27 березня, 2015
Ибупрофен как традиционный анальгетик:
основные сферы применения в неврологии
и аспекты безопасности
Обзор литературы
Распространенность болевых синдромов предопределяет растущие потребности в
эффективных обезболивающих препаратах. При этом основной тенденцией в
предпочтениях пациентов является возможность самолечения, то есть
самостоятельного выбора анальгетика. В тех же случаях, когда больной все-таки
обращается за медицинской помощью, для врача, который назначает препарат, важно
правильно представлять характеристики его безопасности в условиях длительного
амбулаторного приема. Традиционные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
продолжают оставаться золотым стандартом лечения как острых, так и хронических
болевых синдромов различной этиологии ввиду их доступности и оптимального
соотношения эффективности и переносимости. Одним из классических представителей
этого класса препаратов является ибупрофен – селективный ингибитор проболевого
фактора циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2). Ибупрофен был синтезирован в 1962
г. и спустя почти полвека продолжает назначаться врачами разных специальностей в
качестве надежного и проверенного анальгетика.
Исторически ибупрофен является препаратом выбора для купирования головных болей
разного происхождения, а наиболее полная доказательная база накоплена по таким
показаниям, как головная боль напряжения и мигрень. Результаты некоторых
исследований позволяют утверждать, что назначение ибупрофена в определенных
клинических ситуациях может быть предпочтительным.
Головная боль напряжения (ГБН)
Согласно современным представлениям ГБН определяют как головную боль,
связанную с напряжением перикраниальных мышц, возникающую как проявление
повышенной тревожности, выраженных депрессивных расстройств в ответ на
воздействие острого и хронического эмоционального стресса. Этот вид головной
боли наиболее «благодарно» отвечает на лечение НПВС, и он же является самым
распространенным в популяции, составляя около 54% в структуре всех цефалгий.
Характерно, что в целом интенсивность болевых проявлений при ГБН невысока, между
тем эта форма, особенно при хроническом варианте течения, значительно снижает
уровень адаптации. В зависимости от длительности болевых эпизодов различают две
формы ГБН: эпизодическую (30 мин – 2 ч, до 15 дней в месяц) и хроническую (свыше
15 дней в месяц или 180 дней в году). Клинически ГБН характеризуется
монотонными, тупыми, сдавливающими, стягивающими, ноющими, как правило,
двусторонними болями без четкой локализации. Она часто описывается пациентами
как чувство давления, напряжения или стягивания вокруг головы наподобие «каски»
или «обруча» и гораздо реже предъявляется в виде собственно болевых ощущений.
Боль не усиливается при выполнении привычной, повседневной физической нагрузки.
В некоторых случаях пациенты отмечают короткие эпизоды острых прокалывающих
односторонних болей. Около четверти больных с ГБН систематически отмечают
эпизоды резкого усиления боли с элементами пульсации. Умеренная и низкая
интенсивность боли при ГБН отмечается у 87-99% больных. Это в одинаковой мере
относится как к эпизодической, так и хронической ГБН (Г.Р. Табеева, 2006).
Обычно головные боли у значительного числа пациентов сочетаются с другими
алгическими синдромами: кардиалгиями, абдоминалгиями, артралгиями, не
сопровождающимися объективными изменениями. Определение индивидуальных
провоцирующих факторов при ГБН представляется крайне затруднительным, поскольку
большинство атак при эпизодической и хронической форме являются спонтанными.
Эпизодическая форма ГБН наиболее часто сочетается с мигренью, что получило
название комбинированной, или сочетанной головной боли. Несмотря на
существование различных, в том числе немедикаментозных направлений в лечении ГБН,
одной из его составляющих является подбор адекватной обезболивающей терапии.
Клинический опыт показывает, что выбор с этой целью ибупрофена оправдан не
только с точки зрения купирования болевых эпизодов, но и для курсового
назначения (А.М. Вейн, 1998). Особенно прицельным является использование
ибупрофена при эпизодической форме ГБН, а также при сочетании ГБН и мигрени,
когда ибупрофен может применяться как для купирования болевых эпизодов, так и в
качестве курсовой (превентивной) терапии. А. Fumal и J. Schoenen в одной из
подробнейших статей, посвященных ГБН (Rev. Neurol, 2005), определяют ибупрофен
(в дозе 800 мг) как препарат первой линии для купирования эпизодической ГБН,
объясняя свой выбор самой высокой гастроинтестинальной безопасностью этого
анальгетика.
Клинико-экспериментальное изучение эффективности ибупрофена в дозе 800 мг/сут в
течение 12 дней показывает снижение не только интенсивности болевого синдрома (в
среднем на 4,4 балла по визуальной аналоговой шкале), но и степени
отрицательного влияния боли на жизнедеятельность пациентов, повышение порогов
восприятия боли, а также снижение выраженности сопутствующих болевых проявлений
(Г.Р. Табеева, 2006).
В клинических наблюдениях анальгетический эффект ибупрофена при назначении
пациентам с эпизодами ГБН превышал таковой у других популярных НПВС. В двойном
слепом плацебо-контролируемом исследовании ибупрофен в дозе 400 мг сравнивался с
ацетаминофеном (1000 мг) у 455 пациентов с ГБН. Полная ликвидация болевого
синдрома была достигнута у 67% пациентов группы ибупрофена, тогда как в группах
ацетаминофена и плацебо частота купирования ГБН составила 34 и 7% соответственно
(B.P. Schactel, S.A. Furey, W.R. Thoden, J. Clin. Pharmacol., 1996).
Важной характеристикой анальгетика является быстрота достижения эффекта, то есть
купирования боли. В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном в
параллельных группах (В. Packman, E. Packman, G. Doyle и соавт., Headache,
2000), ибупрофен, принятый однократно в дозе 400 мг, купировал болевой эпизод
ГБН в среднем быстрее, чем ацетаминофен в дозе 1000 мг или плацебо. Медиана
времени, прошедшего до первого ощущения уменьшения боли в группах ибупрофена,
ацетаминофена и плацебо составила 39, 47 и 113 мин соответственно (различия
достоверны).
Мигрень
Мигрень проявляется эпизодическими приступами пульсирующей, односторонней
интенсивной головной боли, которая обычно сопровождается тошнотой, рвотой, свето-
и звукобоязнью. Отдельно выделяют мигрень с аурой – комплексом очаговых
неврологических симптомов продолжительностью не более часа, возникающих
вследствие снижения мозгового кровотока в отдельных участках мозга. Характер
таких неврологических симптомов, а значит, и вариант ауры, зависит от вовлечения
в патологический процесс соответствующего сосудистого бассейна. Боль при мигрени
с аурой развивается не позднее, чем через час, или сразу же после ауры и может
продолжаться от 4 до 72 ч. В популяции частота мигренозных приступов варьирует в
широких пределах. Следует заметить, что значительно преобладают случаи редкой
(менее 2 раз в месяц) мигрени, требующие лишь подбора адекватного средства для
купирования болевого приступа. При частой мигрени наряду с купированием приступа
необходимо назначение и профилактического лечения. В купировании мигренозных
приступов независимо от выбранной стратегии первой ступенью в выборе конкретного
лекарственного средства является применение анальгетиков и НПВС, которые
одновременно с принципами стратифицированного лечения являются препаратами
выбора при приступах легкой и средней интенсивности.
В соответствии с современными представлениями о патофизиологической роли
активации тригеминоваскулярной системы в приступе мигренозной боли основными
факторами, инициирующими собственно боль, являются провоспалительные пептиды:
субстанция Р, связанный с геном кальцитонина пептид, нейрокинин А,
вазоинтестинальный пептид. Таким образом, боль при мигренозной атаке трактуется
как результат нейрогенного воспаления. Ингибирующее влияние НПВС на выработку и
активность медиаторов воспаления снижает сенсибилизацию болевых рецепторов к
действию химических и механических раздражителей. Не менее важным с
патофизиологической точки зрения для купирования болевых и неболевых проявлений
мигрени является центральный антиноцицептивный эффект НПВС, осуществляющийся за
счет снижения уровня простагландинов в ЦНС, активации нисходящей
серотонинергической антиноцицептивной системы.
Целесообразность применения НПВС для купирования приступов мигренозной цефалгии
имеет клинические подтверждения, удовлетворяющие строгим критериям доказательной
медицины. При этом ибупрофен достаточно эффективен в сравнении не только с
другими представителями своего класса, но и со специфическими антимигренозными
средствами (эрготаминами и триптанами). Кроме того, ибупрофен остается наиболее
доступным с точки зрения стоимости лечения.
Влияние ибупрофена на механизмы формирования мигренозной боли многофакторно.
Путем ингибирования синтеза простагландинов препарат повышает порог болевой
чувствительности рецепторов афферентных нервных волокон по отношению к
соответствующим медиаторам (гистамину, субстанции Р, серотонину, брадикинину).
Кроме того, согласно экспериментальным исследованиям ибупрофен ингибирует
миграцию лейкоцитов из кровеносного русла в поврежденные ткани. Эти свойства
позволяют ибупрофену подавлять нейрогенное воспаление – основной периферический
механизм формирования мигренозной боли – и являются патофизиологической основой
его антимигренозного действия (Л.А. Калашникова, 2006).
В отношении применения ибупрофена для купирования мигренозных атак накоплена
самая обширная доказательная база, причем хронология исследований с
воспроизводимыми результатами прослеживается с середины 80-х годов ХХ века и до
настоящего времени. Обращает на себя внимание и широкий диапазон доз, в которых
ибупрофен применялся у пациентов с мигренью.
Согласно данным R. Kloster и соавт. (1992) в суточной дозе 1200 мг ибупрофен
статистически значимо по сравнению с плацебо уменьшал длительность мигренозной
атаки, интенсивность головной боли и выраженность сопутствующих симптомов.
В исследовании J. Nebe, M. Heier, H.C. Diener (1995) эффективность небольшой
дозы ибупрофена (200 мг) в купировании легкого или умеренного мигренозного
приступа, оцененная через 2,5 ч после приема препарата, оказалась эквивалентной
эффективности 500 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК). Однако снижение
интенсивности головной боли в группе ибупрофена наступало быстрее.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучена антимигренозная
эффективность ибупрофена в дозах 200 и 400 мг. Показано, что препарат
воздействует не только на болевые проявления мигрени, но и на сопутствующие им
симптомы тошноты, фото- и фонофобии (J. Codispoti, M.J. Prior, M. Fu и соавт.,
2001). При этом для купирования интенсивной головной боли требовалось применение
400 мг ибупрофена.
Российскими учеными ибупрофен также изучался в качестве средства для
профилактического (курсового) лечения мигрени. Применение ибупрофена в дозе 800
мг/сут в течение 14 дней наряду со снижением интенсивности болевых приступов
обеспечило некоторое снижение их частоты, наибольшим же изменениям подверглась
длительность приступа цефалгии. Изучение влияния боли на жизнедеятельность
пациентов также показало снижение на фоне лечения не только уровня интенсивности
боли, но и показателей по шкале аффективного дистресса. После проведенного
лечения отмечена положительная динамика некоторых вегетативных показателей (А.М.
Вейн, Г.Р. Табеева, 1996). Особый интерес представили результаты исследования
динамики показателей спектрального анализа ритма сердца в процессе терапии
ибупрофеном. Получено снижение общей вариативности ритма сердца за счет
уменьшения мощности всех пиков спектра. При этом нивелировались исходные
различия со здоровыми испытуемыми по этим показателям. В целом это позволяет
говорить о влиянии ибупрофена на исходную симпатоадреналовую активацию, которая
играет не последнюю роль в патогенезе мигрени (сосудисто-нейрогенная теория).
Высокая безопасность ибупрофена послужила предпосылкой к исследованиям, в
которых оценивалась возможность его применения в педиатрической практике.
Сравнительная оценка ибупрофена (в дозе 10 мг на 1 кг массы тела) и
ацетаминофена (15 мг/кг) в лечении тяжелых или умеренных по интенсивности
мигренозных приступов у детей, проведенная в двойном слепом рандомизированном
плацебо-контролируемом исследовании, показала эффективность обоих препаратов.
Однако ибупрофен в 2 раза чаще, чем ацетаминофен, купировал мигренозный приступ
в пределах 2 ч после его приема (M. L. Hamalainen и соавт., 1997). Авторы
предположили, что более высокая эффективность ибупрофена связана с его
способностью подавлять агрегацию тромбоцитов. Известно, что она сопровождается
реакцией выделения серотонина, который играет определенную роль в генезе
мигренозного приступа.
В свежем обзоре американских авторов D.M. Walker и S.J. Teach (Curr. Opin.
Pediatr, 2008) отмечается, что существующая международная классификация головных
болей (International Classification of Headache Disorders-II) остается
неадаптированной для постановки диагноза мигрени детям и подросткам, а по их
лечению выполнено недостаточно исследований. Тем не менее большинство авторов и
экспертов сходятся во мнении, что стартовую терапию мигрени у детей старше 12
лет целесообразно начинать с назначения ибупрофена, а на вторую ступень ставят
назальный спрей суматриптана.
Безопасность ибупрофена при эпизодическом и курсовом приеме
Ибупрофен остается одним из наиболее безопасных представителей НПВС для
купирования болевых синдромов различного происхождения. Наиболее частым
осложнением при приеме НПВС является эрозивно-язвенное поражение
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Специальными исследованиями с моделированием
взаимодействия стереоизомеров ибупрофена с соответствующими ЦОГ показано их
высокое сродство к активному центру ЦОГ-2, чем объясняется его безопасность в
терапевтическом диапазоне доз по отношению к слизистой оболочке ЖКТ. Клинически
этот факт был подтвержден в крупном исследовании ARAMIS (Arthritis, Rheumatism
and Aging Medical System Fries J.F., и соавт., 1991, 1996). В крупномасштабном
рандомизированном сравнительном клиническом исследовании PAIN (Рaracetamol,
Аspirin and Ibuprofen New tolerability, 1999) с участием более 8 тыс. пациентов
было показано, что ибупрофен в дозе до 1200 мг/сут обладает лучшей по сравнению
с АСК и сходной с ацетаминофеном переносимостью.
Известна способность некоторых НПВС вызывать обострения бронхиальной астмы и
даже индуцировать появление симптомов астмы у лиц, которые раньше не испытывали
подобных проблем. Впервые этот феномен был зафиксирован на фоне приема АСК, и
среди врачей прижилось понятие «асприновая астма». Особенно волнует эта проблема
педиатров. D. Kanabar, S. Dale, M. Rawat в своей работе (Clin. Ther., 2007)
проанализировали 12 электронных баз данных на предмет поиска подтверждений
наличия астмогенных свойств у ибупрофена и ацетаминофена при их рутинном
применении в педиатрической практике в качестве анальгетиков и жаропонижающих
средств. Анализ показал, что на фоне приема ибупрофена совокупный риск
обострений астмы или развития новой астмы не повышается, а в одном из
исследований прием ибупрофена ассоциировался со снижением частоты госпитализаций
и амбулаторных визитов по поводу обострений астмы по сравнению с ацетаминофеном.
В отличие от других традиционных НПВС – АСК и ацетаминофена – ибупрофен
характеризуется низким риском передозировки. Для ибупрофена не установлена
минимальная летальная доза. Описіан случай приема сразу 360 таблеток (72 г
ибупрофена, в то время как рекомендуемая максимальная суточная доза составляет
1200 мг), после чего пациент выжил. В то же время смертельной дозой для АСК
считается 30 г, для ацетаминофена – 13 г. Это позволяет заключить, что ибупрофен
является наиболее безопасным препаратом среди всех неселективных ингибиторов ЦОГ
и может относительно безопасно применяться у лиц пожилого возраста и детей
старше 12 лет (Р.А. Матхаликов, 2007). A. Gendolla, S. Evers в статье,
посвященной лечению головной боли у детей и беременных женщин (Schmerz., 2004),
отмечают, что ибупрофен наряду с АСК и ацетаминофеном остается препаратом выбора
для купирования мигренозных атак и эпизодической ГБН в первом и втором
триместрах беременности.
Подготовил Дмитрий Молчанов