Hiratsuka, H. Minakami, S. Koshizuka et al., 2000).
О возможностях профилактики и лечения депрессии, индуцированной
интерферонотерапией ХГС, рассказал профессор кафедры фтизиатрии и
инфекционных болезней Киевского медицинского института Украинской ассоциации
народной медицины, доктор медицинских наук Валентин Станиславович Топольницкий.
– Распространенность депрессии у больных ХГС, по данным MDD (согласно DSM-IV),
колеблется в пределах 24-70%, что составляет примерно 6-10% от всего числа
диагностированных случаев депрессии (C.A. Lang et al., 2006). К факторам,
повышающим риск развития депрессии у больных ХГС, относят проведение
интерферонотерапии, наличие симптомов депрессии до и во время лечения, прием
наркотиков в анамнезе, коинфекция ВИЧ, пожилой возраст, органические изменения
ЦНС.
Проявления депрессии, как правило, отмечают в течение первых 12 нед лечения. Для
продолжения терапии и достижения УВО крайне важно адекватное ведение этого
психического расстройства. Можно выделить такие пути профилактики и коррекции
депрессии, ассоциированной с проведением интерферонотерапии:
– информирование пациента до и во время лечения;
– наблюдение пациентов, коррекция сопутствующих психических нарушений;
– поддерживающая психотерапия и консультации;
– упорядочивание режимов труда и отдыха (сна);
– снижение дозы ИФН, при необходимости – прекращение лечения;
– фармакотерапевтические подходы: применение антидепрессантов, антипсихотических
средств, бензодиазепинов.
По данным Fried и соавт., частота развития таких побочных реакций, как
депрессия, лихорадка, миалгии и озноб, значительно снижается в случае
использования комбинированной схемы противовирусной терапии с включением
пегилированного ИФН a-2а Пегасиса и рибавирина. Результаты сравнительного
исследования показали, что депрессия встречалась у 22% пациентов на фоне терапии
Пегасис + рибавирин против 30% у больных, получавших ИФН a2b + рибавирин.
При развитии у пациента, получающего противовирусную терапию препаратами ИФН,
психических нарушений следует незамедлительно провести их коррекцию. При легкой
депрессии уменьшения дозы Пегасиса не требуется; необходимо наблюдение такого
пациента. Если отмечается тенденция к ухудшению состояния, рекомендовано
назначение антидепрессантов.
При депрессии средней степени тяжести необходимо снизить дозу препарата до
90-135 мкг/нед и наблюдать пациента в течение недели. Если при этом отмечается
постепенное уменьшение выраженности симптомов депрессии, то следует продолжать
прием Пегасиса в сниженной дозе. Улучшение и стабилизация психического статуса,
как правило, отмечаются в течение месяца. В дальнейшем можно рекомендовать
больному принимать Пегасис в сниженной или начальной дозе и наблюдать его в
обычном режиме.
При тяжелой депрессии прием препарата Пегасис следует прекратить. Таким
пациентам показаны консультация психиатра и терапия антидепрессантами.
Для больных ХГС с депрессией в анамнезе рекомендована профилактическая терапия
антидепрессантами. В этом случае их следует назначить на весь дальнейший период
интерферонотерапии и последующие 6 мес по ее завершению. Наиболее эффективны в
снижении симптомов депрессии у таких больных селективные ингибиторы обратного
захвата серотонина.
Пути коррекции анемии на фоне комбинированной противовирусной терапии ХГС
рассмотрела в своем выступлении сотрудник Донецкого областного центра
консультативной и лечебно-диагностической помощи больным вирусным гепатитом,
доцент кафедры инфекционных болезней Донецкого национального медицинского
университета им. М. Горького, кандидат медицинских наук Анна Алексеевна
Заплотная.
– На сегодня установлено, что успеха в лечении ХГС можно достичь только в том
случае, если применять рибавирин (Копегус) на протяжении всего курса
комбинированной противовирусной терапии. Причем важно, чтобы доза препарата была
адекватной (1000-1200 мг/сут). Развитие гемолитической анемии – частого
побочного эффекта, сопровождающего прием рибавирина, – может привести к
необходимости снижения его дозы, что негативно влияет на качество жизни больных
и частоту достижения УВО.
По степени выраженности анемии различают:
– умеренную: Hb <110 г/л (у 30% пациентов);
– средней тяжести: Hb <100 г/л (у 9-13%);
– тяжелую анемию: Hb <85 г/л (у 3-6%) больных.
В основе развития рибавирининдуцированной анемии лежат такие механизмы:
– накопление фосфорилированного рибавирина в эритроцитах и их гемолиз;
– индукция рибавирином выработки аутологических IgG и С3 фракции комплемента,
способствующих развитию внесосудистого гемолиза.
Определенный вклад в патогенез анемии на фоне анти-HCV-терапии может внести
также супрессия пролиферации клеток-предшественников эритроцитов, индуцированная
приемом препаратов ИФН.
К значимым предикторам развития рибавирининдуцированной анемии относят: женский
пол, возраст старше 60 лет, применение рибавирина в дозе >12 мг/кг. Риск
возникновения этой патологии повышается в случае диагностированного ЦП,
коинфекции HCV/HIV, а также на фоне антиретровирусной терапии зидовудином.
Пациенты с рибавирининдуцированной анемией нуждаются в тщательном
мониторировании уровня гемоглобина и показателя гематокрита во время всего
периода лечения. Использование препаратов эпоэтина бета (Рекормона) при этом
типе анемии позволяет избежать снижения дозы рибавирина у 80% пациентов, тем
самым обеспечивая высокую частоту УВО. Рекомендуемая начальная доза для
подкожного введения составляет 100 МЕ/кг 3 раза в неделю на протяжении 1-4 нед.
Если применение Рекормона в стартовой дозе не сопровождается ожидаемым эффектом,
следует увеличить разовую дозу на 50-100 МЕ/кг. Максимальная доза для
однократного подкожного введения не должна превышать 300 МЕ/кг. При достижении
эффекта по окончании корригирующего курса целесообразен переход на
поддерживающую дозу.
Для избежания дальнейшего снижения уровня гемоглобина более чем на 30-35% от 120
г/л поддерживающая доза Рекормона должна быть на 30-50% меньше последней
корригирующей. При неэффективности максимальных дозировок препарат необходимо
отменить.
Перспективным направлением является разработка новых препаратов, не уступающих
рибавирину по эффективности, но имеющих лучший профиль безопасности.
Современные подходы к лечению интерферониндуцированных лейкопений на фоне
терапии хронических вирусных гепатитов предложил обсудить доцент кафедры
инфекционных болезней Национального медицинского университета имени А.А.
Богомольца, кандидат медицинских наук Николай Вячеславович Корчинский.
– Терапия Пегасисом, как правило, сопровождается снижением общего количества
лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН). Во время монотерапии этим
препаратом снижение АЧН ниже критического значения (500 кл/мкл) отмечается
приблизительно у 4% пациентов с ХГС и гораздо чаще у больных с коинфекцией HCV/HIV
– в 13% случаев. Tактикой лечащего врача в подобных случаях должна быть
коррекция применяемой дозы пегилированного интерферона a-2а и назначение
подкожных инъекций филграстима (Нейпогена) или пегилированного филграстима (Неуластима).
Так, при снижении АЧН <750 кл/мкл показано уменьшение дозы пегинтерферона (Пегасиса)
до 135 мкг в неделю и введение филграстима (Нейпогена) в дозе 5 мкг/кг массы
тела однократно. При показателях АЧН <500 кл/мкл пегилированный интерферон
следут отменить до тех пор, пока АЧН не достигнет уровня 1000 кл/мкл. При этом
филграстим назначается в дозе 5 мкг/кг массы тела однократно.
Данные нескольких крупных рандомизированных плацебо контролированных
исследований свидетельствуют о том, что филграстим достоверно уменьшает
выраженность и продолжительность тяжелой нейтропении. Благодаря его применению
можно уменьшить частоту фебрильной нейтропении, сроки госпитализации,
обусловленной инфекционными осложнениями, и продолжительность внутривенной
антибиотикотерапии. Назначение филграстима после первого эпизода нейтропении
позволяет проводить курс противовирусной терапии в полных дозах и в нужном
объеме.
Единственным на сегодня пегилированным гранулоцитарным колониестимулирующим
фактором (Г-КСФ) II поколения для лечения нейтропении является пегилированный
филграстим (Неуластим). Этот сравнительно новый препарат обеспечивает
эффективную защиту, увеличивая количество нейтрофилов, снижает частоту
инфекционных осложнений. Одна инъекция Неуластима обеспечивает более длительный
эффект по сравнению с однократным введением филграстима (Нейпогена).
Руководитель Донецкого областного центра консультативной и
лечебно-диагностической помощи больным вирусным гепатитом, заведующий кафедрой
инфекционных болезней Донецкого национального медицинского университета им. М.
Горького, доктор медицинских наук, профессор Игорь Анатольевич Зайцев в
своем выступлении акцентировал внимание на особенностях диагностики и лечения
ХГС С у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, с хронической
болезнью почек (ХБП).
– В странах с низким социально-экономическим уровнем развития высокая
распространенность вирусных гепатитов В и С у больных, находящихся на
хроническом гемодиализе, во многом обусловлена недостаточным
материально-техническим обеспечением и отсутствием возможности проведения
своевременной вакцинации. Риск инфицирования прямо пропорционален длительности
периода времени, на протяжении которого больной находится на диализе.
Главным фактором, определяющим тактику лечения ХГС у больных с почечной
патологией, является стадия ХБП. Целесообразность проведения анти-HCV-терапии
определяется путем оценки ее преимуществ и риска развития побочных реакций,
перспективами трансплантации почки, наличием сопутствующих заболеваний. У
больных с I-II стадией ХБП решение о терапии гепатита С принимается как в
популяции больных без сопутствующего поражения почек. У больных с III-IV стадией
ХБП решение о терапии гепатита С принимается с учетом возможной трансплантации
почки и прогнозируемой продолжительности жизни пациента. Скрининг на маркеры
вирусных гепатитов должен быть рутинной практикой у больных в отделениях
хронического гемодиализа.
ЦП и связанные с HCV-инфекцией осложнения являются серьезной проблемой,
уменьшающей выживаемость больных в отдаленном посттрансплантационном периоде.
Противовирусные препараты после проведенной трансплантации почки назначают
прежде всего с целью профилактики развития цирроза и увеличения долгосрочной
выживаемости.
Пегилированный интерферон II поколения Пегасис наиболее эффективен среди ИФН в
лечении ВГС у больных, находящихся на гемодиализе. При этой патологии он хорошо
переносится; по данным исследования HELPS, при клиренсе креатинина >20 мл/мин
нет необходимости в коррекции дозы препарата.
Дозу Копегуса при III-V стадии ХБП следует определять исходя из уровня клиренса
креатинина, а не из веса больного. Проводя противовирусную терапию Копегусом,
необходимо достигать его концентрации в плазме около 10-15 мкмоль/л. Препарат
противопоказан при креатининемии >200 мкмоль/л и/или при клиренсе креатинина <20
мл/мин.
Об актуальности проблемы борьбы с HCV-инфекцией в педиатрической практике
рассказала старший научный сотрудник Научно-исследовательского института
педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, кандидат медицинских наук
Валентина Сергеевна Березенко.
– Взгляды на течение ХГС у детей сегодня подвергаются пересмотру. Так, по данным
N.N. Zein (2007), ХГС в детском возрасте может привести к развитию фиброза,
цирроза и ГЦК. Претерпевают изменения также представления о подходах к лечению
детей с ХГС. Установлено, что при наличии показаний к анти-HCV-терапии позднее
начало терапии значительно снижает шансы на излечение ребенка и ухудшает
прогноз. Применение пегилированных интерферонов при ХГС у детей более
эффективно, чем у взрослых: у детей с 1 генотипом HCV можно достичь 46% УВО на
монотерапию пегилированным ИФН a-2а против 29% у взрослых (Wirth S., Lang T.,
2002). Более высокая эффективность противовирусной терапии с применением
Пегасиса обусловлена тем, что уровень вирусной нагрузки у детей значительно
ниже, менее выражены явления фиброза, длительность периода персистирования
HCV-инфекции в организме ребенка меньше по сравнению с таковой у взрослых
пациентов. Кроме того, у детей от 1 года и до подросткового возраста отмечается
более выраженный иммунный ответ, что также играет важную роль в течении
заболевания и ответе на терапию (K.B. Schwarz, P. Mohan, 2006). Проведение
противовирусной терапии показано у детей старше 2 лет при повышении уровня АЛТ в
1,5-2 раза сравнительно с возрастной нормой, при наличии маркеров репликации РНК
HCV в сыворотке крови, а также при выраженном фиброзе (іF2 METAVIR) и настоянию
родителей. Обязательным условием для ее назначения является отсутствие
аутоиммунных, неврологических и других нарушений в стадии декомпенсации. В
большинстве случаев анти-HCV-терапия переносится детьми хорошо, а развитие
побочных реакций не приводит к ее отмене.
Среди мотивирующих предпосылок проведения терапии ХГС у детей выделяют высокую
результативность, медико-социальную и экономическую значимость, большую
ожидаемую продолжительность жизни.
* * *
В рамках конференции прозвучало много актуальных докладов ведущих инфекционистов
и гастроэнтерологов. Все докладчики и участники были единодушны в том, что в
настоящее время назрела необходимость в получении объективных статистических
данных о масштабах инфицированности населения HCV, а также в принятии социальной
государственной программы поддержки больных ХГС и профилактики дальнейшего
распространения инфекции.
Подготовила Алена Бугаева