27 березня, 2015
Применение препарата Антраль в лечении неалкогольного стеатогепатита: настоящее и будущее
В последние годы во многих странах мира отмечается рост количества больных с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) – самостоятельной нозологической формой хронического поражения печени невирусного и неалкогольного генеза, для которого характерна жировая дистрофия печени с воспалительно-некротическими изменениями ее паренхимы и стромы.
По выражению U. Leuschner (2003), «НАСГ = АСГ – алкоголь». Среди причин хронического прогрессирующего поражения печени НАСГ занимает 4-е место, значительно опережая вирусный гепатит В.
Рост заболеваемости НАСГ обусловлен увеличением количества больных с ожирением, метаболическим синдромом и другими нарушениями обмена веществ. Заболевание чаще диагностируют у женщин в возрасте 41-60 лет, особенно при наличии инсулиннезависимого сахарного диабета и ожирения.
Основными факторами внешней среды, влияющими на риск формирования НАСГ, являются: высококалорийная диета; стресс, сопровождающийся гиперфагической реакцией (аномальные типы пищевого поведения и переедания, приводящие к ожирению); низкая физическая активность, воздействие токсичных ксенобиотиков окружающей среды и др.
Примерно у 40% пациентов с НАСГ не удается обнаружить факторы риска развития заболевания.
Независимыми предикторами тяжелого прогрессирующего течения НАСГ являются: возраст старше 45 лет; женский пол; ожирение (ИМТ >30 кг/м2); сахарный диабет 2 типа; индекс ИР >5; увеличение активности АЛТ более чем в 2 раза; уровень триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л; наличие артериальной гипертензии; фиброз; генетические факторы (дефекты b-окисления, изменение структуры митохондриальной ДНК, наличие определенных локусов антигенов системы HLA) и др.
НАСГ обычно характеризуется доброкачественным и бессимптомным течением с неспецифической клинической картиной.
Комплексная терапия НАСГ включает:
– модификацию образа жизни: постепенное снижение массы тела на 1,6-2 кг/мес (при резком похудении увеличивается риск развития портального фиброза и прогрессирования воспаления в печени вследствие избыточного поступления свободных жирных кислот в печень на фоне периферического липолиза);
– оптимизацию физической активности (степень снижения инсулинорезистентности, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений);
– диетотерапию: рациональное низкокалорийное питание (от 1200 до 600 ккал/сут) с ограничением употребления жира, консервированных продуктов, алкогольных напитков и обогащение пищи витаминами и натуральными пребиотиками (фрукты, топинамбур, лук-порей, артишок);
– коррекцию метаболических нарушений: лечение инсулинорезистентности, дислипидемии, гипергликемии;
– отмену всех потенциально гепатотоксичных препаратов, что обычно способствует улучшению функционального состояния печени.
До настоящего времени не разработано строгих схем ведения пациентов с НАСГ, в связи с чем лечебные мероприятия направлены на уменьшение влияния факторов риска развития заболевания, устранение прогрессирования патологических процессов в печени и предотвращение развития фиброза и цирроза.
Широкий выбор лекарственных средств, воздействующих на различные звенья патогенеза НАСГ, и отсутствие единого подхода к лечению заболевания определяют необходимость дальнейших исследований с целью оценки эффективности и оптимизации существующих схем терапии.
В лечении НАСГ патогенетически оправдано дифференцированное назначение гепатопротекторов, обладающих выраженными антиоксидантными, противовоспалительными, мембранопротекторными, иммуномодулирующими свойствами, оказывающих положительное терапевтическое воздействие на многие звенья патогенеза заболевания.
В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины представлены и отечественные гепатопротекторы – глутаргин, экстракт артишока, пифламин и Антраль.
Гепатопротектор Антраль более 10 лет успешно используется в терапевтической и гастроэнтерологической практике при лечении гепатобилиарной патологии. Препарат представляет собой координационное соединение, содержащее алюминий и аминокарбоновую кислоту. Комплексы металлов с органическими лигандами, в частности аминокарбоновыми кислотами, характеризуются низкой токсичностью, продолжительным лечебным эффектом, отсутствием выраженных побочных явлений.
Благодаря наличию оксиметильной группы в N-положении бензольного кольца Антраль угнетает процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), нейтрализует свободные радикалы в крови и тканях, активирует эндогенную антиоксидантную систему организма. Имеется информация о положительном влиянии Антраля на систему антиоксидантной защиты (АОЗ) при синдроме хронической усталости у больных с билиарной патологией: препарат восстанавливал равновесие про- и антиоксидантных систем, улучшал биохимические показатели у таких пациентов.
Антраль увеличивает уровень гликогена в печени, повышает синтез белка и фосфолипидов. При этом снижается проницаемость клеточных мембран, уменьшается степень поражения ядерного компонента гепатоцитов и клеток Купфера, стимулируются репаративные процессы в печени.
Активируя систему цитохромов, препарат нормализует процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, восстанавливая энергетические процессы и функционирование монооксигеназных систем гепатоцитов, повышая активность метаболических процессов, конъюгацию и антитоксическую функцию печени.
Противовоспалительное, противоэкссудативное и анальгезирующее действие Антраля основано на способности препарата стабилизировать мембраны лизосомальных ферментов, уменьшать миграцию клеток в очаг воспаления, тормозить дегрануляцию базофильных гранулоцитов, ингибировать циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов и других медиаторов воспаления. Кроме того, он угнетает синтез и активность брадикинина, нейроактивных веществ, снижая тем самым чувствительность болевых рецепторов. Ангиопротекторное действие Антраля проявляется в восстановлении капиллярной гемоперфузии, улучшении микроциркуляции.
По данным литературы, этот препарат успешно применялся для коррекции патологии зрения у больных хроническими заболеваниями печени, при нарушении микроциркуляции у лиц с сахарным диабетом и гнойно-некротическими осложнениями (в сочетании с антиагрегантами).
Механизм иммуномодулирующего действия Антраля обусловлен способностью мефенамовой кислоты, входящей в состав препарата, стимулировать продукцию эндогенного интерферона (ИФН), повышать фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, восстанавливать нормальный иммунный статус. Под влиянием Антраля наблюдается увеличение количества Т-хелперов, нормализация иммунорегуляторного индекса (ИРИ), снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), что способствует уменьшению выраженности метаболического токсикоза. Положительный терапевтический эффект Антраля на показатели иммунного статуса при гепатитах алкогольного генеза, остром и хроническом вирусном гепатите В, токсических гепатитах, хронических гепатитах и циррозе печени (ЦП) отмечали многие авторы. Антраль нормализует биохимические показатели печени, не оказывает желчегонного действия.
Было изучено влияние Антраля на течение хронического токсического и хронического алкогольного гепатитов, при этом было выявлено улучшение иммунных и клинико-биохимических показателей у этих групп больных в результате лечения. Так, у пациентов увеличилось содержание Т-хелперов, нормализовались показатели ЦИК, отмечалось снижение процессов липопероксидации – уменьшилась концентрация малонового диальдегида (МДА), диеновых конъюгатов (ДК) в сыворотке крови.
Доказано, что Антраль улучшает клинико-биохимические показатели при сопутствующем хроническом панкреатите, улучшает репарацию слизистой оболочки, ускоряет заживление эрозий и язв слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Комбинированное назначение Антраля и глутаргина восстанавливает метаболический гомеостаз (нормализуется содержание каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови, тем самым восстанавливается баланс между про- и антиоксидантными системами) у больных с хроническим некалькулезным холециститом в сочетании с пептической язвой ДПК.
Антраль обладает широким спектром фармакологической и терапевтической активности и оказывает гепатопротекторное, пролонгированное противовоспалительное, противоэкссудативное, антиоксидантное, иммуномодулирующее, жаропонижающее, ангиопротекторное действия (уменьшает микроциркуляторные нарушения). Препарат способствует уменьшению астеновегетативных нарушений, диспептического синдрома, улучшает аппетит, нормализует сон. Принимается внутрь по 0,2 г 3 раза/сут после еды на протяжении 15-20 дней.
Цель исследования
Изучение клинической эффективности применения отечественного гепатопротектора Антраль при лечении пациентов с НАСГ.
Критерии включения: отсутствие алкогольного анамнеза и алкогольного стеатогепатита; наличие метаболического синдрома, избыточной массы тела (ИМТ >30 кг/м2); гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия; минимальная степень активности цитолиза (АЛТ увеличена не более чем в 3 раза) и иммуновоспалительного синдромов; приверженность больных к лечению.
Критерии исключения: наличие в крови положительных маркеров HCV, HBV, HDV-инфекции по результатам ПЦР; злоупотребление алкоголем; аутоиммунный гепатит; ЦП.
Материалы и методы
Обследовано 28 больных с НАСГ умеренной степени активности, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении. Среди них – 8 мужчин и 20 женщин в возрасте 28-52 лет. Избыточная масса тела отмечалась у 19 больных (ИМТ 31,2±0,08 кг/м2; р<0,05). У 4 (14,2%) участников исследования отмечался сопутствующий сахарный диабет 2 типа.
Диагноз был верифицирован с помощью клинико-биохимических, инструментальных, серологических методов исследования.
Все больные на фоне диеты № 5, обогащенной липотропными ингредиентами и жирорастворимыми витаминами с ограниченным содержанием животных жиров и холестерина, получали гепатопротектор Антраль по 1 таблетке 3 р/сут после еды в течение 3 нед пребывания в гастроэнтерологическом стационаре, затем амбулаторно на протяжении 1 мес по 1 таблетке 2 р/сут в качестве поддерживающей терапии.
Критерии эффективности лечения:
– динамика клинических проявлений;
– результаты биохимических и серологических методов исследования;
– показатели продуктов ПОЛ и АОЗ;
– показатели клеточного и гуморального иммунитета.
Результаты и обсуждение
У 23 (82,1%) больных отмечался астеновегетативный синдром, проявляющийся в виде психоэмоциональной неустойчивости, нарушений сна, раздражительности, головной боли. Диспептический синдром наблюдался у 22 больных (78,5%), дискомфорт в правом подреберье – у 21 (75%) пациента, абдоминальный синдром – у 14 (50%), гепатомегалия – у 23 (82,1%), телеангиэктазии– у 7 (25%) больных (табл. 1). У 4 (24,2%) больных заболевание протекало бессимптомно.
Среди биохимических синдромов преобладал цитолитический: уровень АЛТ был повышен в 2,6 раза, АСТ – в 2,4 раза у 71,4% пациентов (р<0,001), активность g-глутамилтранспептидазы (ГГТП) была повышена в 1,8 раза у 42,8% (р<0,05). Гиперхолестеринемия отмечалась у 64,2% пациентов, гиперлипидемия – у 85,7%, гипербилирубинемия – у 39,2%. Иммуновоспалительный синдром проявлялся гипоальбуминемией у 7 (25%) больных и гипергаммаглобулинемией – у 8 (28,5%; табл. 2).
При серологическом исследовании крови методами ПЦР, ИФА на маркеры гепатотропных вирусов были получены отрицательные результаты.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у 26 (92,8%) больных с НАСГ наблюдалась гепатомегалия с повышенной эхогенностью печени и различной степенью выраженности жировой инфильтрации. І степень стеатоза печени (по ультразвуковым критериям) наблюдалась у 25% пациентов, ІІ – у 60%, ІІІ степень – у 15%.
При изучении показателей ПОЛ и АОЗ у больных с НАСГ наблюдались изменения, характерные для оксидативного стресса: достоверное повышение первичных и вторичных продуктов ПОЛ и снижение активности неферментного звена АОЗ – липовитаминов (табл. 3).
Нарастание уровней первичных продуктов ПОЛ (триеновые конъюгаты (ТК), тетраеновые конъюгаты (ТТК), оксодиеновые конъюгаты (ОДК) отражает глубину изменений в системе свободнорадикального окисления липидов. Повышенное содержание МДА до 27,2±2,1 нмоль/мл у 75% больных свидетельствует о снижении резистентности гепатоцитов и об интенсивности процессов ПОЛ, а снижение уровня жирорастворимых витаминов А, Е, b-каротина характеризует нарушение неферментного звена АОЗ.
При исследовании показателей иммунологического статуса у больных с НАСГ умеренной активности выявлен синдром иммунологического дефицита (табл. 4).
При изучении субпопуляционного состава мононуклеаров крови отмечалось снижение количества CD4+, CD3+, незначительное повышение содержания CD8+, CD20+, свидетельствующее о нарушении иммунологического статуса у пациентов с НАСГ (р<0,05).
В результате лечения пациентов с НАСГ с применением препарата Антраль на протяжении 20 дней пребывания в стационаре отмечалась выраженная положительная динамика уже на 4-5-й день лечения: купированы астеновегетативный (100%), диспептический синдромы (95,5%), что свидетельствует об уменьшении синдрома метаболической интоксикации у этих больных. Болевой синдром умеренной интенсивности сохранялся у 3 больных из 14 (21,4%), ощущение дискомфорта в правом подреберье – у 2 пациентов из 21 (9,5%).
Гепатомегалия после курса терапии наблюдалась у 2 больных из 23 (8,7%).
У 9 из 19 больных с избыточной массой тела отмечалось снижение ИМТ до 27,1±0,08 кг/м2 (р<0,05), у 10 наблюдалась положительная тенденция к снижению массы тела (р>0,05).
На фоне лечения отмечалась нормализация показателей глюкозы до контрольных у 45% пациентов (р<0,001), уровня холестерина – у 66,6%, триглицеридов – у 10,8% больных (р>0,001), ЛПНП – в 1,4 раза (р<0,001). Содержание ЛПВП увеличилось в 1,9 раза (р<0,001).
При ультразвуковом исследовании больных после лечения отмечалось отсутствие стеатоза печени у 50% пациентов, І степень стеатоза определена у 35%, ІІ степень – у 15% больных.
У всех пациентов, получавших терапию препаратом Антраль, достоверно снизились или восстановились до контрольных значений показатели цитолиза, холестаза, иммуновоспалительного синдрома, что подтверждает его положительное влияние на мембрану гепатоцита и его органелл (митохондрий и рибосом) и свидетельствует о противовоспалительном, мембрано- и гепатопротекторном, репаративном действии препарата. Исчезновение гепатомегалии у 91,3% пациентов также подтверждает выраженное гепатопротекторное действие препарата.
При изучении показателей продуктов ПОЛ/АОЗ через 10 дней лечения отмечалось отчетливое достоверное снижение первичных и вторичных продуктов ПОЛ.
Неферментное звено АОЗ характеризовалось достоверным восстановлением количества липовитаминов – витамина Е (р<0,001), витамина А (р<0,05), b-каротина (р<0,01), способных противостоять инициации ПОЛ под влиянием токсичных эндогенных и экзогенных метаболитов.
После проведенной терапии у больных с НАСГ наблюдалась нормализация иммунного статуса и уменьшение проявлений вторичного иммунодефицита к концу 2-й недели лечения: повысилось количество CD8+, CD3+, снизились CD20+, ИРИ, нормализовались уровни ЦИК, иммуноглобулинов А и G.
Полученные данные свидетельствуют о выраженной терапевтической эффективности препарата Антраль при лечении больных с НАСГ.
В литературе имеются сведения о профилактическом назначении препарата Антраль в очагах вирусных гепатитов (А+Е; А+В) и снижении при этом заболеваемости в 2,8 раза. Назначение Антраля на протяжении 10 дней способствует повышению уровня ИФН в сыворотке крови в среднем в 3,5-4,6 раза, что послужило основанием для лечебного и профилактического применения препарата при вирусных гепатитах.
Согласно данным литературы, при проведении медицинской реабилитации больных с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) назначение Антраля вместе с экстрактом артишока в 1,8 раза повышало количество больных, достигших стойкой клинико-биохимической ремиссии. Авторы рекомендуют включать комбинацию Антраль + экстракт артишока в лечебный и реабилитационный комплекс лиц с ХВГС в сочетании с хроническим некалькулезным холециститом.
Выводы
- Применение Антраля является патогенетически обоснованным, поскольку он способствует своевременной регрессии основных клинических проявлений и биохимических синдромов НАСГ.
- Включение в схему лечения препарата Антраль способствует более быстрому восстановлению содержания продуктов ПОЛ и АОЗ, замедляет развитие оксидативного стресса, стабилизирует углеводный и липидный обмен, восстанавливает энергетический потенциал клеток печени.
- Препарат обладает иммунокорригирующим действием, предупреждает развитие вторичного иммунодефицита у больных с НАСГ.
- Предположительно наличие у препарата Антраль противовирусного действия, однако полученные данные требуют дальнейшего изучения.
- Отсутствие побочных эффектов при приеме препарата и хорошая переносимость позволяют провести дополнительные курсы лечения в амбулаторных условиях.
Список литературы находится в редакции.