Принципы лечения болезни Паркинсона: настоящее и будущее

Доктор медицины Вольфганг Г. Эртель (Wolfgang H. Oertel) из Исследовательского центра по изучению и лечению болезни Паркинсона Марбургского университета (Германия) в своем выступлении обобщил данные о доступных сегодня фармакологических и немедикаментозных способах лечения болезни Паркинсона (БП), а также рассказал о перспективных направлениях терапии этого заболевания.

– Чтобы ответить на вопрос «чем лечить болезнь Паркинсона?», необходимо знать точный ответ на вопрос «что мы лечим?». Болезнь Паркинсона – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, диагноз которого основывается на наличии основных двигательных симптомов: акинезии (облигатный признак, без которого диагноз БП не правомочен), тремора покоя, ригидности и/или постуральной неустойчивости. БП является самой частой после эссенциального тремора и синдрома «беспокойных ног» формой расстройства движений. Несмотря на значительный прогресс в изучении БП и понимании механизмов развития заболевания, мы все еще слишком слабо представляем себе его первопричины, а следовательно, не можем на них влиять. Накапливаются данные о генетических механизмах БП. К середине 2008 г. идентифицировано 13 генетических локусов, ассоциированных с развитием заболевания. Однако эти гены (локусы) обусловливают около 10% всех случаев БП, тогда как у 90% пациентов причина болезни все еще остается неустановленной. Следует признать, что в настоящее время терапия БП остается симптоматической. Ее основная цель – возмещение дефицита дофамина в центральной нервной системе (ЦНС), что достигается в основном с помощью леводопы – предшественника дофамина, а также агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов ферментов метаболизма леводопы и дофамина, таких как моноаминоксидаза В (МАО-В) и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). Недофаминовыми механизмами действия обладают блокаторы NMDA-рецепторов (амантадины), антихолинергические препараты, антидепрессанты – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или трициклические соединения, а также ингибиторы холинестеразы. Последние используются в терапии деменции при БП или деменции с тельцами Леви. Рассмотрим перечисленные классы препаратов подробнее.
Леводопа является предшественником эндогенного дофамина и до сих пор считается золотым стандартом с точки зрения эффективности и переносимости лечения. Она оказывает наилучший симптоматический эффект в отношении основных двигательных симптомов. Все проведенные сравнительные исследования показали, что начальная монотерапия БП леводопой более эффективна, чем начальная монотерапия агонистом дофаминовых рецепторов или комбинированная терапия низкими дозами леводопы в сочетании с дофаминовым агонистом на протяжении 3-5 лет. Согласно современным представлениям леводопа не влияет на прогрессирование БП, однако в долгосрочной перспективе способна индуцировать двигательные флуктуации и дискинезии. Это особенно справедливо для пациентов, у которых заболевание дебютирует в возрасте 50 лет. Помимо стандартных препаратов леводопы, предложены также формы леводопы с замедленным высвобождением и тройная комбинация леводопа/карбидопа/энтакапон (ингибитор КОМТ).
Наконец, существует форма леводопы/карбидопы для интрадуоденальной инфузии, которая представляет собой дорогостоящую, но при этом весьма эффективную возможность для лечения двигательных симптомов и двигательных осложнений поздней стадии БП.
Агонисты дофаминовых рецепторов. В европейских странах в настоящее время доступны 10 различных дофаминовых агонистов. Препараты эрголинового ряда включают бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид и перголид. К неэрголиновым производным относятся прамипексол, ропинирол, трансдермально применяемый ротиготин и пирибедил. Кроме того, мощным неэрголиновым агонистом дофамина является апоморфин, обычно применяемый подкожно. В активных сравнительных исследованиях дофаминовых агонистов и леводопы показано, что начальная монотерапия прамипексолом или ропиниролом (с дальнейшим присоединением леводопы или без такового) сопровождается меньшей частотой возникновения дискинезии через 3-5 лет от начала лечения. При этом, по оценке пациентов, качество жизни на фоне начальной монотерапи леводопой и агонистом дофамина было практически одинаковым. В будущем предстоит оценить, сохраняется ли и в отдаленной перспективе более низкая частота дискинезии в группе пациентов, первоначально леченных дофаминовым агонистом (даже если леводопа была позже добавлена к схеме лечения).
Пациенты должны быть осведомлены о возможных побочных эффектах терапии агонистами дофаминовых рецепторов. Наиболее частые из них – тошнота, ортостатическая гипотензия, отеки ног, дофаминергические психозы. Дневная сонливость, вплоть до выраженной сонливости или даже внезапных пароксизмов (атак) дневного сна, имеет место у небольшого числа больных в самом начале лечения, в период титрации дозы дофаминового агониста или на высоких дозах. Важно отметить, что, как считается, производные спорыньи могут в силу неизвестных причин приводить к развитию фиброза клапанов сердца. Поэтому (во всяком случае, в Германии) эрголиновые агонисты дофамина рассматриваются лишь в качестве препаратов второго ряда для начала лечения БП.
Дофаминовые агонисты различаются с точки зрения их фармакокинетики и рецепторной специфичности. Период полужизни агонистов дофамина в плазме крови варьирует от 2-3 ч (лизурид) до 65 ч (каберголин). Недавно внедренная форма ропинирола с замедленным высвобождением характеризуется почти постоянным уровнем препарата в плазме крови на протяжении свыше 24 ч. Постоянная концентрация достигается также применением ротиготина в форме трансдермального пластыря. С точки зрения эквивалентности доз, ропинирол и ротиготин, вероятно, одинаково эффективны в дозе 16 мг. Для достижения быстрого терапевтического эффекта в состоянии «выключения» могут применяться подкожные инъекции апорморфина. Кроме того, непрерывная терапия с помощью апоморфиновой помпы представляет собой одну из наиболее действенных возможностей у пациентов в поздней стадии БП с двигательными флуктуациями и дискинезиями пика дозы.
Класс ингибиторов КОМТ представлен двумя препаратами. Средством первого ряда признан энтакапон. Он одобрен для применения у пациентов с акинезией конца дозы и позволяет уменьшить длительность периода «выключения» на 1-1,5 ч в день. При неэффективности энтакапона может быть назначен более эффективный толкапон, но при условии мониторинга функций печени. На протяжении первого года такой мониторинг проводится раз в 2 нед, далее – с интервалом 4-8 нед. Если энтакапон должен приниматься одновременно с каждой дозой леводопы, то толкапон в связи с 6-часовым периодом полужизни обычно эффективен в дозе 100-200 мг 3 раза в день. При приеме обоих ингибиторов КОМТ одновременно может наблюдаться окрашивание мочи в коричневатый цвет, а у небольшого числа пациентов – диарея, выраженность которой иногда заставляет отменить препарат. Энтакапон доступен в составе тройной комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон. Это помогает сохранить высокую комплайентность пациентов, вынужденных ежедневно принимать большое число лекарственных препаратов.
Ингибиторы МАО-В. Клиническая эффективность ингибиторов МАО-В уступает эффективности других противопаркинсонических средств, поэтому их рекомендуют к применению в основном на ранних стадиях БП. У наиболее «легких» пациентов может проводиться монотерапия данными препаратами. В распоряжении неврологов имеются два лекарственных средства – разагилин и селегилин. Некоторая часть селегилина метаболизируется в амфетамин, что чревато соответствующими побочными реакциями. Разагилин не превращается в амфетамин. До сих пор, однако, не проведено ни одного сравнительного тестирования этих препаратов. Остается дискутабельным вопрос, обладает ли селегилин, и особенно разагилин, некими нейропротективными свойствами. Новые аргументы в этом споре могут быть представлены по итогам анализа завершенных исследований TEMPO и ADAGIO. С точки зрения дополнительной терапии, одна таблетка разагилина в день эффективна так же, как и добавление КОМТ-ингибитора энтакапона к каждой дозе леводопы.
Другие препараты. Антагонист глутаматных NMDA-рецепторов амантадин эффективен в моно- и комбинированной терапии БП. Он позволяет уменьшить выраженность акинезии и в то же время – дискинезий, однако у пациентов с тяжелой дискинезией эффект амантадина ослабевает и становится кратковременным. Кроме того, известна способность амантадина индуцировать психозы, что ограничивает его применение.
Антихолинергические препараты – исторически первая группа противопаркинсонических средств – по современным представлениям должны применяться только у больных БП без когнитивных нарушений, имеющих тремор покоя, резистентный к терапии леводопой и агонистами дофаминовых рецепторов.
Помимо перечисленных классов фармакологических средств, все более широкую доступность и популярность приобретают немедикаментозные, в том числе нейрохирургические методы. Деструктивная стереотаксическая хирургия при БП в настоящее время практически не используется. Среди хирургических подходов глубинная стимуляция мозга стала методом выбора у больных с далеко зашедшей БП, характеризующейся выраженными двигательными флуктуациями и дискинезией пика дозы. На сегодняшний день показано, что глубинная стимуляция структур мозга может быть эффективна в лечении двигательных симптомов на поздней стадии болезни так же, как фармакотерапия, в связи с чем эта операция рассматривается в качестве действенной альтернативы фармакотерапии у определенной категории больных с поздними стадиями БП. Предпочтительной мишенью является субталамическое ядро (STN). STN-стимуляция может уменьшить акинезию, ригидность, тремор покоя и двигательные флуктуации. Состояние пациентов в период «выключения» улучшается на 70%. Длительные проспективные исследования показывают, что эффект операции может сохраняться до 10 лет и даже дольше. В то же время наблюдается и ряд побочных эффектов, таких как дизартрия, легкие нейропсихологические изменения, нарушения ходьбы. Смертность в специализированных центрах составляет около 0,5%. Для выполнения глубинной стимуляции мозга при БП должны использоваться строгие критерии отбора пациентов. Наиболее значимыми противопоказаниями к операции являются депрессия и умеренные когнитивные расстройства (но не леводопа-индуцированные психозы). При успехе операции доза фармпрепаратов может быть снижена на 50% и более.
Нехирургические подходы включают физиотерапию, трудотерапию, методы профессиональной и речевой реабилитации. Получены первые результаты контролируемых исследований физиотерапии, демонстрирующие благоприятный эффект данного вида лечения.
В заключение необходимо перечислить основные принципы назначения фармакотерапии и перспективные направления поиска эффективного лечения БП.
Согласно рекомендациям, разработанным общей рабочей группой Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) и Европейской секции Общества по изучению двигательных расстройств (MDS-ES), у больных в возрасте до 70 лет лечение следует начинать дофаминовым агонистом в режиме монотерапии. Леводопу добавляют, если пациент испытывает значительные проблемы в повседневной активности. У больных старше 70 лет монотерапия леводопой рекомендуется в качестве стартовой. При наличии двигательных флуктуаций могут быть использованы различные возможности: добавление ингибиторов КОМТ и МАО-В либо агонистов дофаминовых рецепторов. В поздней стадии БП сложные (по необходимости) схемы лечения могут включать леводопу, агонисты дофамина, ингибиторы КОМТ, иногда амантадины и препараты для коррекции немоторных проявлений, таких как депрессия, дневная сонливость, дофаминергические психозы, деменция. Терапия поздних стадий БП представляет серьезные трудности, и здесь обычно требуется длительный опыт клинициста. Эффективной, но весьма дорогостоящей терапевтической возможностью является непрерывное введение геля леводопы через дуоденальный зонд с помощью специальной помпы либо постоянное подкожное введение апоморфина.
Будущие терапевтические стратегии основаны на идентификации потенциальных нейропротективных веществ, которые были бы способны предотвращать или замедлять процессы дегенерации дофаминергических структур ЦНС. Отдельное направление поиска эффективного лечения БП включает исследования в области стволовых клеток и генной терапии, например применение трофических пептидных факторов.

Подготовил Дмитрий Молчанов