Терапия больных с внебольничными пневмониями в амбулаторных условиях

Пневмония - острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, которое характеризуется очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации [1]. Инфекционный характер заболевания отличает пневмонии от воспалительных заболеваний/поражений легких неинфекционной природы. В соответствии с Международной классификацией болезней, травм и причин смерти (МКБ) 10-го пересмотра (1992) собственно пневмонии обособлены и от инфекционных поражений легких, которые вызваны облигатными для человека патогенами бактериальной или вирусной природы (чума, туляремия, Q-лихорадка, корь и др.). Последние рассматриваются в рамках соответствующих нозологических форм.

В настоящее время различают пневмонии:
· внебольничные;
· нозокомиальные (внутрибольничные, госпитальные);
· аспирационные;
· у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета.
Большинство случаев заболевания приходится на долю внебольничных пневмоний (ВП). Основными возбудителями нетяжелых ВП являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. У больных с тяжелой ВП наряду с перечисленными возбудителями определенную роль играют Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, представители семейства Enterobacteriaceae.
В силу разных причин в Украине отсутствуют достоверные данные об антибиотикорезистентности среди возбудителей ВП. Исходя из географической близости и общих традиций в использовании антибиотиков в качестве ориентира можно использовать результаты микробиологических исследований, выполненных в России.
Ключевая роль среди возбудителей ВП принадлежит S. pneumoniae. В 2008 г. Институт клинических и лабораторных стандартов США (CLSI) изменил критерии чувствительности пневмококков к пенициллину. В соответствии с ними устойчивость пневмококков к пенициллину в России составляет 1,2% (результаты исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II) [2]. Сохраняется высокая чувствительность S. pneumoniae к аминопенициллинам (амоксициллин), включая ингибиторозащищенные (амоксициллин/клавуланат) (уровень чувствительности 99,7%), цефалоспоринам III поколения и респираторным фторхинолонам. Не составляет пока проблемы и чувствительность к макролидам. В то же время зарегистрировано значительное снижение чувствительности пневмококков к тетрациклину (29,6% резистентных штаммов) и ко-тримоксазолу (уровень устойчивости – 40,8%, рис. 1) [2]. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют, что при небольшом уровне резистентности эффективность антибактериальной терапии (АБТ) не снижается. Однако лечение становится неэффективным, когда количество резистентных штаммов превышает некий пороговый уровень. Для внебольничных пневмококковых инфекций этот показатель составляет примерно 20-30% [3]. Следовательно, эмпирическое применение тетрациклинов (доксициклин) и ко-тримоксазола при этих инфекциях сопряжено с высоким риском клинических неудач и должно быть, по крайней мере, приостановлено.
Вторым по значимости возбудителем ВП среди типичных микроорганизмов является H. influenzae. В настоящее время в России нечувствительность (умеренная резистентность + резистентность) H. influenzae к ампициллину составляет 5,2%, амоксициллин/клавуланату, цефотаксиму, ципрофлоксацину и левофлоксацину – 0%, азитромицину – 1,5%, тетрациклину – 5,0%. В то же время к ко-тримоксазолу она достигает 29,8% [4]. В целом, за исключением ко-тримоксазола, пока нет оснований отказываться от какого-либо класса антибактериальных средств, применяемых для лечения инфекций, вызванных этим микроорганизмом.
Резистентность атипичных патогенов (M. pneumoniae, C. pneumoniae) к антибиотикам у клинически значимых штаммов не встречается, хотя описана в лабораторных условиях. Есть все основания полагать, что в ближайшее время она не станет сколько-нибудь серьезной клинической проблемой.

Факторы риска
Важным фактором риска возникновения ВП является курение, причем риск возрастает по мере увеличения длительности курения, количества выкуриваемых за день сигарет и кумулятивной экспозиции к табачному дыму. Среди взрослых, бросивших курить, повышенный риск ВП снижается спустя 5 лет после отказа от курения [5].
В таблице представлены факторы риска ВП у лиц старшей возрастной группы, установленные в крупном исследовании в Финляндии (4175 больных, возраст ≥60 лет) [6].
Среди других факторов, непосредственно связанных с возникновением ВП, следует упомянуть иммуносупрессивную терапию; инфекции верхних дыхательных путей в течение месяца, предшествующего заболеванию ВП; перенесенные в прошлом пневмонии (подтвержденные рентгенологически); хронический бронхит или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); ожирение; профессиональную экспозицию к пыли; перенесенную в детстве пневмонию; неполную семью (холост/ не замужем, разведен(-а), вдовец/вдова), незанятость (отсутствие работы), лечение кортикостероидами и бронходилататорами [5-9].

Диагностика ВП
В соответствии с современными представлениями ВП диагностируется по наличию очаговой инфильтрации легочной ткани на рентгенограммах и не менее 2 из нижеследующих признаков:
· острое начало заболевания с температурой тела >38° C;
· кашель с выделением мокроты;
· притупление звука/тупость при перкуссии; ослабленное, жесткое или бронхиальное дыхание; фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация;
· лейкоцитоз (>10ґ109/л) или палочкоядерный сдвиг (>10%) [1].
При отсутствии рентгенологического подтверждения клинический диагноз ВП рассматривается как неточный/неопределенный, хотя и имеет право на существование.

Где лечить пациента?
Большинство больных с ВП могут лечиться в амбулаторных условиях, главными достоинствами которых являются удобство и комфорт для пациента, пероральный прием антибиотиков, а также меньшая стоимость лечения для системы здравоохранения в целом (по данным зарубежных исследований, лечение больных с ВП в госпиталях обходится в 20-25 раз дороже, чем в домашних условиях [10, 11]). Важным условием амбулаторной терапии является минимальный риск неблагоприятного исхода (замедленного выздоровления, развития осложнений и/или смерти). Соответственно, основными кандидатами на лечение в домашних условиях будут больные с нетяжелой ВП.
Для решения вопроса о месте лечения пациента наиболее удобной представляется шкала CURB-65. Данная аббревиатура расшифровывается так: Confusion (спутанность сознания), Urea ([азот] мочевины >7 ммоль/л), Respiratory rate (число дыхательных движений >30/мин), Blood pressure (снижение систолического артериального давления <90 мм рт. ст. или диастолического давления Ј60 мм рт. ст.), 65 – возраст >65 лет. Больному присваивают по 1 баллу при наличии каждого из вышеперечисленных признаков, после чего подсчитывается сумма баллов. Если итоговая сумма равна 0 или 1, риск смерти от ВП низкий и больные могут лечиться дома. У больных с 2 баллами по шкале CURB-65 риск смерти повышен. Их можно госпитализировать на краткий срок либо лечить в амбулаторных условиях под контролем врача стационара. Если сумма равна 3 баллам, больного рекомендуется лечить как пациента с тяжелой ВП в стационаре [12].
Если в условиях данного лечебно-профилактического учреждения определение азота мочевины затруднительно, можно использовать шкалу CRB-65 (вариант описанной выше шкалы, за исключением определения плазменной концентрации мочевины) [13]. Критерии интерпретации суммы баллов – те же, что и для шкалы CURB-65.
Тем не менее даже при наличии такого инструмента, как шкала CURB-65/CRB-65, окончательное решение о месте лечения пациента будет зависеть от клинического суждения врача. Вот некоторые примеры:
· Осложнения ВП: присоединение абсцесса легких или эмпиемы плевры является веским основанием для госпитализации больного, даже если сумма баллов по шкале CURB-65/CRB-65 будет меньше двух.
· Обострение сопутствующих заболеваний: нетяжелая ВП может стать причиной декомпенсации сахарного диабета, ухудшения клинического течения ХОЗЛ, хронической сердечной или хронической почечной недостаточности. Во всех перечисленных и им подобных случаях также оправдана госпитализация пациента.
· Невозможность приема антибиотиков внутрь и/или адекватной организации медицинской помощи на дому: у больных с тошнотой и рвотой, у лиц с синдромом нарушенного всасывания в кишечнике любой этиологии, у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с резекцией желудка и/или начальных отделов тонкого кишечника предпочтение следует отдавать парентеральному введению антибиотиков в условиях стационара. Целесообразно госпитализировать и больных, нуждающихся в уходе со стороны посторонних лиц (пациенты с психическими либо неврологическими заболеваниями; лица с нарушенной памятью или интеллектом; инвалиды; одинокие граждане преклонного возраста и др.), в случаях невозможности организации адекватной медицинской помощи на дому. Так же рекомендуется поступать и с лицами без определенного места жительства.
· Настояние пациента: больных с ВП, не желающих лечиться в домашних условиях, следует направлять в стационар даже при нетяжелом течении заболевания [14].
· наличие множественных факторов риска, не включенных в прогностические шкалы: аргументами в пользу госпитализации пациента могут быть артериальная гипоксемия (насыщение кислородом артериальной крови <90%), развившаяся вследствие ВП; неэффективность предшествующей адекватной антибиотикотерапии; истощение; наличие среди сопутствующих заболеваний редких болезней (серповидно-клеточная анемия, нейромышечные заболевания и др.).

Должен ли антибиотик выбора для лечения больных с ВП быть активным в отношении атипичных патогенов?
С учетом этиологической значимости в возникновении ВП как типичных (S. pneumoniae, H. influenzae), так и атипичных (M. pneumoniae, C. pneumoniae) микроорганизмов следовало бы ожидать, что оптимальными антибиотиками для лечения ВП будут препараты, охватывающие весь спектр предполагаемых возбудителей. Этому критерию отвечают макролиды, тетрациклины (доксициклин) и респираторные фторхинолоны (здесь и далее антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, будут именоваться препаратами МТФ-группы).
Существует два подхода к лечению больных с ВП в амбулаторных условиях. Первый, условно говоря, «американский», в качестве препаратов выбора предлагает антибиотики МТФ-группы. Другой – «европейский» (принятый и в нашей стране) – исходит из того, что β-лактамы не исчерпали своих возможностей в амбулаторной терапии больных с ВП.
Эффективность β-лактамов и антибиотиков МТФ-группы у больных с рентгенологически верифицированной ВП в возрасте 18 лет, получавших лечение в амбулаторных условиях, проанализирована в недавнем метаанализе (всего 3402 человека; частота излечения и улучшения составила в среднем 90%, смертность – 0,7%) [15].
По клинической эффективности (первичная цель анализа) антибиотики МТФ-группы не отличались от β-лактамов: относительный риск (ОР) 0,98; 95% доверительный интервал (95% ДИ) 0,93-1,04 (рис. 2).
Вторичной целью анализа было сравнение клинической эффективности различных классов антибиотиков МТФ-группы (фторхинолонов и макролидов) и разных β-лактамов (цефалоспоринов и ингибиторозащищенных β-лактамов). И на этот раз сравниваемые классы антибиотиков не различались: макролиды vs (то есть по сравнению с) фторхинолоны: ОР 1,00; 95% ДИ 0,97-1,03; цефалоспорины vs ингибиторозащищенные β-лактамы: ОР 1,01; 95% ДИ 0,95-1,08 (рис. 2).
Различия в смертности при амбулаторной терапии больных с ВП были доступны анализу при сравнении антибиотиков МТФ-группы и β-лактамов, а также макролидов с фторхинолонами. Достоверных различий между сравниваемыми классами антибиотиков выявлено не было [15].
Для объяснения результатов метаанализа можно выдвинуть несколько версий. Во-первых, это недостаточная мощность анализируемых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Если исходить из 90% клинической эффективности в контрольной группе, для обнаружения разницы в 1% между контролем и группой вмешательства (91% эффективность) в каждую из групп пришлось бы включать >13 тыс. пациентов. Исходя из смертности в 0,7% для обнаружения снижения риска в 2 раза (в абсолютном исчислении – на 0,35%) в каждую из групп пришлось бы включить >6700 больных. Эти расчеты базируются на методе двух пропорций [16].
Другое вероятное объяснение: у значительной части больных с нетяжелой ВП заболевание вызвано вирусами и склонно к самоизлечению [17]. Нельзя исключить, что атипичные бактерии могут быть ко-патогенами, притом что возбудителей ВП уничтожают β-лактамы [18]. Возможно также, что антибиотики МТФ-группы ускоряют выздоровление больных с ВП, вызванными атипичными бактериями, однако сроки выздоровления трудно анализировать в связи с ограниченностью доступных данных [15].
Авторы исследования пришли к выводу, что исходы нетяжелых ВП, леченных в амбулаторных условиях, обычно хорошие – независимо от того, активен ли антибиотик в отношении атипичных патогенов, но при условии, что он активен в отношении S. pneumoniae. Поэтому выбор антибиотика в подобных случаях должен, по-видимому, базироваться на профиле нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), стоимости, предпочтениях врача и пациента, учете риска индукции резистентности [15], а также «антибиотическом анамнезе» (если больной в течение 3 мес, предшествующих нынешнему заболеванию ВП, принимал по какому-либо поводу антибиотики, ему следует назначать препараты другого класса).

Какова длительность лечения больных с ВП в амбулаторных условиях?
Оптимальная продолжительность АБТ больных с ВП остается предметом дискуссий. Согласно действующим рекомендациям лечение антибиотиками должно продолжаться в течение 3-5 дней после нормализации температуры тела, в среднем – 7-10 дней [1]. Негативными последствиями неоправданно длительной терапии могут быть увеличение стоимости лечения, возрастание риска НЛЯ и антибиотикорезистентности, снижение приверженности лечению (комплайентности) [19].
Эффективность кратких курсов АБТ больных с нетяжелой ВП нашла подтверждение в недавнем метаанализе [20]. В работе обобщаются результаты сравнительных исследований разных по длительности курсов монотерапии ВП у взрослых: 7 дней и >7 дней. Результаты исследования (рис. 3) свидетельствуют об отсутствии различий в смертности, риске клинических неудач и частоте эрадикации (уничтожения, истребления) возбудителей при сравнении кратких и традиционных (более длительных) курсов АБТ у больных с нетяжелыми ВП [33]. К таким же выводам пришли авторы еще одной работы [21].

Когда начинать лечение?
Вопрос о времени введения первой дозы антибиотика у больных с нетяжелой ВП далек от разрешения. Критерий «спустя (какое-то) время от постановки диагноза ВП» не представляется бесспорным. На сроки обращения за медицинской помощью влияют многие факторы: тяжесть начальных проявлений заболевания, эффективность самолечения антибиотиками и неантибактериальными препаратами, прежний опыт пациента и др. Если больной обратился за медицинской помощью, время постановки диагноза ВП будет зависеть от загруженности врача (очередь перед кабинетом, количество вызовов) и доступности рентгенологического исследования (время суток, исправность техники и т.д.). На время введения первой дозы будет влиять и неопределенность с диагнозом ВП, которая может быть связана либо с атипичной клиникой заболевания, когда поводом для обращения за медицинской помощью были не характерные для пневмонии симптомы (боли в животе, неврологические расстройства и др.), а ВП была выявлена в процессе клинико-инструментального исследования; либо с наличием у пациента респираторных симптомов, объяснить которые можно не только ВП, но и хронической сердечной недостаточностью, обострением ХОЗЛ и др.
В настоящее время накапливаются данные о том, что назначение антибиотиков больным с ВП до госпитализации в стационар ассоциируется со снижением летальности [22]. По-видимому, оптимальным для введения первой дозы антибиотика (внутрь или парентерально) следует считать время сразу после верификации диагноза ВП в кабинете врача в поликлинике (или другое приспособленное помещение) либо в приемном покое стационара.

Ведение больных с ВП в амбулаторных условиях
Всех больных с ВП, которые могут лечиться амбулаторно, принято делить на 2 группы. В первую относятся больные с нетяжелой ВП любого возраста, не имеющие сопутствующих заболеваний и так называемых модифицирующих факторов. Основные возбудители ВП у таких пациентов – S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae. Препаратами выбора являются амоксициллин и макролиды, которые назначаются внутрь в стандартных дозировках. Наилучшая биодоступность амоксициллина (93%) установлена при использовании препарата в лекарственной форме Солютаб (Флемоксин Солютаб), что повышает эффективность использования антибиотика и снижает риск развития НЛЯ. Более того, только данную лекарственную форму можно принимать внутрь в виде таблеток – разжевав или не разжевывая, растворить в воде либо рассасывать во рту или (если пациенту удобно) проглотить, как обычную таблетку. При этом, независимо от способа приема, биодоступность и, соответственно, эффективность препарата не меняются. Перечисленные достоинства лекарственной формы Солютаб повышают комплайентность больных (то есть соблюдение пациентом предписанного режима терапии). Из макролидов предпочтение следует отдавать новым препаратам – азитромицину и кларитромицину, а также спирамицину и джозамицину (Вильпрафен). Область использования эритромицина в последние годы сокращается, что связано с необходимостью частого приема, неудобством дозирования и неоптимальной переносимостью. Применение мидекамицина оправдано при инфекциях верхних дыхательных путей; данные о микробиологической активности в отношении атипичных возбудителей и о клинической эффективности у больных с ВП ограничены.
Назначение больным 1-й группы ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат) неразумно, поскольку они не превосходят по эффективности антибиотики выбора, увеличивают стоимость лечения и хуже переносятся (из-за наличия клавулановой кислоты). При аллергии на аминопенициллины и макролиды, а также в случаях, когда антибиотики этих групп назначались пациенту по любому поводу в течение 3 мес, предшествующих нынешнему заболеванию ВП, следует использовать респираторные фторхинолоны.
Эффективность стартовой АБТ оценивают спустя 48-72 ч. Основными критериями эффективности лечения в эти сроки будут снижение температуры тела, уменьшение симптомов интоксикации и других проявлений заболевания [23]. Недостаточный эффект от назначения амоксициллина, скорее всего, обусловлен тем, что ВП вызвана атипичными возбудителями. В подобных случаях вместо этого антибиотика назначают макролид или доксициклин. Если же оказалась неэффективной стартовая терапия макролидом, можно использовать амоксициллин или респираторный фторхинолон.
Ко 2-й группе относятся больные с нетяжелой ВП любого возраста с сопутствующими заболеваниями и/или «модифицирующими» факторами, перечень которых не изменялся на протяжении многих лет [24].
Пациентам 2-й группы антибиотики также назначаются внутрь. В связи с возрастанием этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов, в том числе обладающих некоторыми механизмами резистентности, препаратами выбора являются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) или цефалоспорины II поколения. Лекарственная форма амоксициллина/клавуланата в виде таблеток Солютаб (Флемоклав Солютаб) обеспечивает наилучшую биодоступность антибиотика, в связи с чем в просвете кишечника остается минимальное количество клавулановой кислоты и, соответственно, снижается риск НЛЯ со стороны ЖКТ. Альтернативными средствами, как и у больных 1-й группы, являются респираторные фторхинолоны.
В рекомендациях IDSA/ATS [25] в качестве альтернативных средств предлагается комбинация β-лактама и макролида. Возможность подобной комбинированной АБТ допускается и в нашей стране – в случае неэффективности стартовой терапии β-лактамами и возможной этиологической значимости атипичных патогенов [1]. Это предложение не имеет под собой должного научного основания [26, 27]. В частности, до настоящего времени не проведено ни одного проспективного РКИ, в котором было бы продемонстрировано преимущество данной комбинации над монотерапией β-лактамами [27].
В ряде случаев предпочтение может быть отдано парентеральному введению антибиотиков, например при снижении абсорбции препарата в ЖКТ; отсутствии лекарственной формы антибиотика для перорального приема; наличии определенных (сопутствующих) заболеваний и/или их тяжести; по настоянию пациента [28, с изменениями].
В настоящее время парентеральное введение антибиотиков для лечения ВП в амбулаторных условиях не имеет доказанных преимуществ перед пероральным. Оно может использоваться в единичных случаях:
– в случаях предполагаемой низкой комплайентности при приеме пероральных антибиотиков;
– при отказе (от) или невозможности своевременной госпитализации [29].
Препаратом выбора в подобных случаях является цефтриаксон, который вводится внутримышечно или внутривенно, как правило, в виде монотерапии.
Всех больных, перенесших ВП, следует повторно осмотреть через 6 нед после выписки. Повторное рентгенологическое исследование показано медленно выздоравливающим пациентам, а также лицам из группы риска развития опухолей (курящие, лица старше 50 лет) [30].

Выводы
1. Большинство больных с ВП могут лечиться в амбулаторных условиях антибиотиками для приема внутрь. Для решения вопроса о месте лечения пациента целесообразно использовать шкалу CURB-65/CRB-65. Окончательное решение во многих случаях будет зависеть от клинического суждения врача.
2. В амбулаторных условиях лечение больных с ВП антибиотиками должно продолжаться в течение 3-5 дней после нормализации температуры тела, в среднем – 7-10 дней.
3. Препаратами выбора для амбулаторного лечения больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и «модифицирующих» факторов являются амоксициллин и макролиды. У больных с нетяжелой ВП, имеющих сопутствующие заболевания и/или «модифицирующие» факторы, предпочтение следует отдавать β-лактамам: амоксициллину/клавуланату или цефуроксим аксетилу. Альтернативными средствами в перечисленных клинических ситуациях являются респираторные фторхинолоны. Как правило, антибиотики применяются в лекарственных формах для приема внутрь.
4. Оптимальными лекарственными формами аминопенициллинов для приема внутрь являются таблетки Солютаб – Флемоксин Солютаб и Флемоклав Солютаб.
5. Парентеральное введение антибиотиков для лечения ВП в амбулаторных условиях не имеет доказанных преимуществ перед пероральным. Оно допускается при снижении абсорбции антибиотиков в ЖКТ и предполагаемой низкой комплайентности при приеме пероральных антибиотиков. Препаратом выбора в подобных случаях является цефтриаксон.
6. Оптимальным для введения первой дозы антибиотика (внутрь или парентерально) следует считать время сразу после постановки диагноза ВП в кабинете врача в поликлинике (или другое приспособленное помещение) либо в приемном покое стационара.

Литература
1. Протокол надання медичної допомоги хворим на негоспітальну та нозокоміальну (госпітальну) пневмонію у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія. Затверджений наказом МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128.
2. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В., Кречикова О.И., Гудков И.В., Агапова Е.Д., с соавт. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Новости медицины и фармации 2007; (223): 4-8.
3. Яковлев С.В. Стратегия применения антибиотиков в стационаре. Клин. антибиотикотер. 2001; (5-6): 3-10.
4. Решедько Г.К., Козлов Р.С. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. В кн.: Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., редакторы. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск: МАКМАХ, 2007. с. 32-46.
5. Almirall J., Gonzalez C.A., Balanco X., et al. Proportion of community-acquired pneumonia attributable to tobacco smoking. Chest 1999; 116: 375-9.
6. Koivula I., Sten M., Makela P.H. Risk factors for pneumonia in the elderly. Am. J. Med. 1994; 96: 313-20.
7. Baik I., Curban J.C., Rimm E.B., et al. A prospective study of age and lifestyle factors in relation to community-acquired pneumonia in US men and women. Arch. Intern. Med. 2000; 160: 3082-8.
8. Farr B.M., Woodhead M.A., Macfarlane J.T., et al. Risk factors for community-acquired pneumonia diagnosed by general practitioners in the community. Respir. Med. 2000; 94; 422-7.
9. Farr B.M., Bartlett C.L., Wadsworth J., Miller D.L. Risk factors for community-acquired pneumonia diagnosed upon hospital admission. Respir. Med. 2000; 94; 954-63.
10. Lave J.R., Lin C.J., Fine M.J., Hughes-Cromwick P. The cost of treating patients with community-acquired pneumonia. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 1999; 20: 189-97.
11. Niederman M.S., McCombs J.S., Unger A.N., Kumar A., Popovian R. The cost of treating community-acquired pneumonia. Clin. Ther. 1998; 20: 820-37.
12. Lim W.S., van der Eerden M.M., Laing R., et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003; 58: 377-82.
13. Capelastegui A., Espana P.P., Quintana J.M., et al. Validation of a predictive rule for the management of community-acquired pneumonia. Eur. Respir. J. 2006; 27: 151-7.
14. Березняков И.Г. Дискуссионные вопросы диагностики и антибактериальной терапии внебольничных пневмоний. Новости медицины и фармации 2007; (223): 6-9.
15. Maimon N., Nopmaneejumruslers C., Marras T.K. Antibacterial class is not obviously important in outpatient pneumonia: a meta-analysis. Eur. Respir. J. 2008; 31: 1068-1076.
16. Browner W.S., Newman T.B., Cummings S.R., Hulley S.B. Estimating sample size and power: the nitty gritty. In: Hulley S.B., Cummings S.R., Browner W.S., Grady D., Hearst N., Newman T.B., eds. Designing Clinical Research. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001; pp. 65-91.
17. Riley P.D., Aronsky D., Dean N.C. Validation of the 2001 American Thoracic Society criteria for severe community-acquired pneumonia. Crit. Care Med. 2004; 32: 2398-402.
18. Creer D.D., Dilworth J.P., Gillespie S.H., et al. Aetiological role of viral and bacterial infections in acute adult lower respiratory infection (LRTI) in primary care. Thorax 2006; 61: 75-9.
19. Paul J. What is the optimal duration of antibiotic therapy? BMJ 2006; 332: 1355- doi:10.1136/ bmj.332.7554.1355.
20. Li J.Z., Winston L.G., Moore D.H., Bent S. Efficacy of short-course antibiotic regimens for community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Am. J. Med. 2007; 120 (9): 783-90.
21. Scalera N., File T.M. Jr. How long should we treat community-acquired pneumonia? Curr. Opinion Infect. Dis. 2007; 20 (2): 177-181.
22. Houck P.M., Bratzler D.W., Nsa W., Ma A., Bartlett J.G. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch. Intern. Med. 2004; 164: 637-44.
23. Синопальников А.И. Внебольничные пневмонии. В кн.: Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничные инфекции дыхательных путей. Москва: Премьер МТ, Наш Город, 2007: 295-333.
24. Інструкція про негоспітальну пневмонію у дорослих: етіологія, патогенез, діагностика, антибактеріальна терапія. Затвержена наказом МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499.
25. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., Bartlett J.G., Campbell G.D., Dean N.C., et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin. Infect. Dis. 2007; 44 (Suppl. 2): S27-S72.
26. Bjerre L.M. Management of community-acquired pneumonia. Br. Med. J. 2007; 335: 1004-5.
27. Robenshtok E., Shefet D., Gafter-Gvili A., et al. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired-pneumonia in hospitalized adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2008; issue 1: CD004418.
28. Esposito S. Outpatient parenteral treatment of bacterial infections: the Italian model as an international trend. J. Antimicrob. Chemother. 2000; 45: 724-7.
29. Чучалин А.С., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2006; 8 (1): 54-86.10.
30. Hoare Z., Lim W.S. Pneumonia: update on diagnosis and management. BMJ 2006; 332; 1077-9.