27 березня, 2015

Значение ранней диагностики и лечения ХОЗЛ:
важно не упустить время

В октябре этого года в рамках XVIII ежегодного конгресса Европейского респираторного общества (ERS 2008, Берлин) были впервые представлены результаты исследования UPLIFT – одного из самых крупных и продолжительных за последние годы международных исследований по изучению хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Результаты его не могли остаться без внимания и на самом важном событии года в украинской пульмонологии – IV съезде фтизиатров и пульмонологов Украины.

Член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой факультетской терапии и эндокринологии Днепропетровской медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Алексеевна Перцева познакомила украинских специалистов с результатами исследования UPLIFT.
– UPLIFT – самое масштабное и продолжительное исследование за последние годы, в котором изучалась эффективность лечения ХОЗЛ. Оно проводилось в течение 4 лет с участием 5993 пациентов из 457 центров, находящихся в 37 странах мира.
Зачем был необходим столь длительный период исследования? Хорошо известно, что ХОЗЛ носит хронический, медленно прогрессирующий характер и сопровождается изменениями в отношении множественных конечных точек. Краткосрочные изменения в клинической картине заболевания не всегда отражают долгосрочный эффект терапии. К тому же только длительное применение препарата позволяет всесторонне оценить его безопасность.
История исследования UPLIFT начинается с октября 2001 г., когда было проведено первое заседание консультативного комитета. В феврале 2002 г. был подписан заключительный протокол исследования, в сентябре-ноябре состоялись первые заседания исследователей и Совета по мониторингу данных и безопасности. Январь 2003 г. ознаменовался рандомизацией первого пациента, а март 2004 г. – последнего. Уже в конце 2005 г. специалисты начали сбор данных о состоянии жизненно важных показателей участников исследования. Первый пациент завершил исследование в январе 2007 г., последний – в феврале текущего года. База данных была закрыта в июне, рукопись подана для публикации в июле, а в октябре состоялась масштабная презентация результатов исследований на конгрессе ERS.
Предпосылками к проведению UPLIFT стали результаты проведенных ранее исследований (The Lung Health Study, EUROSCOP, ISOLDE, BRONCUS, TORCH, INSPIRE), пересмотр представлений о характере и течении заболевания, понимание необходимости более ранней диагностики и терапевтического вмешательства при ХОЗЛ.
Приоритетная идея исследования UPLIFT – показать эффективность и безопасность длительного применения ингаляционных антихолинергических препаратов и обосновать роль тиотропия в качестве важнейшего препарата базисной терапии ХОЗЛ. Основная цель – продемонстрировать, что применение тиотропия в дозе 18 мкг один раз в сутки уменьшает скорость снижения показателя ОФВ₁ в течение длительного промежутка времени у пациентов с ХОЗЛ. Также планировалось доказать, что на фоне терапии этим препаратом улучшаются показатели функции легких, уменьшается количество обострений и связанных с ними госпитализаций, улучшается качество жизни, сокращается общая смертность, а также подтвердить благоприятный профиль безопасности препарата.
Все пациенты (n=5993) были рандомизированы в две группы; одной назначали Спириву (n=2987), другой – плацебо (n=3006). Период наблюдения составил 4 года. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела, статусу курения (как в прошлом, так и на момент включения в исследование), исходным показателям функции легких, качеству жизни по шкале SGRQ (респираторный опросник больницы св. Георгия) и проводимой до исследования базисной терапии ХОЗЛ.
Необходимо отметить, что в исследовании UPLIFT наблюдалась самая большая до настоящего времени когорта больных со II стадией ХОЗЛ (46%). Результаты, полученные для этой категории пациентов, являются чрезвычайно важными, так как именно на этой стадии больные чаще всего обращаются за медицинской помощью.
Особенность исследования состояла в том, что все пациенты продолжали принимать назначенные им ранее препараты для базисной терапии ХОЗЛ, за исключением ингаляционных антихолинергических средств. Так, β₂-агонисты длительного действия получали 72% больных в обеих группах, теофиллин – 35%, ингаляционные кортикостероиды – 74% в группе тиотропия и 73% в группе плацебо. Применение антихолинергических препаратов короткого действия разрешалось больным во время обострения, если лечащий врач считал это необходимым.
В группе Спиривы завершили исследование (то есть принимали препарат более 45 мес) 1887 пациентов (63,8%), в группе плацебо – 1648 (55,4%) (рис. 1). Было отмечено, что больные, выбывшие ранее, имели исходно достоверно худшие показатели функции легких.
В исследовании не было зарегистрировано достоверно значимой разницы в скорости ухудшения легочной функции у пациентов в сравниваемых группах (рис. 2). Однако такой результат может объясняться не только и не столько отсутствием влияния тиотропия на скорость ухудшения функции легких. Предполагается еще несколько причин. Во-первых, это преимущественное прекращение лечения в группе плацебо. Те пациенты, у которых отмечалось быстрое ухудшение функции дыхания, прекращали прием плацебо и рано выбывали из исследования, в то время как лица с меньшей скоростью падения функциональных показателей с большей вероятностью заканчивали исследование, и в результате их показатели ОФВ₁ незначительно отличались от показателей группы тиотропия. Во-вторых, отсутствие различий в скорости снижения ОФВ₁ между группами может быть связано с тем, что некурящие пациенты (а их количество составило 70% в обеих группах) могли сдвинуть средние показатели в сторону нормы, иными словами изначально был минимальный резерв для улучшения показателей. Необходимо обратить внимание и на то, что скорость снижения функции легких была низкой в обеих группах, на что указывает анализ предыдущих исследований (LHS II, EUROSCOP, ISOLDE, BRONCUS, TORCH, INSPIRE). Это можно объяснить проведением интенсивной базисной терапии не только в группе тиотропия, но и в группе контроля. При этом было отмечено, что в подгруппе пациентов, которые не получали длительно действующие β₂-агонисты и/или ингаляционные кортикостероиды, скорость падения ОФВ₁ на фоне Спиривы по сравнению с плацебо была меньше.
И хотя терапия тиотропием в исследовании UPLIFT не продемонстрировала достоверного влияния на скорость снижения ОФВ₁ по сравнению с группой контроля, в целом его эффективность была очень высокой.
Кроме того, в группе пациентов, получавших препарат Спирива в течение 4 лет, отмечалось продолжительное и устойчивое улучшение легочной функции по сравнению с группой контроля (p<0,001) (рис. 3).
Применение тиотропия обеспечивало устойчивое и статистически достоверное улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, на протяжении всего исследования (рис. 4). Так, через 4 года наблюдения количество пациентов со значительным улучшением качества жизни (і4 ед. по шкале SGRQ) в группе Спиривы составило 44,9%, в то время как в группе контроля – 36,2% (p<0,001).
На фоне терапии тиотропием на 14% в сравнении с группой плацебо уменьшился риск обострений (p<0,001), а период до первого обострения увеличился на 4,1 мес (p<0,001).
Длительный период наблюдения подтвердил благоприятный профиль безопасности тиотропия. Частота побочных явлений на его фоне была сопоставима с плацебо. Наиболее распространенным явлением была сухость во рту, которая является классовым побочным эффектом антихолинергических препаратов. Важно также отметить, что на фоне приема Спиривы отмечалось достоверное уменьшение риска развития дыхательной недостаточности. Не было отмечено негативное влияние тиотропия на частоту развития инсульта, инфаркта миокарда и пневмонии.
Важным результатом исследования стало улучшение выживаемости больных ХОЗЛ в группе тиотропия. В ходе исследования было установлено 16% снижение общей смертности на фоне применения Спиривы по сравнению с группой контроля, при этом достоверное отличие сохранялось до конца периода наблюдения (1440-й день) и еще в течение 30 дней после окончания терапии.
Еще раз хотелось бы обратить внимание на тот факт, что самой большой в исследовании UPLIFT была когорта пациентов со II стадией ХОЗЛ (2700 человек, или 46%). Именно в этой группе больных отмечалась наивысшая скорость снижения ОФВ₁, но при этом положительный ответ на терапию тиотропием был наиболее выраженным. Это еще раз подтверждает мнение о том, что главные терапевтические усилия должны быть направлены именно на эту категорию пациентов. Ранняя диагностика и своевременное начало лечения могут улучшить долгосрочный прогноз у больных ХОЗЛ.

Таким образом, результаты исследования UPLIFT позволяют сделать вывод, что Спирива является эффективным и безопасным препаратом для лечения пациентов с ХОЗЛ, на фоне которого снижается риск смерти, улучшаются показатели функции легких, уменьшается выраженность основных симптомов заболевания, сокращается число обострений и связанных с ними госпитализаций, а также значительно улучшается качество жизни больных (D.P. Taskin et al., 2008).

О важной роли ранней диагностики и адекватной терапии ХОЗЛ в отношении долгосрочного прогноза шла речь и в докладе доцента кафедры пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, кандидата медицинских наук Людмилы Владимировны Юдиной.
Людмила Владимировна Юдина – По данным российских авторов, реальная распространенность ХОЗЛ среди лиц старше 40 лет составляет более 10% (А.Г. Чучалин, 2008). По мнению экспертов ERS, от 9 до 30% лиц, страдающих ХОЗЛ, не подозревают о наличии у них заболевания. Около 65% пациентов с диагностированным ХОЗЛ не получают адекватной терапии. В нашей стране этот показатель, к сожалению, значительно выше.
Стремительно растет и уровень смертности от ХОЗЛ. При этом показатель женской смертности от ХОЗЛ не только достиг, но и превысил показатель мужской смертности. Если тенденция не изменится, то к 2020 г. смертность от ХОЗЛ выйдет на 3-е место среди всех причин смерти в мире.
Способствует росту заболеваемости и смертности от ХОЗЛ и то, что эта болезнь очень редко выявляется на ранних стадиях. Принято считать, что ХОЗЛ – заболевание второй половины жизни. Однако эпидемиологические исследования и клиническая практика показывают, что нередко встречаются пациенты с проявлениями ХОЗЛ значительно более молодого возраста – начиная с 25 лет.
Примерно 44% от всех больных ХОЗЛ составляют пациенты с легкой степенью заболевания, 33% – со среднетяжелой (Mannino et al., 2002). Именно у этой категории больных адекватная терапия является наиболее эффективной как в отношении краткосрочного, так и отдаленного прогноза.
Имеются данные, что у больных, умерших от ХОЗЛ, уже в возрасте 40 лет отмечались выраженные нарушения функции внешнего дыхания (Flether et Peto, 1977). Поэтому абсолютно обоснованно более раннее определение показателей функции легких.
Наиболее важным симптомом, свидетельствующим об усугублении тяжести заболевания, является одышка. Она возникает в том случае, если ОФВ₁ составляет менее 80% от должного, то есть уже на II стадии заболевания. Чем меньше ОФВ₁, тем более выражена симптоматика. При значительном ухудшении показателей функции внешнего дыхания (ОФВ₁ <30% от должного) может развиваться дыхательная недостаточность, увеличивается риск развития сердечно-сосудистых осложнений и даже рака легких.
Появление одышки – важный показатель для врача, так как она указывает на необходимость активного терапевтического вмешательства. Ранняя диагностика и начало терапии ХОЗЛ позволяют замедлить скорость прогрессирования заболевания, оптимизировать лечение и затраты на его проведение, улучшить качество жизни пациентов.
Больным ХОЗЛ на ранних стадиях показаны отказ от курения, применение бронхолитиков короткого и длительного действия.
Отказ от курения является обязательным для пациентов на любой стадии заболевания. Известно, что основную группу риска ХОЗЛ составляют курильщики со стажем, выкуривающие по одной пачке сигарет в день на протяжении 20 лет. Прекращение курения значительно замедляет скорость падения ОФВ₁ независимо от стадии болезни и возраста пациента.
К сожалению, до настоящего времени ни для одного препарата убедительно не доказана способность предотвращать прогрессивное ухудшение функции легких. Неэффективными в этом отношении оказались бронхолитики короткого действия, ингаляционные кортикостероиды, N-ацетилцистеин.
А как на функцию легких у больных ХОЗЛ влияет тиотропий? При сравнении влияния препарата Спирива в качестве единственного метода лечения при легкой и средней степени тяжести ХОЗЛ с плацебо оказалось, что применение тиотропия значительно улучшает показатели функции внешнего дыхания как в первый, так на 85-й день исследования (Johansson et al.,2006).
Долгосрочная оценка эффективности применения тиотропия 1 раз в день у пациентов с ХОЗЛ проводилась в исследовании R. Casaburi и соавт. (2002). Результаты испытания показали достоверное улучшение показателя ОФВ₁ на фоне лечения препаратом Спирива по сравнению с применением короткодействующего β₂-агониста сальбутамола через год после начала терапии. Так, в группе контроля уровень снижения ОФВ₁ составлял 58 мл в год (n=328), в то время как на фоне приема Спиривы – всего 12,4 мл в год (n=518). При этом скорость падения функции легких у пациентов, которые принимали Спириву, была сравнима с таковой у здорового человека соответствующего возраста.
Эти данные были подтверждены и в исследовании UPLIFT, в котором были продемонстрированы значительно меньшие темпы снижения ОФВ₁ на фоне приема тиотропия у пациентов со II стадией ХОЗЛ.
Огромное влияние на прогноз при ХОЗЛ оказывают обострения. Функция легких после обострения даже на фоне адекватной терапии к исходному уровню уже не возвращается. При частых обострениях заболевания скорость падения ОФВ₁ увеличивается в два раза (G.C. Donaldson, 2002). Повторные обострения существенно снижают выживаемость пациентов при госпитализации (J.J. Soler-Cataluna et al., 2005), ухудшают качество жизни, увеличивают затраты на лечение. В свою очередь, частота и тяжесть обострений при ХОЗЛ зависят от степени тяжести заболевания. Чем ниже ОФВ₁, тем чаще возникают обострения (G.C. Donaldson, 2003). Поэтому одной из главных задач лечения ХОЗЛ является предотвращение обострений на ранних стадиях заболевания и, следовательно, уменьшение скорости его прогрессирования.
Может ли адекватная бронхолитическая терапия уменьшить количество обострений? Исследование MISTRAL показало, что применение тиотропия значительно уменьшает их количество, особенно у больных на ранних стадиях ХОЗЛ. Так, у пациентов, которые принимали тиотропий и имели исходный ОФВ₁ >50% от должного, количество обострений ХОЗЛ уменьшилось на 39% по сравнению с плацебо, а у пациентов с ОФВ₁ <50% от должного – на 32% (Dusser et al., 2006).
В исследовании R. Casaburi и соавт. (2002) при сравнении эффективности сальбутамола (3,7-4,1 доз/сут) и тиотропия (раз в день) оказалось, что в группе последнего количество обострений снизилось через год на 20%, а уровень госпитализаций – практически вдвое.
Также в исследовании UPLIFT применение тиотропия достоверно уменьшало количество обострений в сравнении с контрольной группой (на 14%), при этом период между обострениями увеличился на 4,1 мес.
В исследовании ISOLDE было показано, что увеличение частоты обострений существенно ухудшает качество жизни пациентов. Это ухудшение связано не только с одышкой и кашлем, но и с такими последствиями болезни, как тревога, депрессия, бессонница, апатия, уменьшение физической активности, потеря независимости и социальная изоляция больного. В то же время адекватная бронхолитическая терапия способна значительно повышать качество жизни больных ХОЗЛ, связанное со здоровьем. Способность тиотропия улучшать этот показатель было показана в целом ряде исследований (V. Brusasco et al., 2003, D.P. Taskin et al., 2008 и др.).
Не следует забывать о наличии системных проявлений и сопутствующей патологии при ХОЗЛ, которая наблюдается практически у каждого больного (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, депрессия, гиперкоагуляция, анемия, остеопороз и др.). Наиболее неблагоприятный прогноз отмечается у пациентов с сочетанием ХОЗЛ и ишемической болезни сердца. У таких больных снижение ОФВ₁ на каждые 10% приводит к повышению риска кардиоваскулярной смерти на 28%.
Снижение показателя ОФВ₁ связывают и с более высоким риском развития рака легких. Даже относительно небольшое уменьшение ОФВ₁ является значимым предиктором рака легких, особенно среди женщин (Wasswa-Kintu et al., 2005). Установлено, что каждый пятый больной ХОЗЛ умирает от рака легких.

Все приведенные данные еще раз напоминают нам о необходимости начала терапии ХОЗЛ на ранних стадиях болезни. Это позволяет снизить скорость падения функции легких, уменьшить количество обострений и продлить интервалы между ними, уменьшить риск развития и степень тяжести сопутствующей патологии, улучшить качество жизни пациента, снизить риск смерти.

Если международные руководства предусматривают на I стадии ХОЗЛ только назначение короткодействующих β₂-агонистов и/или короткодействующих антихолинергических препаратов, то уже на II показано назначение длительно действующих бронхолитиков. Начиная с III стадии ХОЗЛ к бронхолитикам длительного действия необходимо добавлять ингаляционные кортикостероиды, а на IV – кислородотерапию, что позволяет повысить выживаемость больных.
Препаратом первого выбора для базисной терапии ХОЗЛ (начиная со II стадии болезни) является антихолинергический препарат длительного действия тиотропия бромид (Спирива). Он отличается по механизму бронхолитического действия от β₂-агонистов (действует на парасимпатические нервные окончания), поэтому может быть эффективен даже в тех случаях, когда бронхообструкция не устраняется при помощи β₂-агонистов короткого действия, а β₂-агонисты длительного действия также оказываются в этих случаях малоэффективными. Применение тиотропия не сопровождается развитием тахифилаксии. Важным является тот факт, что Спирива при однократной ингаляции в сутки обеспечивает уменьшение выраженности симптомов ХОЗЛ на протяжении 24 ч, а это очень удобно для пациентов. Препарат безопасен и хорошо переносится, что позволяет рекомендовать длительное ежедневное его применение.
Эффективность и безопасность Спиривы подтверждается также в ежедневной клинической практике. Чтобы продемонстрировать возможности этого препарата, хотелось бы представить результаты собственного наблюдения за одним из тяжелых пациентов с ХОЗЛ.

Больной В., 54 года, болеет более 20 лет, курит с детства. Обратился к врачу в 2004 году. Количество обострений составляло в среднем 3-4 в год; базисной терапии не получал, проводилось только лечение обострений с помощью антибиотиков и симптоматических средств. При проведении фибробронхоскопии отмечен диффузный гнойный эндобронхит. Показатель ОФВ₁ составлял 21,4%, при этом практически не изменялся после ингаляции сальбутамолом. После пробы с тиотропием прирост ОФВ₁ составил почти 28%.
Исходя из результатов обследования больному была назначена следующая терапия: Спирива – 1 вдох в день постоянно, мометазона фуроат 400 мкг – 1 вдох в день или флутиказона пропионат 250 мкг 2 раза в сутки, Беродуал по требованию.
Через 2 года (2006) показатель ОФВ₁ увеличился до 29,1%. Было принято решение добавить к базисной терапии β₂-агонист длительного действия сальметерол. В результате было отмечено дополнительное увеличение ОФВ₁ с 29,1 до 33,9%, что позволило откорректировать схему лечения: Спирива – 1 вдох в день постоянно, сальметерол/флутиказона пропионат 50/500 – 1 вдох 2 раза в день, Беродуал 1-2 вдоха по требованию.
Назначенная схема лечения применяется пациентом и в настоящее время. А мы отмечаем, что на фоне адекватной базисной терапии ХОЗЛ показатель ОФВ₁ у этого пациента вырос с 21,4% в 2004 г. до 29,1% в 2007 и 29,8% в 2008 г., в то время как у среднестатистического больного, скорее всего, наблюдалось бы неуклонное падение функции легких.
Такой прирост ОФВ₁, несомненно, очень значителен для пациента с IV стадией ХОЗЛ. Наш больной продолжает работать, частота обострений у него не превышает одного раза в год. Пациент позволяет себе даже употреблять алкоголь. Он благодарен врачам за то, что они продлили ему жизнь, и задает вполне логичный вопрос: «Почему мне не назначили Спириву раньше?»

Подготовила Наталья Мищенко

Номер: № 22/1 Грудень - Тематичний номер «Пульмонологія,Алергологія, Риноларингологія»