27 березня, 2015
НЕВРОДАЙДЖЕСТ
Наиболее распространенные ошибки
при лечении эпилепсии
«Те, кто не помнит своей истории, обречены повторять ее». Эта фраза известного
философа и писателя Джорджа Сантаяны относится не только к политическим
событиям, социальным кризисам и личным конфликтам, но также уместна и в
практической медицине. Американский невролог Андрес Каннер, основываясь на
литературных данных и собственном опыте, на примере реальных клинических случаев
приводит наиболее распространенные ошибки, допускаемые при лечении эпилепсии.
Неоправданное назначение высоких доз фенитоина парентерально
после изолированного припадка
Мужчина 27 лет был доставлен в приемное отделение после второго
неспровоцированного генерализованного тонико-клонического (ГТК) припадка. Первый
припадок произошел 6 мес назад. Припадки других типов в анамнезе пациент
отрицал. Результаты МРТ головного мозга и электроэнцефалографии (ЭЭГ) патологии
не выявили. Пациенту ввели фенитоин внутривенно в дозе 18 мг/кг и назначили этот
же препарат по 300 мг/сут внутрь. На следующий день после приема первой дозы
фенитоина он почувствовал выраженную общую слабость; спустя 2 нед появилась
генерализованная макулопапулезная сыпь.
Этот случай является примером очень распространенной практики в приемных
отделениях при неотложной госпитализации пациентов. Значительная часть пациентов
с впервые установленным диагнозом эпилепсии хорошо отвечает на
противоэпилептические препараты (ПЭП) внутрь в низких дозах с последующей
титрацией на протяжении нескольких недель. При этом выбор ПЭП должен быть
индивидуальным для каждого пациента и учитывать тип припадка, сопутствующую
патологию и лечение, возраст и социоэкономические факторы (возможность
приобретения современных ПЭП). Неоправданное назначение высоких нагрузочных доз
ПЭП связано с риском развития побочных эффектов.
Неадекватное использование сывороточных концентраций ПЭП
Мужчина 35 лет был доставлен в приемное отделение после трех сложных парциальных
припадков, произошедших за последние 24 ч. Пациент начал принимать карбамазепин
6 мес назад и до этого времени оставался в ремиссии. Лабораторное исследование
показало концентрацию карбамазепина сыворотки 7,5 мг/л. На этой дозе никаких
побочных эффектов не было. Пациенту отменили карбамазепин и назначили другой ПЭП,
так как концентрация карбамазепина находилась в «терапевтическом диапазоне» и,
следовательно, этот ПЭП оказался неэффективным.
Ошибка, приводящая к преждевременной отмене противоэпилептического препарата,
при лечении которым можно было бы достичь ремиссии путем титрации дозы до
получения надлежащего терапевтического эффекта, определенного как «наилучший
контроль для конкретного пациента при отсутствии побочных эффектов». Другими
словами, оценка эффективности и переносимости ПЭП должна основываться на
способности препарата предупреждать припадки (или значительно снижать их
частоту) в максимально переносимых дозах независимо от сывороточной
концентрации.
Передозировка фенитоина при «нормальных» сывороточных концентрациях
Мужчине 55 лет после впервые развившегося эпилептического припадка назначили
лечение фенитоином. В приемном отделении после третьего ГТК-припадка была
введена нагрузочная доза фосфенитоина 15 мг/кг, и пациента выписали на режиме
300 мг фенитоина в сутки на ночь. Через три дня после выписки пациент обратился
в ту же клинику с жалобами на атаксию, диплопию и тошноту. Концентрация
фенитоина в сыворотке была 7 мг/л. Пациенту назначили симптоматическое лечение и
с диагнозом «гриппоподобный синдром» посоветовали обратиться к своему семейному
врачу. Так как уровень фенитоина был 7 мг/л, ему назначили фосфенитоин 10 мг/кг
до получения концентрации в сыворотке 17 мг/л. В конце внутривенной инфузии у
пациента произошла рвота, он стал жаловаться на резкое головокружение и
диплопию, не мог самостоятельно подняться и ходить (падал на бок). Больного
перевели в неврологическое отделение с диагнозом «подозрение на
цереброваскулярную катастрофу в вертебробазилярном бассейне». КТ головного мозга
патологии не выявила. В анализе крови – микроцитарная анемия (гемоглобин 108
г/л), альбумин 20 г/л. Учитывая низкую концентрацию альбумина в сыворотке,
невролог в ургентном порядке запросил определение уровня свободного фенитоина в
крови, который оказался равным 3,8 мг/л. Пациенту временно отменили фенитоин, и
через 48 ч симптомы полностью разрешились.
Этот случай иллюстрирует очень распространенную ошибку в дозировке фенитоина.
Отличительной особенностью данного препарата является высокий уровень связывания
с альбумином (90%). При гипоальбуминемии и в условиях ограниченного связывания с
альбумином (например, при уремии) свободная фракция фенитоина повышается на фоне
снижения его общей концентрации. Так как через гематоэнцефалический барьер
проникает только свободная фракция, удвоение «нормальной» свободной фракции в
сыворотке (например, с 10 до 20%) эквивалентно удвоению абсолютной концентрации
фенитоина в ЦНС. В приведенном случае фракция свободного фенитоина 3,8 мг/л в
сыворотке соответствует общей концентрации 38 мг/л.
Игнорирование фармакокинетических свойств ПЭП
Мужчина 39 лет с фронтальной эпилепсией и большим депрессивным расстройством в
анамнезе был доставлен в приемное отделение с жалобами на суицидальные идеи,
состоящие из «сильного желания выпрыгнуть из окна». За 3 нед до этого он
находился в отделении видео-ЭЭГ-мониторинга, где проходил предоперационное
обследование; при выписке его перевели с окскарбазепина на фенитоин. Психическое
расстройство пациента оставалось в ремиссии на протяжении нескольких лет на фоне
постоянного приема циталопрама в дозе 40 мг/сут. Считая, что симптомы появились
из-за фенитоина, пациент требовал снова назначить окскарбазепин. Вместо этого
его госпитализировали для наблюдения и увеличили дозу циталопрама до 60 мг/сут.
Через 2 нед пациент был выписан домой в эутимическом состоянии.
В этом клиническом случае не был учтен тот факт, что фенитоин на 30-50%
увеличивает клиренс циталопрама, так как является мощным индуктором фермента
CYP3A4, принимающего участие в метаболизме циталопрама. Индукция этого фермента
фенитоином привела к ускорению метаболизма циталопрама и падению его
сывороточных концентраций, что в свою очередь стало причиной рецидива симптомов
депрессии у пациента.
После назначения или отмены противоэпилептических препаратов-индукторов или
ингибиторов цитохрома Р450 (CYP) необходима корректировка доз сопутствующих
препаратов, метаболизирующихся в печени, клиренс которых под действием ПЭП может
увеличиваться или снижаться, что в конечном итоге будет проявляться снижением
эффективности или явлениями интоксикации. К ПЭП, индуцирующим CYP, относятся
фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон и топирамат в дозах >400 мг/сут и
окскарбазепин в дозе >1200 мг/сут. Ингибируют CYP вальпроевая кислота и
фелбамат. Кроме того, ПЭП-индукторы CYP повышают синтез глобулина, связывающего
половые гормоны, и поэтому снижают концентрации свободных тестостерона и
эстрогена в сыворотке. Как следствие, у пациентов снижается либидо и ухудшается
качество жизни.
Позднее направление на хирургическое лечение
Мужчина 42 лет с 20-летним анамнезом височной эпилепсии был госпитализирован в
плановом порядке для предоперационного обследования. На МРТ головного мозга –
атрофия правого гиппокампа. Во время видео-ЭЭГ-мониторинга 95% интериктальных
спайков и 4 смешанных парциальных припадков были зарегистрированы из правой
передневисочной области. Нейропсихологическое обследование выявило ухудшение
долговременной визуально-пространственной памяти. Получал лечение восемью ПЭП в
монотерапии и в комбинации вплоть до субтоксических доз. Наиболее длительный
период без припадков –3 нед. Пациент был расстроен тем, что его не направили на
хирургическое лечение в более молодом возрасте, из-за чего он был вынужден
оставить учебу в университете.
Идентификация фармакорезистентной эпилепсии возможна на относительно ранних
стадиях заболевания. К сожалению, от момента установления диагноза до
направления на хирургическое вмешательства проходит в среднем 15-20 лет, что на
сегодня является неприемлемым. Как правило, у большинства пациентов
резистентность к лекарственной терапии удается установить за период 12-18 мес,
для чего используют следующий алгоритм. Если при достижении целевой дозы
припадки продолжаются, на протяжении не менее 4 нед используют схему эскалации
дозы до исчезновения припадков или появления побочных эффектов (что произойдет
раньше). При неэффективности первого препарата пациента переводят на второй ПЭП
в монотерапии, после чего следует такая же схема эскалации. В случае
неэффективности третьего ПЭП пациента направляют на предоперационное
обследование.
Отсутствие диагностики и лечения сопутствующих психиатрических и
нейропсихологических состояний
Женщина 45 лет была переведена в психиатрическое отделение после попытки
покончить с собой путем передозировки ПЭП. За последние 3 года это была уже
третья попытка суицида. Во время предыдущих госпитализаций пациентке назначали
антидепрессанты и рекомендовали периодически наблюдаться в амбулаторной
психиатрической клинике. Во время беседы с психологом пациентка призналась, что
не следовала этим рекомендациям потому, что ее невролог никогда не настаивал на
том, чтобы она обратилась к психиатру. Пациентка принимала антидепрессант в
течение 1-2 мес, после чего самостоятельно прекращала лечение. Кроме того, на
собственном опыте она научилась постепенно снижать дозу антидепрессанта на
протяжении 2 нед, чтобы избегать симптомов отмены. По словам пациентки, «она
находилась в состоянии депрессии всю свою сознательную жизнь», скорее всего, еще
до появления первого припадка 30 лет назад. Ее мать также страдала от тяжелой
депрессии, отец был алкоголиком. Свои эпизоды депрессии пациентка описывала как
короткие и длинные. Короткие эпизоды обычно появлялись через 2 дня после
эпилептического припадка и продолжались от 3 до 7 дней. В это время она
испытывала резкое ухудшение настроения и становилась очень раздражительной,
после чего следовало глубокое чувство вины. Ничто не доставляло ей удовольствия,
было трудно сконцентрироваться, спала не больше 2-3 ч в сутки. Периодически
появлялись суицидальные мысли, которые пациентка пыталась игнорировать.
Длинные эпизоды характеризовались такими же симптомами, но продолжались от 2 до
8 нед. Однако и между этими эпизодами настроение пациентки никогда не
становилось «нормальным». По мнению больной, от депрессии она страдала намного
больше, чем от эпилепсии (сложные парциальные припадки с частотой 4-6 в мес,
иногда 3 припадка за 2 дня, очень редко ГТК-припадки). После предоперационного
обследования в хирургическом лечении ей отказали, так как припадки происходили
из обеих височных долей.
Описанный клинический случай является примером недостаточной диагностики и
лечения состояний, которые часто сопутствуют эпилепсии, в данной ситуации –
расстройства дефицита внимания и тревожно-депрессивного расстройства. Эти
состояния в отсутствие лечения оказывают значимое негативное воздействие на
качество жизни таких больных, причем наибольшую проблему представляет депрессия.
Врачи часто боятся назначать антидепрессанты, опасаясь того, что эти препараты
могут ухудшить течение эпилепсии. В действительности на сегодня уже четко
доказано, что снижение эпилептического порога возникает только при лечении
токсическими дозами и лишь для четырех антидепрессантов, три из которых уже
практически не применяются. Это кломипрамин, мапротилин, амоксепин и бупропион в
лекарственных формах с немедленным высвобождением действующего вещества в дозах
>300 мг/сут. Антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата
серотонина и серотонина-норадреналина в этом отношении безопасны и даже могут
проявлять некоторый антиконвульсантный эффект.
Kanner A.M.
Semin Neurol. 2008;28(3):364-378
Подготовил Алексей Гладкий