27 березня, 2015

Терапия ХОЗЛ и его обострений: воспаление в центре внимания
По материалам IV съезда фтизиатров и пульмонологов Украины

В настоящее время в ведении пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) большое внимание уделяют не только уменьшению выраженности бронхообструкции, но и воспалительного процесса. Так как ведущую роль в патогенезе ХОЗЛ играет хроническое воспаление, которое приводит к структурным изменениям в проксимальных и дистальных отделах бронхов, паренхиме и сосудах легких, то внимание ученых небезосновательно обращено на разработку и изучение противовоспалительных средств. При этом нестероидные противовоспалительные препараты при ХОЗЛ малоэффективны, антибиотики применяются только при обострении, а кортикостероиды согласно приказу МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія» назначаются только при тяжелом течении заболевания (у больных III-IV стадии, при объеме форсированного выдоха ОФВ₁ <50% от должного, частых обострениях). Имеются ли в арсенале врача противовоспалительные средства, которые можно применять у пациентов с ранними стадиями ХОЗЛ, когда лечение наиболее эффективно в плане долгосрочного прогноза? Ответ на этот вопрос мы получили на одном из симпозиумов в рамках IV съезда фтизиатров и пульмонологов Украины.

Людмила Александровна Яшина Об особенностях хронического воспалительного процесса при ХОЗЛ и возможностях противовоспалительной терапии при этом заболевании рассказала заведующая отделением диагностики, терапии и клинической фармакологии заболеваний легких Национального института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Людмила Александровна Яшина.
– Воспаление при ХОЗЛ имеет свои особенности. Ведущими причинами воспалительного процесса при этом заболевании выступают курение и поллютанты. Выделяют также ряд факторов, способствующих развитию воспаления. К ним относят нарушения врожденного и приобретенного иммунитета и оксидантный стресс. Свой вклад в развитие заболевания вносит генетическая предрасположенность, а также соматические мутации.
В патогенезе ХОЗЛ важную роль играют процессы активации клеток воспаления (нейтрофилов, макрофагов), факторов транскрипции, а также аутоиммунные реакции. В результате происходит выделение большого количества провоспалительных цитокинов и медиаторов, что приводит к развитию воспаления, клеточной пролиферации, нарушению процессов апоптоза.

Запущенное под влиянием инициирующих ХОЗЛ факторов воспаление персистирует даже при прекращении воздействия курения и других агрессивных агентов, что приводит к хронизации процесса.

Результатом хронического воспаления при ХОЗЛ становятся такие патологические процессы, как гиперплазия слизистых желез, гиперсекреция слизи, усиление процессов фиброза, обструкция дыхательных путей, гиперинфляция легких. Длительное воздействие курения, персистирующее хроническое воспаление с бактериальной колонизацией, а также частые инфекционные и вирусные обострения заболевания, усиливающие воспаление, приводят к развитию оксидантного стресса.
Важным фактором патогенеза ХОЗЛ является системное воспаление. С воздействием провоспалительных цитокинов и маркеров связаны такие системные проявления ХОЗЛ, как слабость скелетной мускулатуры и снижение толерантности к физической нагрузке. В настоящее время доказано, что ХОЗЛ ассоциируется с сердечно-сосудистыми заболеваниями, атеросклерозом, метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа и раком легких.
Частое сочетание ХОЗЛ с другими хроническими заболеваниями позволило L. Fabbri и K. Robe в 2007 г. включить его в так называемый хронический воспалительный синдром.
К диагностическим критериям этого синдрома относят:
– возраст более 40 лет;
– анамнез курения более 10 пачко-лет;
– характерные для ХОЗЛ клинические симптомы и патологические показатели функции внешнего дыхания;
– хроническую сердечную недостаточность;
– метаболический синдром;
– повышенный уровень С-реактивного протеина (СРП).
Для постановки диагноза необходимо сочетание более трех вышеперечисленных признаков. Выделение данного синдрома обязывает практикующего врача при наличии одного из этих состояний в отдельности стремиться к диагностическому поиску сопутствующей патологии.
Таким образом, приступая к лечению больного ХОЗЛ, необходимо помнить о системном воспалении, возможном сочетании с другими патологическими состояниями и необходимости обязательного терапевтического воздействия на каждое из них.
Следует помнить о длительном бессимптомном течении ХОЗЛ на протяжении многих лет. К сожалению, ХОЗЛ очень часто диагностируют на поздних стадиях, когда персистирующее воспаление сочетается с выраженной бронхообструкцией, гиперинфляцией легких, легочной и сердечно-сосудистой недостаточностью.
С целью диагностики ХОЗЛ используют так называемые симптоматические и функциональные маркеры, а также маркеры воспаления (P. Jones et al., 2006). К симптоматическим маркерам ХОЗЛ относят выраженность респираторных симптомов (определяется с помощью респираторного опросника), одышки (шкала Борга, MRC, базовый и транзиторный индекс одышки) и качество жизни пациента (опросник госпиталя св. Георгия и др.). К функциональным маркерам относят такие показатели функции внешнего дыхания, как ОФВ₁, отношение ОФВ₁ к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), емкость вдоха и остаточный объем легких (как показатель гиперинфляции легких). Нагрузочный тест с шестиминутной ходьбой позволяет оценить физические возможности пациента. Компьютерная, позитронная эмиссионная и магнитно-резонансная томографии позволяют выявить деформацию и обструкцию на всех уровнях бронхиального дерева, а также установить наличие гиперинфляции легких. К маркерам воспаления относят: содержание нейтрофилов в индуцированной мокроте, фактор некроза опухоли, интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), СРП.

Какими же средствами мы располагаем сегодня для противовоспалительного лечения ХОЗЛ?
Первостепенное значение имеет борьба с курением. В качестве медикаментозной терапии применяются антиоксиданты, муколитики, фенспирид, ксантины, b2-агонисты, холинолитики, системные и ингаляционные кортикостероиды. Следует отметить, что в условиях оксидантного стресса, характерного для ХОЗЛ, применение кортикостероидов сопряжено с развитием резистентности к ним, что требует назначения более высоких доз препарата. Изучаются и новые направления противовоспалительной терапии ХОЗЛ – применение современных антиоксидантов и мукорегуляторов, ингибиторов протеаз, ингибиторов фосфодиэстеразы 4 типа и др.
На сегодняшний день одним из наиболее эффективных противовоспалительных средств для лечения ХОЗЛ является фенспирид, который воздействует одновременно на синтез лейкотриенов и простагландинов – одних из важнейших активаторов воспаления при ХОЗЛ. Ведущими преимуществами данного препарата по сравнению с традиционными нестероидными противовоспалительными средствами при лечении ХОЗЛ являются его высокая эффективность, целенаправленность действия и минимальное количество побочных эффектов. Механизм действия противовоспалительных средств разных классов представлен на рисунке 1.
Фенспирид (Эреспал) также блокирует
Н₁-гистаминовые рецепторы, поэтому обладает антигистаминным эффектом, уменьшает выраженность отека, оказывает умеренное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру бронхов, что очень важно при обострении ХОЗЛ. Блокируя α₁-адренорецепторы, Эреспал подавляет секрецию вязкой слизи и уменьшает образование бронхиального секрета, что значительно улучшает бронхиальную проходимость.
На базе Национального института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины было изучено влияние фенспирида (Эреспала) на течение ХОЗЛ. В исследовании принимали участие 45 больных ХОЗЛ II стадии, которые были рандомизированы на три группы. Пациентам первой группы назначался Эреспал в обычной дозе 160 мг/сут и ипратропия бромид в дозе 160 мкг/сут; второй – ингаляционный кортикостероид (беклометазона дипропионат в дозе 500 мкг/сут) и ипратропия бромид в дозе 160 мкг/сут, третьей – только ипратропия бромид в дозе 160 мкг/сут. Период лечения составил три месяца.
Оценивалось влияние препарата на такие показатели, как выраженность клинических симптомов, активность воспалительного процесса, функция внешнего дыхания, переносимость и побочные эффекты терапии.
Трехмесячный прием Эреспала позволил значительно снизить выраженность кашля (с 2,8 до 1,7 балла), в три раза уменьшить количество отделяемой мокроты и более чем вдвое – содержание нейтрофилов в индуцированной мокроте (с 32,3 до 13,7%). Все различия были статистически достоверны (р<0,05) по сравнению с исходными показателями (рис. 2).
У пациентов второй группы также отметили положительные изменения, но они были менее выражены, чем у больных, принимавших Эреспал. У пациентов третьей группы динамики симптомов не было.
Через три месяца приема Эреспала такой интегральный показатель функции внешнего дыхания, как ОФВ₁,увеличился в среднем на 6%. Показатели ОФВ₁ улучшились уже на первом месяце лечения, однако статистической достоверности достигли после трех месяцев терапии. Это свидетельствует о необходимости непрерывного и длительного применения препарата. В этом исследовании также достоверно снизились такие показатели, как бронхиальное сопротивление и остаточный объем легких, которые свидетельствуют об уменьшении выраженности бронхиальной обструкции и гиперинфляции легких. Отмечалось положительное влияние Эреспала на переносимость физической нагрузки. Применение фенспирида в базисной терапии ХОЗЛ значительно уменьшало содержание в сыворотке крови такого провоспалительного цитокина, как IL-6, при этом данный эффект был сравним с таковым при применении ингаляционных кортикостероидов.
Таким образом, Эреспал является эффективным препаратом для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей. Препарат подавляет острое воспаление при острых респираторных вирусных инфекциях и остром бронхите, препятствует хронизации процесса после перенесенных острых инфекций, уменьшает хронический воспалительный процесс при I и II стадии ХОЗЛ, выраженность отека, гиперсекрецию слизи, нарушение мукоцилиарного клиренса и гиперреактивность бронхов.

При лечении ХОЗЛ назначение Эреспала в качестве базисной терапии способствует значительному уменьшению выраженности клинической симптоматики, улучшению функции внешнего дыхания и качества жизни пациентов. Учитывая соотношение эффективность/безопасность, препарат должен назначаться при нетяжелых обострениях и в качестве базисной терапии больных легкой и средней степени тяжести ХОЗЛ. Необходимо назначать фенспирид больным при сочетании ХОЗЛ с висцеральным кандидозом, туберкулезом, оппортунистическими инфекциями, когда применение ингаляционных кортикостероидов не показано.

Гость из России, доктор медицинских наук, профессор Евгений Иванович Шмелев (отдел пульмонологии Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН, г. Москва) обратил особое внимание на проблему диагностики и лечения обострений ХОЗЛ.
Евгений Иванович Шмелев – Тяжесть течения ХОЗЛ определяют его обострения. Обострения ХОЗЛ – это изменения естественного течения болезни, которые проявляются усилением одышки, кашля и/или увеличением количества выделяемой мокроты, что выходит за пределы обычных ежедневных колебаний, характеризуется острым началом и может требовать коррекции терапии. Основным симптомом обострения ХОЗЛ является усиление одышки, которое обычно сопровождается появлением или усилением дистанционных хрипов, чувством сдавливания в груди. Длительность ухудшения состояния больного при этом превышает 2-3 дня. Если в один день пациент чувствовал себя хуже, а на следующий вернулся в исходное состояние, то такую ситуацию не следует расценивать как обострение.
При оценке тяжести обострения ХОЗЛ и выборе терапевтической тактики необходимо учитывать анамнестические данные: продолжительность ухудшения состояния или появление новых симптомов, частоту предшествующих обострений (в том числе требовавших госпитализации), а также характер и объем лекарственной терапии до обострения. Золотым стандартом оценки тяжести обострений по-прежнему считается степень снижения ОФВ₁. Хотя в последнее время все чаще высказывается мнение, что ОФВ₁ является поздним маркером ХОЗЛ. Так, индекс Тиффно может находиться в пределах нормальных значений, а у больного уже могут наблюдаться все признаки ХОЗЛ.
Тяжесть обострений определяют и такие симптомы, как снижение физической активности, признаки правожелудочковой недостаточности, гемодинамическая нестабильность, появление периферических отеков, усиление или появление центрального цианоза, парадоксальные движения грудной клетки, участие в дыхании вспомогательных мышц.
M. Niederman (2000) выделяет неосложненные, осложненные и сопряженные с риском инфицирования P. aeruginosa обострения ХОЗЛ. Критериями неосложненных обострений являются: любой возраст больных, ОФВ₁ >50% от должного, частота обострений менее 4 раз в год, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. Осложненные обострения ХОЗЛ развиваются у больных старше 65 лет, при снижении ОФВ₁ до 35-50% от должного, при наличии сопутствующих заболеваний, при частоте обострений более 4 раз в год. Обострения ХОЗЛ с риском инфицирования P. aeruginosa могут возникать у пациентов любого возраста, при ОФВ₁ менее 35% от должного, частоте обострений более 4 раз в год, высокой потребности в кортикостероидах, наличии бронхоэктазов. У этих пациентов также возрастает риск инфицирования другой грамотрицательной флорой. Следует помнить, что чем больше выраженность бронхообструкции, тем выше вероятность инфицирования патогенной и резистентной к антибактериальным препаратам микрофлорой.
ХОЗЛ является прогрессирующим заболеванием, при этом скорость прогрессирования у разных больных может отличаться.

Обострение – это один из важнейших факторов, ускоряющих прогрессирование ХОЗЛ. Следовательно, главными критериями эффективности любой терапии больных ХОЗЛ являются снижение количества обострений, уменьшение их тяжести и сокращение продолжительности.

Основные положения рекомендаций GOLD при обострении ХОЗЛ предусматривают профилактику, обязательное лечение каждого обострения, при наличии клинических признаков инфекции дыхательных путей лечение антибиотиками, применение эффективных ингаляционных бронхолитиков, метилксантинов и системных, преимущественно пероральных, кортикостероидов.
К антибиотикам, применяемым при обострениях ХОЗЛ, предъявляются определенные требования: высокая активность в отношении респираторных патогенов, достижение терапевтических концентраций препарата в тканях и жидкостях дыхательной системы, минимальный риск побочных эффектов, удобство применения (возможность перорального применения 1-2 раза в сутки). Если при обострении ХОЗЛ мы наблюдаем усугубление дыхательной недостаточности, то обязательно необходимо интенсифицировать бронхолитическую терапию.
Применение кортикостероидов в лечении стабильной ХОЗЛ является «терапией отчаяния». В то же время системные кортикостероиды эффективны при обострении ХОЗЛ. Они сокращают продолжительность обострения и способствуют быстрому восстановлению показателей функции внешнего дыхания (уровень доказательности А). Системные кортикостероиды назначаются при ОФВ₁ <50% перорально в средних дозах (30-40 мг по преднизолону) на период обострения.
Мы должны помнить, что наряду с ХОЗЛ у больного зачастую имеет место сочетанная патология, а некоторые сопутствующие заболевания могут ограничивать применение кортикостероидов. Относительными противопоказаниями к назначению кортикостероидов у больных ХОЗЛ являются: сахарный диабет, артериальная гипертензия, остеопения и остеопороз, ожирение, гастроэзофагеальный рефлюкс. Безусловно, при наличии жизненно важных показаний, назначение кортикостероидов необходимо. Когда же нет таких показаний, необходимо искать альтернативные способы лечения.
К основным фармакотерапевтическим мероприятиям при обострении ХОЗЛ можно отнести модификацию бронхолитической терапии, противовоспалительную и антибактериальную терапию. При этом акцент следует сделать на противовоспалительной терапии. Поиск альтернатив кортикостероидам – одна из важнейших задач современной пульмонологии.
В настоящее время перспективным направлением противовоспалительной терапии ХОЗЛ является применение Эреспала (фенспирида). Эффективность и безопасность этого препарата изучена и российскими учеными. В отделе пульмонологии Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН (г. Москва) проводилось исследование эффективности Эреспала у больных с обострением ХОЗЛ на ранних стадиях заболевания. В течение двух недель сравнивали различные режимы терапии у пациентов трех групп: 26 пациентов, помимо бронходилататоров, получали Эреспал, 13 – системные глюкокортикостероиды, 26 – только бронходилататоры. Исследователи сравнивали динамику респираторной симптоматики (по кумулятивному индексу). Оказалось, что эффективность Эреспала в уменьшении основных симптомов обострения несколько выше, чем у системных кортикостероидов (рис. 3). Но при этом на фоне лечения Эреспалом в отличие от применения кортикостероидов не усугубляется дисфункция дыхательной мускулатуры. При одинаково выраженном бронходилатирующем эффекте системных кортикостероидов и фенспирида у пациентов, принимавших фенспирид, была значительно менее выражена одышка. У больных третьей группы, получавших лишь бронхолитическую терапию, уменьшение кашля, мокроты, хрипов и одышки было незначительным (рис. 3).
Известно, что важнейшими критериями эффективности терапии ХОЗЛ является снижение количества обострений, уменьшение их тяжести и продолжительности. Поэтому следующим этапом наших исследований по Эреспалу было определение влияния препарата на вышеперечисленные показатели у больных с ранними стадиями ХОЗЛ. Больные с ХОЗЛ II стадии были рандомизированы на три группы. В течение шести месяцев пациенты первой группы получали кортикостероиды (будесонид), второй – фенспирид, третьей – бронхолитики. Было отмечено, что Эреспал при длительном применении не уступает кортикостероидам по влиянию на частоту обострений и значительно превосходит бронхолитическую терапию. Кроме того, на фоне лечения Эреспалом по сравнению с ингаляционными кортикостероидами существенно уменьшалась выраженность одышки, особенно в конце первого месяца лечения.

Таким образом, на основании результатов проведенных исследований мы смогли сделать вывод, что терапия фенспиридом обострений ХОЗЛ I-II стадии имеет определенные преимущества перед терапией только бронходилататорами. Применение Эреспала позволяет пациентам быстрее избавиться от основных симптомов обострений и значительно уменьшить их количество в будущем. Кроме того, Эреспал не уступает системным кортикостероидам в отношении уменьшения частоты обострений и регресса клинической симптоматики при них. Эреспал может быть альтернативой системным глюкокортикостероидам для лечения обострений ХОЗЛ при наличии противопоказаний к применению последних.

Завершая свое выступление, еще раз отмечу, что Эреспал (фенспирид) является эффективным противовоспалительным препаратом, существенно расширяющим возможности лечения пациентов с заболеваниями органов дыхания. А своевременная и адекватная терапия обострений ХОЗЛ позволяет успешно стабилизировать состояние больных.

Подготовила Наталья Мищенко

Номер: № 22/1 Грудень - Тематичний номер «Пульмонологія,Алергологія, Риноларингологія»