Антибиотикотерапия у детей: к вопросу о критериях выбора препарата

Какие критерии следует принимать во внимание при выборе антибактериальных препаратов для лечения внебольничной пневмонии у ребенка? Что должны знать практикующие врачи о современном состоянии проблемы антибиотикорезистентности, как применять эти знания на практике и что может сделать каждый врач для того, чтобы обеспечить больному эффективное лечение и в то же время предупредить селекцию и распространение резистентных штаммов бактерий в популяции? Именно эти вопросы активно обсуждались на заседании по проблемам антибиотикотерапии в педиатрии, которое состоялось 15 октября этого года в рамках V конгресса педиатров Украины «Современные проблемы клинической педиатрии». Предлагаем вниманию читателей обзор выступлений, посвященных вышеупомянутым вопросам.

Заведующая кафедрой Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Людмила Романовна Шостакович-Корецкая раскрыла в своем выступлении значение фармакокинетических и фармакодинамических свойств антибактериального препарата в выборе стартовой терапии внебольничной пневмонии у детей.
– Одними из важных аспектов современной антибиотикотерапии в педиатрии являются фармакокинетические и фармакодинамические свойства антибактериальных препаратов. Выделяют следующие фармакокинетические параметры фармпрепарата: клиренс, объем распределения, период полувыведения, биодоступность и связывание с белками плазмы крови. В целом успех антибиотикотерапии зависит от взаимодействия микро- и макроорганизма и применяемого антибактериального препарата. При этом оптимальное соотношение между фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами очень четко определяет эффективность антибиотикотерапии. Как известно, фармакокинетика изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарства из организма, а фармакодинамика – процессы взаимодействия антибиотика с микроорганизмом, взаимоотношения между концентрацией в тканях и биологических жидкостях и антимикробным эффектом. Исходя из фармакокинетических и фармакодинамических свойств все антибиотики можно разделить на две большие группы: бактерицидная активность препаратов 1-й группы зависит от величины их концентрации в биологических жидкостях, антибактериальная эффективность препаратов 2-й – зависит от времени, в течение которого их концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК).
Если говорить о респираторных бактериальных инфекциях, и в частности о пневмонии, то в настоящее время ключевое значение в их этиологии придается трем ведущим патогенам: пневмококку, гемофильной палочке и Moraxella catarrhalis. Согласно последним рекомендациям Центра контроля и предупреждения заболеваний США (Center for Disease Control and Prevention – СDC), важная роль в стартовой антибиотикотерапии пневмонии в амбулаторных условиях отводится бета-лактамным антибиотикам; на госпитальном этапе возможно их сочетание с макролидами. Зная фармакокинетические и фармакодинамические параметры той или иной группы антибиотиков, можно определять интегральный предиктор эффективности антибактериальной терапии. Такими предикторами, в частности, являются:
– T>МПК – время, в течение которого концентрация антибиотика превышает МПК;
– AUC/МПК – отношение площади под фармакокинетической кривой концентрация препарата в плазме крови/время к значению МПК.
Антибиотики первой группы способны максимально длительно поддерживать свою концентрацию в крови и в очаге инфекции. Вторая группа антибиотиков (пенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалопорины, эритромицин, кларитромицин и карбапенемы) характеризуется необходимой бактерицидной активностью, и их максимальная плазменная концентрация в течение определенного времени превышает МПК. В этом контексте бета-лактамные антибиотики идеально подходят для эрадикации респираторных патогенов, так как при их применении быстро создаются превышающие МПК и реализуется бактерицидный эффект. В настоящее время бета-лактамы продолжают играть одну из ведущих ролей в терапии респираторных бактериальных инфекций и являются препаратами первого ряда при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии, поскольку:
– респираторные патогены обладают способностью к выработке бета-лактамаз;
– бета-лактамные антибиотики высокоактивны в отношении респираторных патогенов;
– бета-лактамы характеризуются оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами.
Поэтому современная стратегия антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у детей предусматривает широкое использование защищенных аминопенициллинов, в частности амоксициллина/клавуланата (Аугментина), который имеет доказанную высокую (не менее 90%) активность в отношении основных респираторных патогенов. Изучению чувствительности возбудителей к препарату Аугментин было посвящено очень много исследований, которые показали его чрезвычайно высокую активность в отношении всех основных респираторных патогенов, и прежде всего – пневмококка. Так, по данным исследования PROTEKT (1999-2000), в Европе чувствительность пневмококка к Аугментину составляет 97,5% штаммов. Обобщенные данные трех наиболее крупных многоцентровых микробиологических исследований (Alexander Project, PROTEKT, ПеГАС), проведенных в течение последних 10 лет, выявили, что к Аугментину чувствительны 94-100% штаммов пневмококка, 99,6-99,9% штаммов гемофильной палочки, 100% штаммов M. catarrhalis. А уже более чем 25 лет практического применения Аугментина во всем мире служат, пожалуй, наилучшим доказательством его клинической эффективности.
С позиций фармакокинетики и фармакодинамики ключевым параметром, определяющим высокую эффективность амоксициллина/клавуланата, является Т>МПК. Для клинической практики это означает, что в интервалах между введениями концентрация препарата выше МПК, и именно это позволяет обеспечивать высокий бактерицидный эффект, необходимый для полной эрадикации возбудителя. Основным условием реализации этого свойства бета-лактамных антибиотиков является превышение концентрации препарата в крови по сравнению с МПК в течение более 40% интервала между введениями. Следует отметить, что различные классы бета-лактамов и других антибиотиков 2-й группы имеют различный показатель Т>МПК, необходимый для достижения максимальной и поддерживающей бактерицидной концентрации. Оптимальные значения Т>МПК составляют для пенициллинов 40-50%, для цефалоспоринов – 65-75%. Для получения адекватного клинического эффекта у пациентов с иммунодефицитами оптимальной является концентрация антибактериального препарата, превышающая 5 МПК в течение 100% длительности интервала дозирования (М.Н. Зубков, 2007), что достигается путем длительной внутривенной инфузии препарата.
Из всех бета-лактамов Аугментин является единственным пероральным антибиотиком, концентрация которого в сыворотке крови превышает МПК 90 для всех трех ведущих респираторных патогенов в течение более 40% длительности интервала дозирования. На основании этого можно планировать эффективность антибактериальной терапии, цель которой – создать стабильные концентрации препарата в плазме крови, превышающие МПК. Решить эту задачу можно путем увеличения частоты дозирования, повышения вводимой дозы и выбора оптимального режима дозирования препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства Аугментина продолжают эффективно проводить как пероральную, так и ступенчатую терапию у пациентов с внебольничной пневмонией. При этом ступенчатая терапия Аугментином обеспечивает следующие клинические преимущества:
– уменьшение длительности парентерального введения антибиотика, что существенно снижает стоимость лечения;
– снижение количества осложнений, обусловленных парентеральным введением антибиотика;
– сокращение сроков госпитализации;
– возможность проведения реабилитации в более благоприятных для пациента условиях;
– предупреждение нозокомиальных инфекций.
Клиническая эффективность Аугментина при лечении внебольничной пневмонии у детей с позиций доказательной медицины показана как в зарубежных, так и в отечественных исследованиях. Для использования в педиатрической практике у детей младше 12 лет оптимален выбор Аугментина в форме суспензии, у более старших детей – в форме таблеток. Этот препарат в форме порошка для приготовления инфузионного раствора используется в стационарах, в частности, при проведении ступенчатой терапии.
Таким образом, знание фармакодинамических особенностей антибиотиков 1-й и 2-й группы позволяет влиять на эффективность антимикробной терапии внебольничной пневмонии. При применении бета-лактамных антибиотиков можно добиться высокой клинической эффективности за счет обеспечения высокой антибактериальной активности препарата в очаге инфекции и стабильной его концентрации в сыворотке крови, превышающей МПК. Поддержание Т>МПК в течение примерно 50% интервала дозирования при применении бета-лактамов позволяет получить удовлетворительные результаты практически во всех случаях лечения внебольничной пневмонии. При этом амоксициллин/клавуланат является единственным пероральным бета-лактамом, концентрация которого в сыворотке крови превышает МПК 90 для всех трех ведущих патогенов в течение более 40% длительности интервала дозирования. Фармакодинамические параметры Аугментина, рассчитанные по данным фармакокинетики с учетом чувствительности выделенных штаммов возбудителей, целесообразно использовать для прогнозирования эффективности препарата и оценки адекватности применяемых схем антибактериальной терапии.

Заведующая кафедрой госпитальной педиатрии и детских инфекционных заболеваний Украинской медицинской стоматологической академии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Александровна Крючко посвятила свое выступление проблеме антибиотикорезистентности.
– Изобретение антибиотиков – безусловно, один из важнейших факторов, наряду с вакцинацией, санитарией и гигиеной наиболее существенно повлиявший на увеличение продолжительность жизни человека. Антибиотики стали одним из наиболее значимых открытий XX века, и в настоящее время эти лекарственных средства широко используются в мире. Благодаря созданию антибиотиков стало возможным лечить и излечивать те заболевания, которые раньше были смертельными. Однако, как справедливо указывают эксперты ВОЗ («Глобальная стратегия», 2001), активность антибиотиков по отношению к микроорганизмам снижается со временем, поэтому, если человечество не сможет защитить это одно из величайших достижений медицинской науки, оно, к сожалению, вступит в постантибиотическую эру. На сегодняшний день рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам является глобальной проблемой, актуальной для всех стран мира. Устойчивость к антимикробным препаратам имеет огромное медико-социальное значение и в развитых странах рассматривается как угроза национальной безопасности. Инфекции, вызванные резистентными штаммами микроорганизмов, характеризуются более тяжелым течением, чаще требуют госпитализации больного, увеличивают продолжительность пребывания его в стационаре, требуют применения комбинированной антибиотикотерапии с использованием резервных препаратов. Все это приводит к увеличению затрат на лечение, ухудшает прогноз для здоровья и жизни пациентов, а также повышает риск распространения резистентных штаммов, создавая условия для возникновения эпидемий. Одной из глобальных причин появления и высокой распространенности резистентности к антимикробным препаратам прежде всего является широкое назначение антибиотиков, что закономерно приводит к гибели только чувствительных бактерий и, соответственно, выживанию и селекции резистентных штаммов, которые распространяются и постепенно занимают доминирующие позиции.
Одной из наиболее распространенных причин антибиотикорезистентности является необоснованное назначение антибактериальных средств, в частности, при ОРВИ с целью так называемой профилактики бактериальных осложнений. При этом, как указывает известный российский педиатр профессор В.К. Таточенко (2008), подавляя рост чувствительной микрофлоры, антибиотики открывают путь для заселения дыхательных путей устойчивой микрофлорой, повышая примерно в 2,5 раза частоту возникновения таких осложнений, как отит и пневмония. Между тем при ОРВИ у детей антибактериальная терапия требуется только в 6-8% случаев, сопровождающихся бактериальными осложнениями. Антибиотики являются одним из наиболее частых назначений педиатров – они составляют 1/4 всех врачебных назначений (D.S. Budnitz et al., 2007). Наиболее частыми причинами назначения антибиотиков при респираторной патологии у детей в амбулаторных условиях служат ОРВИ, острый бронхит, острый тонзиллит – то есть патологии, при которых антибиотикотерапия не показана или же ее целесообразность сомнительна.
Распространенной ошибкой при проведении антибиотикотерапии в педиатрической практике является неправильный выбор самого антибактериального препарата. Следует помнить, что выбор антибиотика должен осуществляться с учетом следующих основных критериев:
– спектр антимикробной активности препарата in vitro;
– региональный уровень резистентности возбудителей к антибиотикам;
– доказанная эффективность препарата в контролируемых клинических исследованиях.
Кроме того, зачастую, даже если препарат подобран правильно, допускаются ошибки при выборе режима его дозирования (недостаточная или избыточная доза) и интервала введения. Одной из ошибок антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций является также необоснованное назначение комбинации антибиотиков. В настоящее время при наличии достаточного арсенала высокоэффективных антибактериальных препаратов широкого спектра действия показания к комбинированной антибиотикотерапии значительно сужены и приоритет в лечении многих инфекций должен оставаться за монотерапией. Не менее важно помнить и об ошибках, связанных с длительностью курса антибиотикотерапии. И наконец, свой вклад в рост распространенности антибиотикорезистентности вносит широкое применение антибактериальных веществ в сельском хозяйстве и в быту.
Актуальность проблемы антибиотикорезистентности в Украине сегодня очень высока. Прежде всего, это обусловлено тем, что антибиотики слишком легкодоступны для населения вследствие осуществления в аптеках их фактически безрецептурной продажи. Кроме того, в нашей стране существенное значение имеют такие негативные факторы, как нерациональное применение антибиотиков, социальная проблема неадекватного доступа к лекарственным препаратам, недостаток объективной информации о препаратах, а также недочeты в организации и проведении контроля над инфекциями.
Что же касается биохимических механизмов формирования устойчивости бактерий к антибиотикам, то среди них прежде всего стоит выделить инактивацию антибиотика целым рядом ферментов микроорганизмов (бета-лактамазами, аминогликозидмодифицирующим ферментом и др.), которых на сегодня описано более 300. Кроме того, в качестве важных механизмов антибиотикорезистентности бактерий (С.В. Сидоренко, 2007) на сегодняшний день рассматривается модификация мишени действия, нарушение проницаемости внешних структур клетки, формирование метаболического «шунта» и активное выведение антибиотика из микробной клетки (так называемый эффлюкс). По данным Института антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, в настоящее время отмечается рост антибиотикорезистентности многих респираторных патогенов.
Традиционным подходом к антибактериальной терапии является начало эмпирического лечения с «простых» антибиотиков. Мощные препараты широкого спектра действия применяются в качестве резервных средств у пациентов, состояние которых прогрессивно ухудшается, а также у тех, у кого были выявлены резистентные возбудители. Но, к сожалению, такая тактика далеко не всегда обеспечивает адекватность проводимой антибиотикотерапии. Обязательным условием антибиотикотерапии является прежде всего спектр действия используемого антибактериального препарата, который должен соответствовать вероятному возбудителю (или ассоциации возбудителей). Используемый антибиотик должен преодолевать имеющиеся у патогена механизмы приобретенной резистентности, а избранный режим дозирования должен создавать в очаге инфекции такой уровень концентрации антибактериального препарата, который способствует быстрой гибели возбудителей.
Существует несколько принципиальных путей преодоления резистентности бактерий к антибиотикам. Один из них – это защита известных антибиотиков от разрушения ферментами бактерий или от удаления их из клетки посредством мембранных насосов. Именно такой принцип был использован при создании защищенных аминопенициллинов – комбинации полусинтетических пенициллинов с ингибиторами бактериальных бета-лактамаз. Традиционно наиболее широко используемым ингибитором бета-лактамаз являются клавулановая кислота и сульбактам, обладающие гидролитической активностью. Клавулановая кислота блокирует бета-лактамазы II-V классов, а также хромосомно-опосредованный I класс цефалоспориназ. Появление и широкое распространение микроорганизмов, способных продуцировать бета-лактамазы, привело к тому, что в последние 20 лет лечение инфекционных заболеваний бактериальной этиологии стало представлять сложную терапевтическую задачу. Впервые об этой проблеме заговорили спустя несколько десятилетий после появления антибиотиков, когда выяснилось, что перспективы их применения уже не так радужны, как казалось их первооткрывателям, поспешившим заявить о полной победе над многими грозными заболеваниями. Яркой иллюстрацией истории проблемы преодоления резистентности микроорганизмов к различным антимикробным препаратам может служить создание препарата Аугментин, терапию которым к настоящему времени получили уже почти 1 млрд пациентов в 150 странах мира. Согласно результатам исследования Alexander Project даже по прошествии четверти столетия с момента внедрения в клиническую практику Аугментин сохраняет высокую активность против основных респираторных патогенов, что и позволяет рекомендовать его в качестве препарата 1-го ряда при внебольничных бактериальных инфекциях дыхательных путей. Это исследование интересно прежде всего своей значимостью и масштабностью – оно продолжалось почти 10 лет (с 1992 по 2001 год) и охватило 26 стран на 4 континентах. В ходе Alexander Project было изучено более 300 тыс. штаммов микроорганизмов с определением их чувствительности к 24 различным антибактериальным препаратам (пенициллинам, защищенным аминопенициллинам, макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам и др.). Было подтверждено, что ведущими респираторными патогенами остаются пневмококк, гемофильная палочка и Moraxella catarrhalis, и показано, что количество пенициллинрезистентных штаммов среди них растет. Так, бета-лактамазы продуцируют не менее 80-85% Moraxella catarrhalis. При этом в отличие от незащищенных бета-лактамов, применение которых практически бесполезно при данной инфекции, Аугментин надежно защищен от действия бета-лактамаз. Амоксициллин/клавуланат остается основным средством борьбы с инфекциями, вызванными ключевыми респираторными патогенами наряду с современными макролидами и фторхинолонами. Но учитывая то, что применение фторхинолонов в педиатрии крайне ограничено ввиду известных противопоказаний, в распоряжении детских врачей фактически остаются препараты двух первых классов. В литературе приводят данные, свидетельствующие о сопоставимой эффективности Аугментина и перорального приема цефуроксима аксетила (Z. Landau, S. Pitlik, F. Schlaffer, 2001), цефетамета пивоксила (P.G. Behler, K. Boge, W. Bohning, W. Cams, M. Gartner-Toth, R. Wettengel, 2004), цефподоксима проксетила (P. Periti, A. Novelli, G. Schildwachter, H. Schmidt-Gayk, Y. Ryo, P. Zuck, 2005). Практически нет различий в результатах лечения бронхитов у взрослых Аугментином и препаратами-фторхинолонами, такими как ципрофлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин (R. Khajotia, M. Drlicek, N. Wetter, D.A. Kafetzis, 2002, 2004). Результаты работ G.N. Rolinson (2002-2004) также подтверждают, что за годы, прошедшие с момента создания Аугментина, к препарату остаются чувствительны штаммы гемофильной палочки, пневмококка и Moraxella catarrhalis, обусловливающие развитие большинства бактериальных бронхолегочных заболеваний у детей.
Наш опыт применения Аугментина у детей в возрасте 6-12 лет с внебольничной пневмонией также подтвердил его высокую клиническую и бактериологическую эффективность. У детей, получавших этот препарат, отмечалась быстрая положительная динамика таких клинических проявлений заболевания, как повышение температуры тела, кашель, выделение мокроты, боль в грудной клетке.
В заключение стоит напомнить, что благодаря своим уникальным качествам Аугментин получил заслуженное признание и удостоился целого ряда престижных международных наград. Так, Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам США он признан препаратом выбора среди антибиотиков пенициллинового ряда. Аугментин также отмечен наградой Королевы Великобритании как наилучшее инновационное лекарственное средство, а также получил Премию Галена и почетное звание «Препарат года» в Испании.

AGMT/01/UA/11.12.2008.1872

Подготовила Елена Барсукова