Тромболизис альтеплазе через 3-4,5 часа после появления симптомов острого ишемического инсульта

27.03.2015

Внутривенный тромболизис альтеплазе, начатый в первые 3 ч от начала симптомов, остается единственным доступным методом медикаментозного лечения острого ишемического инсульта (ОИИ). В 1995 г. исследовательская группа Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS) доложила о том, что пациенты с ОИИ, получавшие альтеплазе (0,9 мг на 1 кг массы тела) в течение 3 ч от начала симптомов, имели на 30% больше шансов остаться функционально независимыми к 3-му месяцу по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [1]. В двух европейских исследованиях – European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) и ECASS II изучалась возможность расширения терапевтического окна тромболизиса до 6 ч, однако эффективность метода подтвердить не удалось [2, 3].
Более поздний анализ исследования NINDS (4) и комбинированный анализ данных, полученных в 6 других рандомизированных исследованиях [1-3, 6, 7] с общим количеством пациентов 2775, показали четкую обратную зависимость между эффективностью лечения и интервалом времени, прошедшего от начала симптомов до введения тромболитика. Однако по результатам обобщенного анализа хорошие исходы отмечались даже в тех случаях, когда тромболизис проводился в интервале 3-4,5 ч с отношением шансов (ОШ) 1,4 в пользу альтеплазе по сравнению с плацебо. В этом же анализе было показано, что расширение терапевтического окна не сопровождается увеличением частоты симптомных внутричерепных кровоизлияний (СВК) и повышением смертности [5]. Международный консенсус рекомендует тромболизис альтеплазе в первые 3 ч от начала инсульта у пациентов с соответствующими показаниями как терапию первого ряда [8-10], однако при этом метод явно используется недостаточно: установлено, что в большинстве стран тромболизис получают менее 2% пациентов, и в первую очередь, из-за задержек с госпитализацией в инсультный центр [11].
Тромболизис альтеплазе официально утвержден как метод лечения ОИИ в большинстве стран. Европейское фармакологическое агентство (EMEA) зарегистрировало альтеплазе в Европе в 2002 г., но с двумя условиями. Первое заключалось в проведении обсервационного исследования безопасности препарата, и оно было выполнено – исследование Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST) подтвердило, что альтеплазе столь же безопасна при рутинном клиническом использовании, как и в рандомизированных исследованиях [12]. Второе условие предусматривало проведение рандомизированного исследования, в котором терапевтическое окно тромболизиса было бы расширено за пределы 3 ч.
Мы представляем результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 3-й фазы ECASS ІІІ, спланированного для проверки гипотезы о том, что терапевтическое окно тромболизиса альтеплазе у пациентов с ОИИ можно продлить до 4,5 ч с сохранением эффективности и без ухудшения параметров безопасности.

Материал и методы исследования
ECASS ІІІ – двойное слепое в параллельных группах исследование с вовлечением пациентов из множества европейских центров. Кандидаты на включение в исследование должны были иметь возраст от 18 до 80 лет, клинический диагноз ОИИ и возможность получить исследуемый препарат в течение 3-4 ч от начала симптомов. До рандомизации выполняли компьютерную томографию (КТ) головного мозга для исключения пациентов с внутричерепными кровоизлияниями или большими размерами инфаркта. В некоторых случаях вместо КТ применяли магнитно-резонансную томографию (МРТ) (рис. 1). Критерии включения и исключения представлены в таблице 1. В мае 2005 г., когда количество исследуемых составило 228 пациентов, в протокол исследования внесли изменения: терапевтическое окно расширили на 0,5 ч (3-4,5 ч). На это были две причины: опубликование результатов обобщенного анализа с выводами о возможной клинической пользе от тромболизиса в период до 4,5 ч от начала симптомов [5] и медленный набор пациентов в исследование. Протокол исследования и изменения в нем были приняты EMEA и утверждены исследовательскими комиссиями центров-участников. Все пациенты или их законные представители дали письменное информированное согласие на включение в исследование.
Включенные пациенты случайным образом распределялись в соотношении 1:1 для внутривенного введения альтеплазе
(Актилизе® производства компании «Берингер Ингельхайм») в дозе 0,9 мг/кг массы тела (но не более 90 мг суммарно) или плацебо. Для равномерного распределения назначений между центрами применялась специальная интерактивная система рандомизации, причем рандомизация осуществлялась блоками по четыре центра, а исследователям не сообщались размеры блоков для гарантии тайны назначений. Альтеплазе и соответствующее плацебо были представлены в виде лиофилизированного порошка, который растворяли в стерильной воде для инъекций. 10% всей дозы вводили внутривенно болюсно, а оставшуюся часть – в режиме продленной до 60 мин инфузии. За исключением расширенного терапевтического окна альтеплаза применялась в полном соответствии с действующей европейской инструкцией.
В течение 24 ч после завершения введения исследуемого препарата было запрещено назначение больным внутривенного гепарина, препаратов для восполнения объема циркулирующей крови, а также пероральных антикоагулянтов. Разрешалось подкожное введение гепарина (Ј10 тыс. МЕ) или применение низкомолекулярных гепаринов в эквивалентных дозах для профилактики тромбоза глубоких вен.
Пациенты обследовались врачами, которые не знали о лечебных назначениях. Обследование проводилось в момент включения в исследование, через 1, 2 и 24 ч после назначения исследуемого препарата, а также через 7, 30 и 90 дней. В первые сутки постоянно мониторировались основные функциональные показатели, такие как АД, пульс, оксигенация крови. Исходное обследование включало физикальный осмотр, проведение КТ или МРТ и учет неврологического дефицита по шкале NIHSS. Оценка по этой шкале варьирует от 0 до 42 баллов, отражая тяжесть поражения мозга (сумма <5 баллов – незначительные изменения; і25 баллов – очень тяжелое поражение) [13]. Врачи были специально обучены методике диагностики по NIHSS и получили соответствующие сертификаты. Оценка по NIHSS проводилась в 1, 7, 30-й и 90-й дни. Оценка степени функциональной дезадаптации пациентов проводилась по модифицированной шкале Рэнкина [14] на 30-й и 90-й дни. Сумма баллов по этой шкале варьирует от 0 (отсутствие симптомов) до 6 (смерть); сумма в 5 баллов свидетельствует о серьезной дезадаптации (пациент прикован к постели и требует постоянного ухода). Исследователи обучались диагностике по модифицированной шкале Рэнкина путем просмотра специального видеокурса [15]. В отдаленном периоде наблюдения применялись еще две функциональные шкалы [16]: индекс Бартела [17] и шкала исходов Глазго [18]. По индексу Бартела оценивалась способность пациентов к выполнению повседневных функций (от «0» – полная зависимость от посторонней помощи, до «100» – независимость) на 30-й и 90-й дни наблюдения. Умершим пациентам присваивалась оценка «0». По 5-балльной шкале исходов Глазго оценка «1» означает независимость, «3» – существенные функциональные ограничения, «5» – смерть. Шкала применялась на 90-й день исследования.
КТ или МРТ проводились у всех пациентов до лечения, а также через 22 и 36 ч после введения препарата. Дополнительные КТ могли выполняться по решению исследователей. Члены комитета по оценке безопасности, которые не были в курсе лечебных назначений, просмотрели все КТ и МРТ изображения, классифицировали находки в соответствии с морфологическими определениями ЕСАSS [2] и внесли результаты в базу данных. На основе этих данных председатели комитета по оценке безопасности и регуляторного комитета исследования, которые оставались не в курсе лечебных назначений, принимали совместное решение о том, являлась ли смерть пациента или любые изменения в неврологическом статусе следствием внутричерепного кровоизлияния, другой патологии мозга или заболевания, или они не были обусловлены ни одной из этих причин.
Первичной конечной точкой эффективности лечения служил показатель самообслуживания пациентов на 90-й день наблюдения, который определяли по модифицированной шкале Рэнкина. Исход считался благополучным при сумме баллов 0 или 1 и неблагополучным – 2-6. В качестве вторичной конечной точки эффективности был принят комбинированный показатель исхода, который определялся на 90-й день как 0-1 балл по модифицированной шкале Рэнкина, 95 и выше по индексу Бартела, 0-1 по NIHSS и 1 балл по шкале исходов Глазго [1]. Второстепенные функциональные конечные точки основывались на определенных показателях шкалы NIHSS (сумма баллов 0 или 1, или более чем 8-балльное улучшение), модифицированной шкалы Рэнкина (0-2 или 3-6) и индекса Бартела (і95 баллов) на 90-й и 30-й дни исследования. Поскольку научное сообщество проявило особый интерес к стратифицированному анализу исходов по модифицированной шкале Рэнкина на 90-й день, этот анализ был выполнен c применением описанных ниже статистических методов [19].
Конечные точки безопасности лечения включали общую смертность на 90-й день, любые внутричерепные кровоизлияния, СВК, симптомный отек мозга (определяемый как отек мозга с масс-эффектом, который являлся основной причиной клинического ухудшения) и другие серьезные побочные эффекты. В протоколе ЕСАSS ІІІ СВК были определены как любое внесосудистое нахождение крови в ткани мозга или в пределах черепа, которое привело к клиническому ухудшению (повышению оценки по шкале NIHSS на 4 балла и выше) или к смерти, и было идентифицировано в качестве основной причины ухудшения неврологического статуса. Для того чтобы частоту СВК можно было сравнить с данными литературы, был выполнен ее вторичный анализ с использованием определений СВК, принятых в других исследованиях [1, 3, 12, 20].
Конечные точки эффективности оценивались в популяции «намерения лечить» (intention-to-treat), то есть среди всех включенных в исследование и рандомизированных пациентов, независимо от того, получили ли они лечение на самом деле. В случае утери данных об исходах у пациентов, о которых было известно, что они выжили, им присваивалась наихудшая из возможных оценок по шкалам. Различия между группами по частоте наступления первичной конечной точки рассчитывались с использованием критерия хи-квадрат. 95% доверительные интервалы (ДИ) были раcсчитаны для ОШ и для относительного риска (ОР). В соответствии с протоколом исследования все запланированные анализы были выполнены без учета возмущающих факторов. Вторичный анализ (логистическая регрессия) по первичной конечной точке проводился в популяции «намерения лечить». В него включались все результаты, отличимые от исходных данных, а сохранялись только те, которые имели статистическую значимость р<0,10. Для обработки результатов по вторичной конечной точке – вероятности благоприятного исхода после введения альтеплазе по сравнению с плацебо – использовался тест общего ОШ, основанный на модели линейной логистической регрессии (метод, использующий обобщенные оценочные уравнения для выполнения вальдовского теста) [21, 22]. Для популяции пациентов, выполнивших протокол исследования (рис. 1), были использованы такие же статистические методы. Вторичный стратифицированный анализ оценок по модифицированной шкале Рэнкина проводился в связи с двумя наиболее прогностически ценными исходными показателями – суммой баллов по NIHSS и временем, прошедшим до начала лечения [19].
Расчет необходимых размеров выборки основывался на анализе объединенных данных из когорт пациентов, получивших тромболитик или плацебо между 3 и 4,5 ч после начала симптомов в предшествующих исследованиях [5] (за исключением данных из первого исследования ECASS [3], в котором вводимая доза альтеплазе была выше). На основании этих данных нами было рассчитано, что для определения ОШ по частоте наступления первичной конечной точки равного 1,4 с точностью 90% требуется по 400 пациентов в каждой группе.

Результаты
В период с 29 июля 2003 г. по 13 ноября 2007 г. 821 пациент из 130 центров в 19 европейских странах были рандомизированно распределены в две группы: 418 – для получения альтеплазе и 403 – плацебо (рис. 1). 10% пациентов получили лечение в интервале 3-3,5 ч; 46,8% – 3,5-4 ч; 39,2% – 4-4,5 ч (табл. 2). Общая сумма не равна 100%, поскольку точное время начала введения препарата не было известно для 12 пациентов из группы альтеплазе и 15 – из группы плацебо. Кроме того, лечение было начато позже 4,5 ч у одного пациента в группе альтеплазе и 5 – плацебо. Исходные демографические и клинические характеристики пациентов обеих групп были сравнимыми (табл. 2), за исключением исходной тяжести инсульта и наличия предшествующего инсульта в анамнезе, по которым группы статистически значимо различались.
219 из 418 пациентов группы введения альтеплазе (52,4%) имели хороший исход в отношении первичной конечной точки (определяемый как оценка по модифицированной шкале Рэнкина «0» или «1») по сравнению с 182 из 403 пациентов группы плацебо (45,2%). Таким образом, абсолютное преимущество альтеплазе составило 7,2% (ОШ 1,34; 95% ДИ 1,02-1,76; ОР 1,16; 95% ДИ 1,01-1,34; р=0,04). По результатам вторичного анализа в популяции «намерения лечить» (логистическая регрессия), скорректированного по исходным характеристиками пациентов (их вариации считались значимыми при р<0,10), лечение альтеплазе также достоверно ассоциировалось с хорошими исходами (ОШ 1,42; 95% ДИ 1,02-1,98; р=0,04) (табл. 3).
Результаты лечения альтеплазе также были лучшими по сравнению с плацебо в отношении вторичной конечной точки, как показало общее ОШ. Поскольку общее ОШ вычислялось на модели линейной логистической регрессии с использованием обобщенных оценочных уравнений для выполнения вальдовского теста [21, 22], для каждой из групп пациентов могла быть получена только вероятность, но не абсолютные числа. Общее ОШ для хорошего исхода составило 1,28 (95% ДИ 1,00-1,65; р<0,05), это означает, что вероятность остаться функционально независимым после инсульта была на 28% выше у пациентов, получивших тромболизис альтеплазе, по сравнению с пациентами группы плацебо.
Распределение оценок по модифицированной шкале Рэнкина представлено на рисунке 2. Вторичный стратифицированный анализ оценок по этой шкале на 90-й день наблюдения (проведенный с использованием теста Cochrane-Mantel-Haenszel с учетом исходных оценок по NIHSS и времени до начала лечения) также продемонстрировал преимущества альтеплазе (р=0,02 между группами).
Результаты анализа по второстепенным функциональным конечным точкам представлены в таблице 4. В анализе в популяции «намерения лечить» ОШ для оценки «0» или «1» по модифицированной шкале Рэнкина, оценки по шкале NIHSS «0» или «1» и для более чем 8-балльного улучшения по NIHSS на 30-й день наблюдения показало статистически значимое преимущество лечения альтеплазе, хотя по другим функциональным конечным точкам достоверных различий между группами выявлено не было. Неврологический статус к 30-му дню наблюдения не отличался достоверно в двух группах.
Всего умерло 66 пациентов – 32 из 418 в группе альтеплазе (7,7%) и 34 из 403 – плацебо (8,4%). 25 больных умерли между 1-м и 7-м днем наблюдения (12 (2,9%) в группе альтеплазе и 13 (3,2%) в группе плацебо); 18 – между 8-м и 30-м днем (10 (2,4%) и 8 (2,0%) соответственно) и еще 16 – между 31-м и 90-м днем (6 (1,4%) и 10 (2,5%) соответственно). 7 пациентов умерли после 90-го дня (4 (1,0%) и 3 (0,7%) соответственно).
Отмечено достоверно большее число случаев внутричерепных кровоизлияний в группе альтеплазе по сравнению с группой плацебо (27,0 против 17,6%, р=0,001). Частота СВК на фоне введения альтеплазе составила менее 3 случаев на 100 пациентов (10 из 418 пациентов (2,4%)), но этот показатель был существенно выше, чем в группе плацебо (1 из 403 (0,3%); ОШ 9,85; 95% ДИ 1,26-77,32; р=0,008). Частота СВК, определяемых по критериям, которые были приняты в других исследованиях, распределилась так же (табл. 5). Все СВК возникали в промежутке 22-36 ч после начала лечения.
Частота симптомного отека мозга не различалась существенно между группами: 6,9% в группе альтеплазе и 7,2% – плацебо (29 пациентов в каждой группе; ОШ 0,96; 95% ДИ 0,56-1,64; р=0,88). Частота других серьезных побочных эффектов, классифицированных по органам и системам, существенно не различалась между двумя группами (табл. 5).

Обсуждение
В этом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (РКИ) показана целесообразность внутривенного введения альтеплазе пациентам с ОИИ в промежутке от 3 до 4,5 ч после появления симптомов инсульта. ECASS ІІІ – второе рандомизированное исследование (после исследования NINDS в 1995 г. [1]), в котором продемонстрирован статистически значимый лечебный эффект от внутривенного введения альтеплазе по результатам нескорректированного анализа первичной конечной точки. Эффект оставался значимым после учета всех прогностически ценных исходных характеристик пациентов. Частота СВК возросла на фоне применения альтеплазе по сравнению с плацебо, но на смертности это не отразилось. Эти результаты в целом согласуются с результатами других РКИ по тромболизису у пациентов с ОИИ [1, 5, 23]. Результаты анализа вторичных конечных точек и вторичного стратифицированного анализа отражают результаты по первичной конечной точке в пользу альтеплазе.
Исходная тяжесть инсульта является четким предиктором функционального, неврологического исхода и риска смерти. Пациенты с тяжелым инсультом исключались из этого исследования в соответствии с требованиями ЕМЕА к протоколу, а также с европейской инструкцией по применению альтеплазе. По всей вероятности, меньшая исходная тяжесть инсульта у пациентов, включенных в наше исследование, по сравнению с таковой в исследовании NINDS, объясняет лучшие исходы у пациентов группы плацебо, полученные в нашем исследовании, по сравнению с аналогичным показателем в исследовании NINDS. Исходы у пациентов группы плацебо в нашем исследовании были подобными тем, которые наблюдались в исследовании ECASS ІІ [3].
В данном контексте интересно отметить, что за последние два десятилетия прослеживается тенденция к включению в крупные рандомизированные исследования по ИИ пациентов с меньшей исходной тяжестью инсульта, а также к снижению смертности в таких исследованиях [1-3]. Это наблюдение может отражать тенденцию к использованию тромболитических агентов у пациентов с меньшей тяжестью ОИИ, которая отмечается по данным SITS-MOST [12], а также росту числа специализированных инсультных отделений в Европе и повышению качества предоставляемой в них медицинской помощи.
В ранние исследования, посвященные применению альтеплазе при ОИИ, включались пациенты, которые получили тромболизис в первые 6 ч от начала инсульта, однако эффективность метода за рамками терапевтического окна тогда подтвердить не удалось [2, 3, 6, 24]. По всей вероятности, отрицательные результаты связаны с неадекватным выбором конечных точек, слишком расширенным терапевтическим окном, а также с недостаточной статистической мощностью исследований. В исследованиях ECASS ІІ [3] и ATLANTIS (Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke) [6] когорты пациентов, получивших лечение в промежутке от 3 до 4,5 ч после появления первых симптомов инсульта, были намного меньшими, поэтому статистической мощности не хватило для выявления 7-10% различий в эффективности.
Тромболизис у пациентов с ОИИ ассоциируется с повышенным риском развития СВК, которые остаются самым пугающим осложнением. Сравнивать частоту СВК в разных исследованиях затруднительно из-за различий в применяемых критериях данного состояния. В нашем исследовании использовалось то же определение СВК, что и в исследовании ECASS, однако с уточнением, что кровоизлияние должно являться основной причиной неврологического ухудшения. При использовании этого дополненного определения различия в частоте СВК между двумя группами пациентов оказались статистически значимыми, однако частота развития этого осложнения в группе альтеплазе была низкой. Для сравнения частоты СВК между исследованиями мы также анализировали этот показатель в соответствии с определениями СВК, использованными в других исследованиях [1-3, 20]. При этом частота СВК в нашем исследовании не отличалась от таковой в предшествующих РКИ и регистре SITS-MOST, несмотря на расширенное терапевтическое окно [12].
Хотя в нашем исследовании частота СВК была выше в группе альтеплазе по сравнению с группой плацебо, мы не отметили различий в смертности между двумя группами. Общая смертность (приблизительно 8%) в нашем наблюдении оказалась ниже, чем в предшествующих исследованиях, вероятно, из-за меньшей тяжести инсульта у включенных пациентов.
Целесообразность как можно более раннего начала лечения остается неоспоримой. Эффект тромболизиса зависит от времени. По результатам обобщенного анализа эффективность альтеплазе в 2 раза выше при введении в первые 1,5 ч от начала инсульта по сравнению с введением в промежутке от 1,5 до 3 ч (ОШ для общего исхода составило 2,81 при интервале 0-90 мин, 1,55 – 91-180 мин, и 1,40 – 181-270 мин) [5]. По результатам ECASS ІIІ, ОШ для интервала 181-270 мин составило 1,34. Для того чтобы получить хороший исход инсульта (оценка «0» или «1» по модифицированной шкале Рэнкина) у одного пациента, необходимо применить альтеплазе с расширенным терапевтическим окном у 14 больных. Этот показатель следует считать клинически значимым, поскольку теперь мы можем расширить терапевтическое окно для пациентов, которые не госпитализируются вовремя. Однако это не означает, что пациенты, которые могут получить лечение в первые 3 ч, должны ждать дольше. Для повышения шансов на лучший исход следует стремиться сократить время «дверь-игла» по максимуму.
В этом исследовании внутривенное введение альтеплазе в интервале от 3 до 4,5 ч (среднее значение – 3 ч 59 мин) после появления симптомов инсульта ассоциировалось с умеренным, но статистически достоверным улучшением клинических исходов при частоте развития СВК, сравнимой с таковой у пациентов, которые получили тромболизис в рамках трехчасового терапевтического окна. Хотя наши данные подтвердили гипотезу о том, что лечение альтеплазе может быть эффективным при введении препарата через 3-4,5 ч от начала инсульта, лечение следует проводить как можно раньше для получения максимального эффекта. То, что теперь у нас появилось больше времени, вовсе не означает, что нам позволено это время упустить.

Литература
1. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-7.
2. Hacke W., Kaste M., Fieschi C., et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke: the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995;274:1017-25.
3. Hacke W., Kaste M., Fieschi C., et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998; 352:1245-51.
4. Marler J.R., Tilley B.C., Lu M., et al. Early stroke treatment associated with better outcome: the NINDS rt-PA Stroke Study. Neurology 2000;55:1649-55.
5. Hacke W., Donnan G., Fieschi C., et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004;363:768-74.
6. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W., Jhamandas J.H., Madden K.P., Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset – the ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:2019-26.
7. Clark W.M., Albers G.W., Madden K.P., Hamilton S. The rtPA (alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, part A (A0276g): results of a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Stroke 2000;31:811-6.
8. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25:457-507.
9. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Alteplase for the treatment of acute ischaemic stroke. June 2007. (Accessed September 2, 2008, at http://www.nice.org.uk/TA122.)
10. Adams H.P. Jr., del Zoppo G.J., Alberts M.J., et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007;38:1655-711. [Errata, Stroke 2007;38(6):e38, 2007;38(9):e96.]
11. Albers G.W., Olivot J.M. Intravenous alteplase for ischaemic stroke. Lancet 2007; 369:249-50.
12. Wahlgren N., Ahmed N., Davalos A., et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007;369:275-82. [Erratum, Lancet 2007;369:826.]
13. Brott T., Adams H.P. Jr., Olinger C.P., et al. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke 1989; 20:864-70.
14. van Swieten J.C., Koudstaal P.J., Visser M.C., Schouten HJ, van Gijn J. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke 1988;19:604-7.
15. Quinn T.J., Lees K.R., Hardemark H.G., Dawson J., Walters M.R. Initial experience of a digital training resource for modified Rankin scale assessment in clinical trials. Stroke 2007;38:2257-61.
16. Kasner S.E. Clinical interpretation and use of stroke scales. Lancet Neurol 2006; 5:603-12.
17. Mahoney F.I., Barthel D.W. Functional evaluation: the Barthel Index. Md State Med J 1965;14:61-5.
18. Jennett B., Bond M. Assessment of outcome after severe brain injury: a practical scale. Lancet 1975;1:480-4.
19. Lees K.R., Zivin J.A., Ashwood T., et al. NXY-059 for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2006; 354:588-600.
20. The NINDS t-PA Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. Stroke 1997;
28:2109-18.
21. Lefkopoulou M., Ryan L. Global tests for multiple binary outcomes. Biometrics 1993;49:975-88.
22. Tilley B.C., Marler J., Geller N.L., et al. Use of a global test for multiple outcomes in stroke trials with application to the National Institute of Neurological Disorders and Stroke t-PA Stroke Trial. Stroke 1996; 27:2136-42.
23. Lansberg M.G., Albers G.W., Wijman C.A. Symptomatic intracerebral hemorrhage following thrombolytic therapy for acute ischemic stroke: a review of the risk factors. Cerebrovasc Dis 2007; 24:1-10.
24. Savitz S.I., Lew R., Bluhmki E., Hacke W., Fisher M. Shift analysis versus dichotomization of the modified Rankin scale outcome scores in the NINDS and ECASS-II trials. Stroke 2007;38:3205-12.

Дополнительная информация от компании «Берингер Ингельхайм»

Представленные в этой статье результаты выходят за рамки официально зарегистрированных показаний к назначению тромболизиса альтеплазе, в соответствии с которыми препарат может использоваться при ИИ только в течение первых 3 ч.

N. Engl. J. Med. Vol. 359:1317-1329 (September 25, 2008).

Перевел Дмитрий Молчанов

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

01.03.2024 Терапія та сімейна медицина Набута гемофілія А: рідкісна коагулопатія в післяпологовому періоді

Набута гемофілія — це аутоімунне органоспецифічне порушення згортання крові, що розвивається вторинно внаслідок утворення аутоантитіл до плазмових факторів згортання. Найчастіше виявляють антитіла до фактора згортання крові VIII (FVIII), тому набута гемофілія А (НГА) є найпоширенішою формою захворювання. У пацієнтів з аномальними за кількістю або локалізацією кровотечами, із відсутністю особистого/сімейного анамнезу коагулопатії та за наявності подовженого активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) слід виключити наявність набутої гемофілії. ...

29.02.2024 Терапія та сімейна медицина Ведення пацієнтів із гострим болем у спині

Біль у спині – ​актуальний та широко розповсюджений стан, що нерідко супроводжується вираженою дезадаптацією і зниженням якості життя хворих. У лютому відбулася науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра», під час проведення якої керівник Центру ревматології, остеопорозу та імунобіологічної терапії клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Юріївна Головач представила доповідь «Гострий біль у спині: діагностичні та лікувальні акценти»....

29.02.2024 Неврологія Комбінована терапія розувастатином та езетимібом у пацієнтів із дисліпідемією та ризиком серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті у світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічні втрати від них сягають понад 17 млн осіб (близько 30% загальної смертності); серед причин смерті лідирують ішемічна хвороба серця (ІХС) та цереброваскулярна патологія (WHO, 2021). Одним із чинників ризику ССЗ є дисліпідемія, що потребує ретельного контролю параметрів ліпідного обміну, передусім рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ...

28.02.2024 Інфекційні захворювання Обґрунтування підходів до противірусної терапії респіраторних інфекцій на основі доказової медицини

На щастя, існує не так багато збудників інфекційних хвороб, які спричиняють епідемії або пандемії. Але кількість їхніх жертв серед людей може налічувати мільйони. Найнебезпечнішими, з огляду на швидкість поширення та кількість уражених осіб, є саме ті, що передаються через повітря. Це зумовлено найлегшим механізмом передачі патогенів, які спричиняють респіраторні захворювання. У довакцинальну еру натуральна віспа, дифтерія, кір та інші інфекційні хвороби були причиною вкрай високої смертності, особливо серед дитячого населення. Після створення та масового застосування вакцин проти цих небезпечних хвороб епідемії або припинилися, або набули мінімального масштабу, а натуральна віспа навіть була повністю ліквідована в світі. Останній її осередок у 70-х роках минулого століття – ​Індія....