Место кларитромицина в лечении респираторных инфекций: быть или не быть?

В течение многих лет в международных и отечественных рекомендациях макролидам отводится такая же важная роль в лечении большинства внебольничных инфекций дыхательных путей, как и b-лактамам. Макролидные антибиотики характеризуются широким спектром антимикробного действия, отличным профилем безопасности и фармакокинетикой, высокой клинической эффективностью и наличием неантибиотических эффектов. Многие отечественные специалисты давно уже знают о том, что именно макролиды являются оптимальным выбором при атипичных респираторных инфекциях.
Но какой именно антибиотик данной группы выбрать при той или иной инфекции дыхательных путей? Однозначного ответа на этот вопрос в настоящее время нет, зарубежные и отечественные руководства не дают четких рекомендаций по этому поводу, поэтому выбор в большинстве случаев зависит от личного опыта и знаний врача.

В этом обзоре хотелось бы еще раз обратить внимание на возможности применения кларитромицина. Этот антибиотик традиционно ассоциируется у врачей с лечением нереспираторных инфекционных заболеваний, причем нередко ему дается определение «самый» – самый мощный антихеликобактерный антибиотик, самый уроселективный макролид.
В то же время кларитромицин является и одним из самых активных макролидных антибиотиков in vitro в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей, включая S. pneumoniae, H. Influеnzae, и внутриклеточных микроорганизмов.
Его неантибиотические эффекты (противовоспалительный, иммуномодулирующий, муколитический) позволяют повышать эффективность терапии таких заболеваний нижних дыхательных путей, как бронхиальная астма, диффузный панбронхиолит, муковисцидоз.
Целый ряд публикаций в известных мировых медицинских журналах, в том числе появившихся за последние месяцы, подтверждает, что кларитромицину отводится далеко не последняя роль в лечении респираторных инфекций.

Длительные курсы применения кларитромицина у больных 2 стадией ХОБЛ с частыми обострениями
Показано, что стандартные курсы антибиотикотерапии (макролиды или β-лактамы) эффективны при обострениях ХОБЛ, а также могут сокращать их частоту. В то же время имеющиеся данные об эффективности длительных курсов антибиотикотерапии носят пока спорный характер.
На 18 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Барселона, апрель 2008) российские ученые (А. Аверьянов, К. Зыков и соавт.) представили результаты исследования, целью которого было сравнить эффективность и безопасность длительного курса кларитромицина и стандартного курса амоксициллина/клавуланата у пациентов с частыми обострениями ХОБЛ 2 стадии.
В мультицентровое рандомизированное исследование в параллельных группах был включен 51 пациент (32 мужчины и 19 женщин, средний возраст – 57,3±1,1 года, анамнез курения – 34,1±1,6 пачко-лет, ОФВ1 – 50,2 ±1,8%), у которых обострения ХОБЛ отмечаются 3 раза в год и чаще. Антитела к Сhlamydophila pneumoniae (IgG) в диагностических титрах были обнаружены у 70,5%.
После рандомизации 25 пациентов получали амоксициллин/клавуланат в дозе 625 мг три раза в день в течение 10 дней, оставшиеся 26 пациентов – кларитромицин в дозе 500 мг дважды в день в течение 10 дней, а затем 250 мг кларитромицина один раз в сутки в течение 50 дней. Период наблюдения составил 12 мес. Исследование проводилось с соблюдением всех правил GCP, Хельсинской декларации и законодательства РФ.
В течение всего периода наблюдения ни один пациент не был исключен из исследования. В группе кларитромицина было отмечено 6 среднетяжелых и 2 тяжелых случая побочных эффектов, в группе амоксициллина/клавуланата – 2 среднетяжелых и 5 тяжелых, которые, однако, не требовали прекращения лечения.
Выраженность одышки (шкала MRC), количество мокроты и ее гнойный характер были достоверно меньше в обеих группах через 12 мес наблюдения. Изменения ОФВ1 были недостоверными в обеих группах.
Частота обострений в группе кларитромицина уменьшилась с 4,3±0,2 до 1,4±0,2 раза в год, в группе амоксициллина/клавуланата – с 4,5±0,3 до 2,4±0,3 раза в год. Период без обострений был более длительным в группе кларитромицина (258,4±17,0 дней) по сравнению с группой амоксициллина/клавуланата (192,8±24,8 дней); (p<0,03).
Проведенное исследование позволило сделать вывод, что длительный курс лечения кларитромицином пациентов с частыми обострениями является безопасным и редко сопровождается побочными эффектами. Изменения выраженности одышки, показателей спирометрии, количества мокроты и ее гнойного характера были сопоставимыми в обеих группах.
18th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Barcelona, Spain, April 2008

Положительный ответ на лечение кларитромицином пациента с десквамативной интерстициальной пневмонией, резистентной к кортикостероидам
Макролиды эффективны при целом ряде заболеваний нижних дыхательных путей, сопровождающихся воспалением, в том числе муковисцидозе, бронхиальной астме и криптогенной организующейся пневмонии.
A. Knyazhitskiy, R.G. Masson, R. Corkey, J. Joiner представили первый случай десквамативной интерстициальной пневмонии, резистентной к кортикостероидам, с положительной реакцией на лечение кларитромицином. Авторы предполагают, что подобные наблюдения позволят добавить десквамативную интерстициальную пневмонию к перечню респираторных заболеваний, чувствительных к противовоспалительному эффекту макролидов.
Chest, 2008 Jul; 134(1):185-7

Кларитромицин ингибирует репликацию вируса гриппа А в инфицированных клетках человека
Японские ученые (D. Miyamoto, S. Hasegawa и соавт.) изучили in vitro влияние кларитромицина на инфицированные вирусом гриппа А клетки человека. Клетки обрабатывались антибиотиком как до инфицирования вирусом, так и после.
Исследователи отметили достоверную эффективность кларитромицина только в том случае, когда клетки обрабатывались антибиотиком после заражения вирусом. При этом наиболее выраженное ингибирующее влияние кларитромицина отмечалось в течение 4-7 ч после адсорбции вируса.
Ученые установили, что кларитромицин не влияет на гемагглютинацию, проникновение вируса через мембрану клетки и активность нейраминидазы. Они заметили, что он действует в середине и конце цикла вирусной репликации, что приводит к торможению производства новых вирусных частиц инфицированными клетками хозяина.
Biol Pharm Bull. 2008 Feb;31(2):217-22

Эффективность кларитромицина у пациентов с сепсисом и вентилятор-ассоциированной пневмонией
Так как в экспериментальных исследованиях кларитромицин демонстрирует выраженный неантибиотический противоспалительный эффект, греческие ученые E.J. Giamarellos-Bourboulis, J.C. Pechеre с соавт. изучили этот эффект препарата в клинических условиях.
В двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование было включено 200 пациентов с сепсисом и вентилятор-ассоциированной пневмонией. Кларитромицин был назначен 100 больным. Препарат вводился внутривенно в дозе 1 г один раз в день в течение 3 последовательных дней. Остальные пациенты (100) получали плацебо. Оценивались такие показатели, как сроки разрешения вентилятор-ассоциированной пневмонии, длительность механической вентиляции легких, смертность, связанная с сепсисом, на протяжении 28 дней. Обе группы были сопоставимы в отношении демографических показателей, тяжести заболевания, значимых возбудителей и назначенной антибактериальной терапии.
Анализ историй болезни выживших 141 пациента показал, что средние сроки разрешения вентилятор-ассоциированной пневмонии составили 15,5 дней в группе плацебо и 10,0 дней в группе кларитромицина (р=0,011); длительность механической вентиляции легких – 22,5 и 16,0 дней соответственно (p=0,049). Анализ всех историй болезни позволил выявить более быстрое клиническое разрешение инфекционного процесса в легких и более редкое развитие полиорганной недостаточности в группе кларитромицина по сравнению с группой плацебо (p=0,047). Среди 45 пациентов, умерших от сепсиса, достоверно дольше прожили пациенты, принимавшие кларитромицин (p=0,004). Побочные эффекты терапии отмечались в 0% (плацебо) и 3% (кларитромицин) случаев (р=0,25).
Проведенное исследование позволило сделать вывод, что кларитромицин ускоряет разрешение вентилятор-ассоциированной пневмонии и позволяет сократить длительность пребывания на механической вентиляции легких выживших пациентов. Показатель смертности в обеих группах к 28-му дню был сопоставимым, однако на фоне кларитромицина летальный исход наступал несколько позднее, чем в группе плацебо. Полученные результаты открывают новые перспективы в ведении пациентов с сепсисом и вентилятор-ассоциированной пневмонией.
Clin Infect Dis. 2008 Apr 15; 46(8):1157-64

Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности кларитромицина и эритромицина у детей с внебольничной пневмонией
Ученые (P.I. Lee, M.H. Wu, L.M. Huang, J.M. Chen, C.Y. Lee) провели исследование, целью которого было сравнить эффективность и безопасность кларитромцина и эритромицина при лечении внебольничной пневмонии у детей.
Дети с внебольничной пневмонией были рандомизированы в две группы, одна из которых в течение 10 дней получала кларитромицин в дозе 15 мг/кг/сут дважды в день, в то же время вторая – эритромицин в дозе 30-50 мг/кг/сут четыре раза в день. Первую группу составили 50, вторую – 47 человек.
Всего в исследование были включены 97 детей с внебольничной пневмонией, включая пациентов с атипичной инфекцией (с Mycoplasma pneumoniae – 26 человек, Chlamydia pneumoniae – 15, с микстинфекцией Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae – 6). Трое детей выбыли из исследования в связи с резистентностью выделенных у них патогенов к изучаемым лекарственным средствам.
Замедленная нормализация температуры тела (лихорадка, продолжающаяся более 72 ч с момента начала антибактериальной терапии) отмечалась у 18% детей в группе кларитромицина и 20% детей в группе эритромицина (p>0,05).
Гастроинтестинальные побочные эффекты, включая тошноту, абдоминальную боль и диарею, наблюдались у 3 детей в группе кларитромицина (6%) и у 11 – эритромицина (22%); (p=0,039). Нарушения функции печени имели место только у одного ребенка из группы кларитромицина (в исследование изначально не включались пациенты с нарушенной функцией печени). Лекарственная эозинофилия и тромбоцитофилия наблюдались у пациентов обеих групп.
Проведенное исследование позволило авторам сделать вывод, что при одинаковой терапевтической эффективности при атипичной пневмонии у детей кларитромицин обладает более высоким профилем безопасности и лучшей переносимостью.
J Microbiol Immunol Infect. 2008 Feb; 41(1):54-61

Рутинное использование кларитромицина в форме с замедленным высвобождением для лечения обострения нетяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
Французскими учеными (P. Leophonte, P. Zuck, C. Perronne, B. Baconnet) ставилась цель в условиях рутинной клинической практики подтвердить эффективность и безопасность применения кларитромицина в форме с замедленным высвобождением при обострении ХОБЛ.
Открытое фармакоэпидемиологическое клиническое исследование проводилось с участием 180 врачей общей практики и 719 взрослых пациентов с обострением ХОБЛ легкой или среднетяжелой степени. Бактериальная природа обострения подозревалась в тех случаях, когда мокрота обладала выраженным гнойным характером.
На фоне лечения кларитромицином улучшение состояния наблюдалось у 92,5% испытуемых, исчезновение гнойного характера мокроты – в 99% случаев при хорошей переносимости препарата.
Полученные результаты позволили исследователям подтвердить, что кларитромицин в форме с замедленным высвобождением заслуженно является средством первого выбора для лечения преимущественно бактериальных обострений ХОБЛ легкой или среднетяжелой степени согласно французским национальным рекомендациям (Societe de pathologie infectieuse de langue francaise consensus).
Med Mal Infect. 2008 Aug 20

Оценка качества генерических препаратов кларитромицина производства Словении и Израиля
C. H. Nightingale, Ph.D., Institute of International Health Care Studies, Hartford Hospital,
University of Connecticut School of Pharmacy, Hartford, Connecticut, USA
Кларитромицин – макролидный антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, атипичных возбудителей и некоторых анаэробов. В клинических исследованиях показана эффективность этого антибиотика при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, включая средний отит, фарингит, синусит, острый бронхит, внебольничную пневмонию и др. Кларитромицин является одним из часто назначаемых препаратов, так как способствует быстрому уменьшению выраженности симптомов инфекционного заболевания и характеризуется хорошей переносимостью.
В данном исследовании проводилось сравнение качества оригинального инновационного препарата кларитромицина производства компании Abbott Laboratories с генерическими препаратами производства Словении и Израиля по таким показателям: внешний вид, состав, растворимость и наличие примесей. Кроме того, каждый генерический продукт был оценен в соответствии с Фармакопеей США (USP) и спецификациями компании Abbott Laboratories, которые являются единственными зарегистрированными спецификациями для таблеток кларитромицина.

Материалы и методы
Проводилась оценка одиннадцати генерических препаратов кларитромицина (7 образцов в дозировке 250 мг и 4 – 500 мг) производства Словении и Израиля, приобретенных в разных точках розничной торговли (в Словении, Польше, Словакии и Израиле).
Каждая таблетка оценивалась визуально – по форме, цвету, любым признакам повреждения или других физических изменений, как снаружи, так и внутри. Качественный анализ на содержание кларитромицина проводился с помощью тонкослойной хроматографии. Содержание кларитромицина в таблетках оценивалось путем жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Растворимость кларитромицина изучалась in vitro с помощью аппарата USP 2 (50 об/мин, 37°C, 900 мл 0,1 М ацетатного буфера (pH 5) в качестве растворителя). Процент высвобожденного действующего вещества через 30 минут оценивался с помощью ЖХВД. Также ЖХВД использовалась для определения концентрации продуктов распада кларитромицина и примесей в исследуемых препаратах.

Результаты
При визуальной оценке генерических препаратов никаких явных отклонений от нормы выявлено не было. Девять таблеток кларитромицина производства Словении соответствовали инновационному препарату во внешнем виде.
Содержание кларитромицина в эталонных таблетках(Клацид, Abbott Laboratories) было в пределах от 95% до 105% от заявленного в спецификации производителя. Один генерический продукт производства Словении не соответствовал этим критериям.
Требованием спецификации Фармакопеи США является высвобождение как минимум 85% действующего вещества в течение 30 минут при растворении таблетки. Эталонные таблетки соответствовали этим требованиям (высвобождение 94-95% действующего вещества в течение 30 минут). Два генерических препарата производства Словении не соответствовали этому критерию. В целом, у 45% (5 из 11) тестируемых препаратов – генериков через 30 минут высвобождалось меньшее количество лекарственного вещества, чем у эталонных таблеток.
ССогласно спецификации Abbott Laboratories препарат может содержать менее 3% примесей в целом, менее 0,8% – 6,11-ди-О-метилэритромицина А, и не более 0,5% любой другой известной примеси. Таблетки эталонного препарата соответствовали всем трем требованиям. В отличие от оригинального препарата, 18% анализируемых генериков (2 из 11) содержали больше более 3% примесей, а 27% из них (3 из 11) – более 0,8% 6,11-ди-О-метилэритромицина А. В целом 82% генерических продуктов содержали больше 6,11-ди-О-метилэритромицина А, чем таблетки препарата сравнения. В трех образцах (33%) производства Словении содержание других примесей превышало спецификацию.

Обсуждение и выводы
Более половины генерических продуктов кларитромицина (55%, в том числе 5 производства Словении и 1 – Израиля) не соответствовали спецификации Abbott Laboratories по одному или более критериям (содержание действующего вещества, растворимость, количество примесей). В случае клиники это означает, что каждая вторая упаковка препаратов- генериков может содержать продукт более низкого качества, чем оригинальный препарат. Так, 10% исследуемых таблеток генерических препаратов не содержали того количества кларитромицина, которое было заявлено на ярлыке, 18% высвобождали недостаточное количество действующего вещества при растворении, недопустимо высокие уровни примесей были обнаружены у 55% таблеток генериков.
Содержание действующего вещества в лекарственном препарате должно соответствовать спецификации и быть постоянным, чтобы гарантировать, что пациенты получат корректную дозу. Также важен показатель скорости высвобождения действующего вещества in vitro, так как неадекватная растворимость может быть показателем сниженной биодоступности препарата. Общее содержание примесей, включая неизвестные компоненты и 6,11-ди-О-метилэритромицин А, может быть показателем качества процессов производства лекарственного препарата.
Полученные результаты позволяют сделать вывод, что большинство тестируемых генерических продуктов уступает по качеству оригинальному препарату кларитромицина. В связи с этим нельзя экстраполировать на генерики результаты клинических исследований, в которых было показано, что оригинальный препарат кларитромицина компании Abbott Laboratories характеризуется высокой клинической эффективностью и хорошей переносимостью, и предполагать, что они обладают одинаковой эффективностью. Препараты – генерики необходимо проанализировать в контролируемых клинических испытаниях для того, что бы определить, в какой степени их эффективность и переносимость приближается к эффективности и переносимости оригинального препарата..
Данная работа проводилась при поддержке Abbott Laboratories.
Advances In Therapy^® Volume 17 No. 3, May/June 2000

Заключение
Таким образом, вышеуказанные публикации еще раз подтверждают, что кларитромицин благодаря своему широкому спектру действия, особенностям фармакокинетики, благоприятному профилю безопасности, высокой антибактериальной активности и наличию неантибактериальных эффектов обоснованно является одним из препаратов выбора при лечении инфекций нижних дыхательных путей и недаром занимает лидирующие позиции среди назначений в амбулаторной практике.

Подготовила Наталья Мищенко