27 березня, 2015
Современная концепция церебропротекции:
основные положения и спорные моменты
Последние годы были посвящены углубленному изучению структурно-функциональной организации нервной системы, особенно ее высшего отдела – головного мозга. Изменились наши представления о нейроне. Нервные клетки оказались более устойчивыми, чем считалось раньше, к таким воздействиям, как ишемия и аноксия, особенно если эти воздействия осуществляются на фоне нейропротекции. Стало известно, что повреждению и гибели нейронов противостоят процессы пролиферации и репарации нервной ткани, и сегодня активно исследуются возможности потенцирования этих процессов. Концепции механизмов повреждения ишемизированной ткани мозга и взгляды на лечение острого ишемического инсульта и постгипоксической (постаноксической) энцефалопатии продолжают эволюционировать [1, 2].
В настоящее время выделяют два основных направления патогенетической терапии
ишемии головного мозга: реперфузию (восстановление нарушенного кровотока в
ишемизированном участке, например, путем тромболизиса) и нейропротекцию в зоне
ишемической полутени (пенумбры), в основе которой лежат обеспечение
метаболической защиты мозга, предупреждение развития фокальной ишемии на
клеточном и молекулярном уровнях и коррекция ее последствий. Отдельно выделяют
также первичную нейропротекцию, направленную на прерывание быстрых реакций
глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов, которая начинается
с первых минут ишемии и продолжается в течение трех дней; и вторичную –
направленную на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии,
торможение прооксидантных ферментов, восстановление нейротрофики и прерывание
апоптоза [3].
Безусловно, для восстановления функции нейронов на участке пенумбры наиболее
успешным считается возобновление мозговой перфузии с помощью тромболизиса,
однако широкому его применению в клинической практике препятствует значительное
количество противопоказаний, а также высокая стоимость. Поэтому вторым основным
подходом в лечении острой ишемии мозга остается нейропротекция.
Теоретически идеальный нейропротектор должен являться антагонистом сразу
нескольких повреждающих факторов. В научно-исследовательском центре сосудистой
патологии головного мозга отделения неврологии университета Майами (Флорида,
США) было изучено два вида подобной терапии. Установлено, что легкая гипотермия
мозга (32° С в течение 5 мин) обладает высокой нейропротективной активностью с
момента восстановления кровообращения. Другим средством, обладающим
нейропротективной активностью, оказался человеческий альбумин в дозах от 1,25 до
2,5 г/кг массы тела. Показано, что подобная терапия уменьшает объем инфаркта на
экспериментальной модели ишемии на 60-65%, значительно уменьшает набухание мозга
и расширяет терапевтическое окно реперфузионной терапии на 4 ч [4].
В структуре терапевтических воздействий при церебральной ишемии ведущую роль
играют два основных направления:
– коррекция гемодинамики с целью компенсации нарушенного мозгового
кровообращения и адекватного обеспечения структур мозга энергетическими
субстратами и кислородом;
– защита нейронов от ишемии, сохранение их структуры, целостности и
функциональной активности.
Эти воздействия достаточно тесно переплетаются между собой, но традиционно
принято считать, что первое направление должно быть основным, так как нейроны
сохраняют свою жизнеспособность при восстановлении гемодинамики. Вместе с тем
порой забывают о том, что метаболизм мозга оказывает очень значительное влияние
на церебральную гемодинамику. При нормализации метаболизма, оптимизации целого
ряда показателей метаболических функций кровенаполнение мозга улучшается. Иными
словами, реальная помощь больным с церебральной ишемией должна заключаться не
только в гемодинамических, но и в метаболических воздействиях. В связи с этим
практическим врачам необходимо знать, как осуществляются метаболические процессы
в нейронах, какие нейромедиаторы участвуют в регуляции деятельности ЦНС и как
можно воздействовать на эти механизмы при патологии.
В условиях нормальной гемодинамики кровоснабжение мозга обеспечивается развитым
микроциркуляторным руслом, функционирование которого зависит от многих факторов,
в том числе и от состояния глиальных клеток мозга. Ишемические нарушения
мозгового кровообращения, приводящие к некрозу, развиваются в тех случаях, когда
церебральный кровоток снижается до 20 мл на 100 г мозгового вещества и менее.
При более высоких показателях кровотока некротических изменений в ткани мозга не
происходит, но могут отмечаться нарушения метаболизма. При мозговом кровотоке 40
мл/100 г мозгового вещества наблюдается торможение синтеза белков, изменение
функции нейронов; при более выраженном снижении кровотока происходит стимуляция
анаэробного гликолиза и кратковременное нарушение функции нейронов. Если на этой
стадии оказать помощь, направленную на улучшение мозгового метаболизма, то можно
положительно воздействовать и на мозговую гемодинамику. Это не исключает
непосредственного влияния на гемодинамические функции – первого направления
терапии церебральных ишемий [6].
Нейропротекция обеспечивает увеличение длительности периода выживания нейронов в
условиях ишемического поражения мозга, при своевременном применении
нейропротекции можно добиться торможения механизмов реакций ишемического
каскада, которые приводят к гибели клеток в зоне пенумбры. Раннее использование
нейропротекторных препаратов дает возможность увеличить долю транзиторных
ишемических атак и малых инсультов среди всех ишемических нарушений мозгового
кровообращения и тем самым предупредить развитие завершенного инфаркта.
Использование нейропротекторов позволяет также уменьшить размеры ишемического
ядра, увеличить длительность периода терапевтического окна, однако для
предупреждения опасных для жизни пациента последствий ишемии мозга проводить
нейропротекцию нужно сразу после появления первых неврологических симптомов еще
на догоспитальном этапе и продолжать в условиях стационара.
Современные методы первичной и вторичной нейропротекции, означающей поддержание
эффективного церебрального кровотока, метаболизма и такой их результирующей, как
интегративная деятельность головного мозга, включают использование
антиоксидантов и антигипоксантов, нейротрофических факторов, ингибиторов
цитокинов и других веществ, способствующих поддержанию морфологической и
функциональной адекватности церебральных структур [7].
Взгляды на объем и последовательность терапевтических мероприятий в периоде
острой ишемии головного мозга к настоящему времени претерпели существенные
изменения. Тактика «охранительного» торможения (барбитуровый сон, запрет на
активизацию больного в первые 2 нед, использование высокоактивной
сосудорасширяющей терапии) сменилась применением реопозитивной терапии, ранним
активизирующим медикаментозным и восстановительным (немедикаментозным) лечением.
Международное сообщество ангионеврологов (International Stroke Sosiety, Canadian
Stroke Consortium, European Federation of Neurological Sosieties) выделило
четыре основных направления в лечении больных с инсультом (Recomendations For
Stroke Management, 2006).
1. Обеспечение оптимального уровня функционирования физиологических систем. Этой
задаче отвечает базисная терапия, включающая предупреждение и лечение нарушений
дыхания, купирование нарушений центральной гемодинамики, профилактику венозных
тромбозов, борьбу с отеком головного мозга, купирование психомоторного
возбуждения, уход, питание и профилактику осложнений.
2. Патогенетическая терапия: применение препаратов, воздействующих на
нейротрансмиттерные и рецепторные системы, обеспечение метаболической защиты
мозга от факторов ишемии, вазоактивная, реканализирующая и реопозитивная
терапия.
3. Профилактика и лечение осложнений (вторичное кровоизлияние, отек мозга,
инфекции и др.).
4. Ранняя реабилитация больных.
К сожалению, глубина разработанности направлений в лечении больных с инсультом
неравноценна. Алгоритм сочетает применение нейротрофических и нейромодуляторных
препаратов и мер, направленных на экстренную коррекцию нарушений жизненно важных
функций и регуляцию водно-электролитного баланса.
В большинстве работ, опубликованных за последние 5-7 лет, содержатся
рекомендации, уточняющие отдельные точки приложения нейропротекторной терапии
[7], основными направлениями которой являются следующие:
– коррекция энергетического обмена путем снижения повреждающего действия
гипоксии и уменьшения энергетической потребности нейронов;
– стимуляция окислительно-восстановительных процессов и усиление утилизации
глюкозы;
– уменьшение интенсивности свободнорадикального и перекисного окисления липидов;
– стимуляция системы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов;
– торможение высвобождения возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат),
обладающих эксайтотоксическим действием.
Группы фармакологических препаратов, которые применяют с целью сохранения
функции головного мозга, к настоящему времени все более узко специализированы
для решения конкретных патогенетических задач, однако их эффективность как в
эксперименте, так и в клинической практике неоднозначна. В дальнейшем в
соответствии с гипотезами токсичности возбуждающих аминокислот и кальциевой
гибели нейронов при фокальной ишемии мозга было разработано большое количество
препаратов, влияющих на эти механизмы клеточного повреждения (табл.).
Среди представленных нейропротекторов уже сейчас выделяются препараты с
наименьшей токсичностью и минимальными отрицательными побочными реакциями,
обладающие антиоксидантными, мембраностабилизирующими и нейромедиаторными
свойствами (цитиколин).
Как видим, большинство клинических исследований многих потенциальных
нейропротекторных веществ дают отрицательные или разочаровывающие результаты.
Причины неэффективности применения нейропротекторов у людей, особенно тех
препаратов, которые дают положительный эффект в лабораторных условиях (у
животных), можно объяснить некоторыми моментами:
– назначение препаратов в эксперименте почти всегда происходит в течение
нескольких минут от начала острой ишемии, а иногда и предшествует ей;
– подбор животных и дизайн эксперимента, как правило, стандартизированы;
– острое расстройство кровообращения мозга в большинстве моделей создается на
фоне «соматического благополучия» животных, что формирует монофакторную
патологическую ситуацию.
В клинических исследованиях в большинстве случаев рандомизация не обеспечивает
полной однородности групп. Кроме учета возраста, пола, типа, локализации
инсультного очага, наличия сопутствующей соматической патологии, необходим учет
таких дополнительных факторов:
– длительность заболевания и особенности повреждения (диффузное, локальное,
региональное) цереброваскулярного русла;
– характер изменений реологических и коагуляционных свойств крови;
– сочетание поражений сосудов головы и паренхиматозных органов;
– наличие признаков поражения сердца и тип центральной гемодинамики, варианты
нарушений системной гемодинамики;
– степень выраженности предшествующей инсульту энцефалопатии и других
отягощающих факторов (травма, интоксикация, длительная гипоксия).
Кроме того, в организации клинических испытаний существуют этические проблемы:
– учет соотношения риск-польза у людей часто не позволяет достичь достаточной
для реализации нейропротективного эффекта концентрации препарата в крови из-за
существования значимых побочных эффектов;
– оценка эффективности нейропротективной терапии не может проводиться в режиме
монотерапии, необходимо комбинирование ее с реопозитивной терапией (тромболизисом),
а также со всем необходимым объемом симптоматического, жизнеобеспечивающего
вспоможения, ухода и восстановительного лечения.
Крайне перспективно проведение комбинированной терапии (нейропротекция +
тромболизис) в ранние сроки острой ишемии и в период развивающегося «реперфузионного
повреждения». Очевидно, что синергизм такой терапии, с одной стороны, увеличит
диапазон терапевтического окна и создаст запас времени для использования
тромболитиков, а с другой – обеспечит условия для упреждения вторичных
повреждений мозговой ткани, связанных с реперфузией.
Клиницистами и фармакологами (Т.А. Воронина, С.Б. Середин, 1998; О.А. Громова,
1999; В.В. Афанасьев, 2000; А.Н. Кондратьев, 2000; А.В. Щеголев, 2000 и др.)
осуществляются попытки классифицировать средства метаболической терапии мозга, и
к настоящему времени ими выделены две основные группы:
– ноотропные препараты с доминирующим влиянием на мнестические и познавательные
функции (рацетамы, холинергические средства, ингибиторы холинестеразы, агонисты
холинергических рецепторов, средства, усиливающие синтез и секрецию
ацетилхолина, нейропептиды и их аналоги, вещества со смешанным механизмом
действия, средства, влияющие на систему возбуждающих аминокислот);
– ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов (церебральные
вазодилататоры, антагонисты внутриклеточного транспорта кальция, антиоксиданты,
активаторы церебрального метаболизма, средства, влияющие на систему ГАМК и др.).
Дискутируются принципы, определяющие место тех или иных препаратов внутри этой
классификации, не названы методы оценки их эффективности, однако всех
исследователей объединяет общая позиция – подход к выбору препаратов
нейрометаболической защиты должен быть дифференцированным и своевременным.
Среди всего многообразия фармакологических препаратов, используемых в ежедневной
практике, реально востребованных в терапии больных тяжелой патологией нервной
системы и получивших клиническую оценку не так много. В последнее десятилетие в
терапии больных острыми и хроническими заболеваниями головного мозга стали
широко применяться фармакологические средства, влияющие на нейромедиаторные
системы.
Проблема своевременного проведения нейропротекции при ишемическом поражении
головного мозга связана с рядом особенностей:
1. Существует доказанная общность патофизиологических механизмов повреждения
головного мозга при острой черепно-мозговой травме и острой сосудистой ишемии
головного мозга, но существуют и объективные отличия, которые затрудняют
выработку единой тактики.
2. Существует понятие терапевтического окна, которое является общим для любого
критического состояния. Воздействие же в пределах терапевтического окна с точки
зрения нейропротекции весьма затруднительно – в развитых странах процент такого
воздействия составляет от 12 до 18%, в Украине же реальное воздействие в
пределах окна практически не возможно.
3. Существующие представления о первичной и вторичной нейропротекции, которые
разработаны на основе идеологии ишемической полутени (пенумбры), являются, на
наш взгляд, весьма расплывчатыми и не имеют практического значения.
4. Среди относительно подтвержденных экспериментальными данными
рандомизированных исследований препаратов или методов нейропротекции на данный
момент доказанными являются гипотермия, цитиколин, ноотропил, магнезия.
5. На наш взгляд, безусловным моментом, который должен быть отражен в концепции
нейропротекции, является стратегия экстра- и интрацеребрального воздействия. При
этом в плане экстрацеребрального воздействия необходимо прежде всего
пользоваться «азбукой Сафара», то есть восстанавливать адекватную оксигенацию
(путем искусственной вентиляции легких), поддерживать деятельность сердца,
проводить адекватную перфузию головного мозга и тканей организма (реперфузия).
Это те моменты, без которых в принципе невозможно функционирование головного
мозга.
6. Назначение же препаратов, обладающих нейропротективным, нейрометаболическим,
нейротрофическим действием, антигипоксантными или антиоксиодантными свойствами,
должно базироваться, на наш взгляд, не на рекомендациях «поминутного или
почасового введения», которые предусматриваются реализацией положения о
первичной и вторичной нейропротекции [3], а на данных клинического,
неврологического статуса больного и результатах нейрофизиологического
мониторинга. Проще говоря, необходимо дифференцировать применение препаратов на
период, когда пациент находится в коме (оценка по ШКГ 4-8 б), и на момент, когда
пациент выходит из нее (ШКГ выше 8 б).
Подводя итог, мы хотим предложить свой взгляд на использование ряда
нейропротекторов.
На основании современных данных литературы и опыта кафедры анестезиологии,
интенсивной терапии и медицины неотложных состояний ФПО Донецкого национального
медицинского университета им. М. Горького и отделения нейрореанимации областного
нейрохирургического центра Донецкого областного клинического территориального
медицинского объединения (ДОКТМО) можно рекомендовать для применения следующие
направления терапии острой церебральной недостаточности.
1. Если состояние пациента с острой ишемией головного мозга оценивается как
тяжелое или крайне тяжелое, с оценкой по шкале ком Глазго от 4 до 8 баллов, то
первоочередными мероприятиями нейропротекции будут являться экстрацеребральные
воздействия и применение методов и препаратов, снижающих энергетический и
биохимический потенциал работы нейроцитов.
При общем состоянии пациента ближе к среднетяжелому, с оценкой по шкале ком
Глазго выше 8-9 баллов необходимо дополнение терапии ноотропными и
нейрометаболическими препаратами.
2. Доказанными и рекомендуемыми на сегодня нейропротективными мероприятиями при
острой ишемии головного мозга следует считать:
– легкую гипотермию мозга (32° С в течение 5 мин) – обладает высокой
нейропротективной активностью с момента восстановления кровообращения;
– сочетанное использование блокаторов кальциевых каналов и нейротрофических
средств – рекомендуется к применению нимодипин в дозировке 0,5-1 мг/час в виде
круглосуточной внутривенной инфузии в сочетании с актовегином в дозе 16-32
мг/кг/сут внутривенно капельно (необходимо отметить, что, несмотря на большой
положительный клинический опыт применения нимодипина в нашей клинике, данные
многочисленных рандомизированных исследований представляют отрицательный
результат лечения или его отсутствие);
– применение магния сульфата в дозе 7-10 мг/кг/сут не только безопасно в плане
развития нежелательных побочных явлений, но и позволяет достоверно увеличить
долю больных с хорошим неврологическим восстановлением и снизить частоту
неблагоприятных исходов ишемического инсульта;
– актовегин в дозе 16-32 мг/кг/сут;
– цитиколин – внутривенно капельно в дозе 15-30 мг/кг/сут (до 2 г/сут);
– пирацетам – доза 30-200 мг/кг/сут при глубине нарушения сознания выше 9-10
баллов по шкале ком Глазго;
– тиоцетам – при умеренном и глубоком оглушении исходная доза составляет 25-30
мл/сут, при сопоре – 15-20 мл/сут, при коме – 5-10 мл/сут;
– при использовании антигипоксантов наиболее перспективным следует признать
применение оксибутирата натрия, но не стоит ожидать заметного эффекта от
введения малых доз анестетика. Средние дозы для натриевой соли оксибутирата
составляют 70-120 мг/кг (до 250 мг/кг, в этом случае антигипоксическое действие
будет выражено максимально).
3. При остром ишемическом поражении головного мозга в первые 3 ч следует ставить
вопрос о проведении медикаментозной реперфузии путем внутривенного введения
тромболитика альтеплазы (рекомбинантного активатора тканевого плазминогена –
r-tpa).
4. Необходимо помнить о том, что, кроме нейротрофической, антигипоксической и
нейропротекторной терапии, к жизнеспасающим мероприятиям относится
восстановление нормальной перфузии ткани головного мозга. Реперфузию
целесообразно проводить по принципу стандарта Tripple H Therapy (Guidelines for
the Management of Severe Head Injury, 1996). Tripple H Therapy включает в себя
следующие направления терапии и инфузионные препараты:
– гиперволемия: cорбилакт 5-10 мл/кг (со скоростью 60-80 капель в минуту), или
препараты гидроксиэтилкрахмала (Гекодез) 250 мл 4 раза в день + кристаллоиды или
коллоиды, но не более 1500 мл/сут;
– гипертония: поддержание АД выше 110 мм рт. ст.; если пациент достаточно
наводнен и сохраняется низкое АД, целесообразно назначить норадреналин и
дофамин;
– гемодилюция: реосорбилакт 10-15 мл/кг (30-40 капель в минуту), или сорбилакт,
или препараты гидроксиэтилкрахмала (гекодез).
Адекватный мозговой кровоток можно обеспечить, на наш взгляд, прежде всего
адекватными показателями центральной гемодинамики и удовлетворительными
реологическими свойствами крови.
Кроме того, абсолютным показанием к назначению сорбилакта у больных с
черепно-мозговой травмой является его способность эффективно снижать
внутричерепное давление (ВЧД).
5. Также целесообразно включение в протокол лечения отека-набухания головного
мозга и повышенного ВЧД L-лизина эсцината в дозе 5-10 мл внутривенно капельно на
100-200 мл 0,9% раствора хлористого натрия.
Литература
1. Черний В.И. Острая энцефалопатия: причины, механизмы развития, принципы
лечения // Лікування та діагностика, 2004. – № 2. – С. 10-17.
2. Казаков В.М., Черній В.І. Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти //
Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти – 2005. – Т. 1. – № 1. – С. 4-10.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.:Медицина, 2001. –328
с.
4. Ginsberg M.D. Adventures in pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene
expression, neuroprotection. The Thomas Willis lecture. Stroke 2003; 34 (1):
214-223.
5. Черний В.И., Ельский В.Н., Городник Г.А., Колесников А.Н. Острая церебральная
недостаточность.– Донецк: ООО ИПП «Промінь», 2007. – 514 с.
6. Черний В.И., Колесников А.Н., Городник Г.А., Островая Т.В., Чернявский Р.И.
Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция
(патофизиология, терминология, характеристика препаратов). – Метод. рек. – Киев,
2007. – 72 с.
7. Черний В.И., Ельский В.Н., Городник Г.А., Колесников А.Н. Острая церебральная
недостаточность.– Донецк: ООО «ИПП «Промінь», 2007. – 514 с.