27 березня, 2015
Обострение ХОБЛ:
роль антибактериальной терапии
Антибактериальная терапия обострений хронической обструктивной болезни
легких (ХОБЛ) является для многих врачей более сложной задачей, чем лечение
пневмонии. Так, в случае пневмонии мало кто задает себе вопрос о
целесообразности назначения антибиотиков. В настоящее время считается, что
установленный диагноз пневмонии является абсолютным показанием к применению
антибактериальных средств. В то же время при хроническом бронхите (ХБ) и ХОБЛ
многие врачи не уверены в необходимости и оправданности назначения антибиотиков
при каждом обострении заболевания.
Какова же роль бактериальной инфекции в патогенезе ХОБЛ? Необходима ли
антибактериальная терапия при обострении этого заболевания? Каким антибиотикам
следует отдавать предпочтение? На все эти вопросы в своем выступлении ответил
главный пульмонолог МО РФ, начальник кафедры пульмонологии Государственного
института усовершенствования врачей МО РФ, доктор медицинских наук, профессор
Александр Игоревич Синопальников.
Его доклад прозвучал в рамках IV съезда фтизиатров и пульмонологов Украины,
который проходил 20-21 октября в г. Киеве.
– В отличие от пневмонии возникновение ХОБЛ не связано с инфекционными
факторами. Представление о том, что перенесенные респираторные инфекции могут
привести к развитию ХБ и ХОБЛ, является ошибочным.
Еще в 2004 г. экспертами рабочей группы Европейского респираторного общества и
Американского торакального общества было дано определение ХОБЛ. Под этим
термином подразумевают заболевание легких, обусловленное патологическим
воспалительным ответом соответствующих структур бронхолегочного дерева на
ингаляционную экспозицию повреждающих частиц или газов, прежде всего курения.
При этом отсутствуют какие-либо упоминания о роли инфекционных агентов.
Следовательно, ХБ и ХОБЛ в настоящее время не считаются инфекционно-зависимыми
заболеваниями.
ХОБЛ развивается при длительном, в течение нескольких десятилетий, воздействии
аэрополлютантов, прежде всего компонентов табачного дыма, на бронхолегочную
систему восприимчивого индивидуума. При этом происходит высвобождение большого
количества цитокинов и межклеточных медиаторов воспаления. Рекрутирование и
последующее повышение функциональной активности нейтрофилов, высвобождение из
них большого количества ферментов, прежде всего нейтрофильной эластазы, вызывают
соответствующие морфофункциональные изменения бронхолегочного дерева. Поражение
крупных бронхов обусловливает хроническую бронхиальную гиперсекрецию и,
соответственно, симптоматику ХБ в виде длительно существующего продуктивного
кашля. Поражение дистальных отделов бронхиального дерева, которые не имеют в
своей структуре слизеобразующих элементов (бокаловидных клеток и бронхиальных
желез), характеризуется запустеванием капилляров и облитерацией бронхов и
бронхиол с увеличением сопротивления воздушному потоку. Поражение легочной ткани
с аутолитической деструкцией межальвеолярных перегородок приводит к развитию
панацинарной эмфиземы легких, что еще больше усугубляет имеющиеся нарушения
функции внешнего дыхания.
В силу прогрессирования указанных морфофункциональных изменений, которые
сопровождают эволюцию ХБ и ХОБЛ, со временем возникает предрасположенность к
хронической бактериальной колонизации дыхательных путей. Общеизвестно, что
дыхательные пути, располагающиеся дистальнее голосовой щели, у здорового
человека являются стерильными. Случайным образом, путем микроаспирации в них
могут попадать и даже достигать дистальных отделов трахеобронхиального дерева
микроорганизмы, которые обычно колонизируют ротоглотку. Может иметь место и
случайная ингаляция микробного аэрозоля. Но благодаря слаженным механизмам
неспецифической противоинфекционной защиты эти микроорганизмы быстро фиксируются
и элиминируются, благодаря чему поддерживается стерильность нижних дыхательных
путей.
В то же время у больных ХОБЛ функционирование нижних дыхательных путей нарушено
– гиперсекреция слизи, повышенная вязкость бронхиального секрета, нарушение
мукоцилиарного транспорта в совокупности способствуют бактериальной колонизации.
Попадая в дыхательные пути человека, страдающего ХБ или ХОБЛ, микроорганизмы не
элиминируются, результатом этого становится хроническая бактериальная
колонизация.
Следовательно, говоря о взаимосвязи инфекции и ХОБЛ (или ХБ), следует иметь в
виду, что бактериальная колонизация развивается уже на фоне выраженных
анатомо-функциональных изменений трахеобронхиального дерева. В свою очередь
продукты жизнедеятельности микроорганизмов еще больше нарушают местную защиту
дыхательных путей, что проявляется потерей ресничек мерцательного эпителия,
повреждением эпителия, гиперпродукцией бронхиального секрета и нарушением его
реологии, разрушением секреторного IgA. Бактериальная колонизация при этом
усиливается, что способствует еще большему повреждению тканей, усугубляя
имеющиеся анатомо-функциональные нарушения. Таким образом, замыкается порочный
круг, из которого пациенты с ХБ или ХОБЛ выбраться не в состоянии.
Какой должна быть тактика врача в случае обострения ХБ или ХОБЛ? В первую
очередь необходимо определиться с причинами его развития.
Неправильно было бы сводить всю проблему обострений заболевания только к
бактериальной инфекции и, следовательно, не при всяком обострении ХБ или ХОБЛ
необходимо прибегать к назначению антибактериальных препаратов. Помимо бактерий,
обострение ХОБЛ могут вызывать вирусы, на долю которых приходится около 30-40%
случаев, а также аэрополлютанты – примерно 20% случаев.
Таким образом, по данным литературы, 40-50% обострений ХБ или ХОБЛ вызваны
бактериальной инфекцией. С одной стороны, это подтверждает большое значение
антимикробной терапии при обострении этих заболеваний, но с другой – диктует
необходимость тщательного отбора пациентов для такого назначения. Следует
помнить, что необоснованное применение антибактериальных препаратов только
усугубляет проблему приобретенной антибиотикорезистентности ключевых
респираторных патогенов.
Если при бактериологическом исследовании материала, полученного из дыхательных
путей больного ХОБЛ, обнаруживается тот или иной микроорганизм, можно ли
утверждать, что именно он является причиной определенного эпизода обострения
заболевания? В 1976 г. были опубликованы результаты исследования Gump et al., в
ходе которого проводилось длительное проспективное наблюдение за 25 больными
ХОБЛ. На протяжении 4 лет и в период обострения, и в период стабильного течения
заболевания каждые 2 нед пациенты приходили на прием к врачу, а при наличии
продуктивного кашля сдавали мокроту. В последующем проводилась ее
бактериоскопическая и культуральная оценка. Всего было зарегистрировано 1886
визитов и 116 обострений ХОБЛ. Результаты исследования показали, что при
стабильном течении заболевания высевались главным образом нетипируемые штаммы
гемофильной палочки (59,9% случаев) и пневмококк (33,1% случаев). Однако те же
бактериальные возбудители и примерно с такой же частотой выделялись и в период
обострения заболевания (рис. 1).
Это было первое исследование, породившее серьезные сомнения в целесообразности
назначения антибиотиков большинству больных с обострениями ХБ или ХОБЛ. Если в
период стабильного течения и в период обострения ХОБЛ мы с одинаковой частотой
обнаруживаем соответствующие микроорганизмы в бронхиальном секрете или мокроте,
если мы не в состоянии дифференцировать хроническую бактериальную колонизацию от
активно текущей бактериальной инфекции, то какой смысл назначения антибиотиков?
Ждать четкого ответа на этот вопрос пришлось до 2004 г. Именно тогда были
проведены исследования, вновь показавшие, что и в период стабильного течения, и
при обострении ХОБЛ определяются одни и те же виды микроорганизмов. Однако
принципиально важен тот факт, что их концентрация или, другими словами,
бактериальная обсемененность дыхательных путей в случае обострения ХОБЛ
возрастает в сотни и даже тысячи раз (Sethi, 2004). Именно многократное
увеличение бактериальной нагрузки инициирует усугубление воспалительного
процесса в дыхательных путях и вызывает обострение заболевания (рис. 2).
Также было показано, что в период обострения с большей частотой выделяются новые
штаммы микроорганизмов (Sethi et al., 2002). В первую очередь это касается H.
influenzae, S. pneumoniae и М. catarrhalis – основных бактериальных возбудителей
обострений ХБ и ХОБЛ. Пока микроорганизм колонизирует дыхательные пути, он
распознается иммунокомпетентными клетками организма больного и особой опасности
с точки зрения обострения заболевания не вызывает. Но в силу особых
взаимоотношений микро- и макроорганизма, повторных приемов антибиотиков по
показаниям и без происходят мутации в геноме бактерий. В результате
микроорганизм приобретает новые свойства и «ускользает» от иммунной опеки
организма хозяина, что может вызвать обострение заболевания. Затем макроорганизм
подавляет инфекционный процесс и восстанавливает «мирные» взаимоотношения с
микроорганизмами, поддерживая их до развития очередной мутации.
Какое же значение имеет антибактериальная терапия при обострении ХОБЛ? Именно
той части больных, у которых бактериальная инфекция играет вполне определенную
роль в развитии обострения заболевания, показана антибиотикотерапия. Главный
вопрос заключается в том, как распознать таких пациентов среди тех, кто жалуется
на усиление кашля, увеличение объема мокроты, появление или усиление одышки?
Этот вопрос прояснился еще в конце 80-х годов прошлого столетия. В исследовании,
которое проводилось в канадском городе Виннипег, было показано, что пациенты с
обострением ХОБЛ представляют собой гетерогенную группу больных (Anthonisen et
al., 1987). Они отличаются между собой по степени выраженности клинической
симптоматики обострения. Для того чтобы классифицировать таких больных, было
выделено 3 типа обострений ХОБЛ, при этом каждый последующий тип является более
слабым по сравнению с предыдущим по степени выраженности клинических проявлений.
І тип обострения характеризуется наличием у больного всех трех клинических
критериев обострения болезни: появление или усиление одышки, увеличение объема
мокроты, появление гнойной мокроты или усиление ее гнойного характера. Наличие
любых двух признаков в различных сочетаниях соответствует ІІ типу обострения
ХОБЛ, а наличие только одного – ІІІ типу.
В этом же исследовании было показано, что эффективность антимикробной терапии
ХОБЛ была наиболее высокой при І типе обострения заболевания (достоверно выше по
сравнению с плацебо). Меньшая эффективность антибактериальной терапии была
отмечена при ІІ типе обострения, при этом разница между эффективностью
антибиотика и плацебо была невелика. Эффект от приема антибактериальных
препаратов при ІІІ типе обострения был сопоставим с плацебо (рис. 3).
Это исследование также показало, что выраженность клинических симптомов при
обострении ХОБЛ зависит от этиологического фактора, при этом наиболее
манифестные обострения в большинстве случаев связаны с бактериальной инфекцией.
Именно такие обострения и являются показанием к назначению антимикробной
химиотерапии. Чем менее выражены клинические проявления болезни, тем менее
оправдано, а порой даже небезопасно назначение антибиотиков.
Многочисленные исследования и метаанализы показали, что назначение антибиотиков
при каждом эпизоде обострения ХОБЛ демонстрирует лишь незначительное
преимущество по сравнению с плацебо. Только при І типе обострения преимущество
антибиотика перед плацебо становится безусловным и очевидным. Это превосходство
выражается не только в уменьшении выраженности клинической симптоматики, но и в
отчетливом снижении частоты летальных исходов при тяжелых обострениях ХОБЛ (Puhan
et al., 2007).
В рекомендациях Европейского респираторного общества (2005) указывается, что
обязательным условием назначения антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ является
факт наличия гнойной мокроты как при І, так и ІІ типе обострения. Эти
рекомендации подтверждаются и результатами исследовании Stockley et al. (2007),
в котором было показано, что частота выделения основных бактериальных
возбудителей респираторных заболеваний зависит от характера мокроты (рис. 4).
Таким образом, согласно современным рекомендациям антибактериальные препараты
необходимо назначать:
– пациентам с I типом обострения заболевания;
– пациентам со II типом обострения ХОБЛ, одним из клинических признаков которого
является выделение гнойной мокроты;
– в случае тяжелого обострения ХОБЛ, которое сопровождается развитием острой
дыхательной недостаточности (Guidelines ERS, 2005).
Еще 10 лет назад в большинстве руководств по лечению ХОБЛ (Европейского
респираторного общества, Американского торакального общества, Британского
торакального общества и др.) отмечалось, что при обострении антибиотики следует
назначать по показаниям, отдавая преимущество доступным недорогим препаратам.
При этом не указывалось, какие именно должны быть показания для назначения
антибактериальной терапии.
В более поздних рекомендациях (GOLD 2001, 2003) были определены показания к
назначению антибиотиков: усиление одышки, кашля, увеличение объема мокроты,
появление и усиление гнойного характера мокроты. При этом отмечается, что выбор
антибиотика должен проводиться с учетом локальных данных о чувствительности
ключевых бактериальных патогенов, ответственных за большинство обострений ХОБЛ –
H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. На сегодняшний день существует
большое количество антибактериальных препаратов, обладающих достаточной
активностью в отношении данных микроорганизмов. Какому же антибиотику отдать
предпочтение?
Чтобы ответить на этот вопрос необходимо найти доказательства клинического
превосходства одного антибактериального препарата над другим. В одной из
публикаций (Destache et al., 1999) приводятся результаты сравнения препаратов
трех линий, неравнозначных по эффективности in vitro, но считавшихся ранее
равнозначными клинически. К препаратам І линии отнесены амоксициллин,
котримоксазол, тетрациклины, эритромицин; ІІ – пероральные цефалоспорины, в том
числе цефуроксим, цефаклор; ІІІ – азитромицин, амоксициллин/клавуланат,
ципрофлоксацин. Одним из критериев эффективности проводимой терапии был
безрецидивный период – период течения болезни, свободный от обострений. Именно
этот критерий свидетельствует о степени микробной эрадикации. В исследовании
было показано, что длительность безрецидивного периода на фоне применения
препаратов І линии составила 17 нед, ІІ – 22 нед, в то время как на фоне
азитромицина, амоксициллина/клавуланата и ципрофлоксацина – 34 нед. Препараты I
линии были неэффективными в 19% случаев, II – в 16%, III – в 6,5% (табл. 1).
В 2007 г. были представлены результаты метаанализа (Dimopoulos et al., 2007), в
котором также сравнивались различные антибиотики при обострении ХБ или ХОБЛ.
Проводилась оценка эффективности 2 линий
антибактериальной терапии: І – амоксициллин, ампициллин, пивампициллин,
ко-тримоксазол, доксициклин; ІІ – защищенные аминопенициллины, новые макролиды,
цефалоспорины ІІ-ІІІ поколения, фторхинолоны. Было показано, что препараты
характеризуются одинаковой эффективностью в отношении риска летального исхода и
эрадикации возбудителей, также как и сопоставимым профилем безопасности (частота
нежелательных явлений, диареи). Однако клиническая эффективность терапии была
существенно выше при назначении антибиотиков ІІ линии.
Таким образом, на основании результатов многочисленных контролируемых
исследований на современном этапе для проведения антибактериальной терапии
обострений ХОБЛ рекомендуется использовать преимущественно три класса
антибиотиков: макролиды, респираторные фторхинолоны и защищенные
аминопенициллины.
Сравнительной оценке эффективности этих трех классов антибактериальных
препаратов при обострении ХОБЛ был посвящен метаанализ Siempos et al. (2007).
Его результаты показали, что макролиды, респираторные фторхинолоны и защищенные
β-лактамы, назначаемые по показаниям при обострении ХОБЛ, характеризуются
сопоставимой клинической эффективностью.
На первый взгляд макролиды кажутся далеко не идеальными препаратами для лечения
обострений ХОБЛ в связи с их невысокой активностью в отношении гемофильной
палочки. Действительно, «старые» макролиды, в частности эритромицин, обладают
достаточной активностью в отношении пневмококка и моракселлы, однако
неэффективны в отношении гемофильной палочки. И только с появлением азалидов
интерес к применению макролидов при обострениях ХБ и ХОБЛ, при которых
отмечается высокая частота инфицирования гемофильной палочкой, значительно
возрос. Это связано с тем, что азитромицин по сравнению с эритромицином обладает
более высокой антигемофильной активностью. Минимальная подавляющая концентрация
(МПК) азитромицина в отношении гемофильной палочки составляет 2 мг/л, что в 4
раза ниже, чем МПК эритромицина (Dorca et al., 2004).
Кроме того, высокая клиническая эффективность азитромицина, в том числе
антигемофильная, обусловлена не только более низкой МПК препарата в сыворотке
крови, но и уникальной фармакокинетикой. При помощи соответствующих
клеток-транспортеров, таких как нейтрофилы и макрофаги, азитромицин
целенаправленно доставляется в очаг инфекции, где его концентрация увеличивается
во много раз по сравнению с сывороточной. Этим и объясняется парадокс
азитромицина – умеренная активность in vitro и доказанная высокая эффективность
in vivo. В настоящее время считается, что важна не столько концентрация
антибиотика в сыворотке крови, как в очаге инфекции. В случае ХБ и ХОБЛ это,
прежде всего, бронхиальный секрет и паренхима легких.
Концентрации азитромицина в тканях и жидкостях нижних дыхательных путей намного
выше, чем у других макролидов, этим и объясняется низкая частота терапевтических
неудач в случае назначения азитромицина при обострениях ХБ и ХОБЛ.
В приведенных выше исследованиях эффективности антибактериальной терапии
обострений ХОБЛ не учитывался один важный критерий проводимого лечения – его
длительность. Если проанализировать многочисленные литературные данные, то
практически в каждой публикации встречаются нечеткие формулировки –
рекомендуется назначать антибиотики в течение 7, 10, 14 и даже более дней. В то
же время известно, что длительность антимикробной терапии коррелирует с
комплайентностью (приверженностью пациентов к назначенному лечению). А в случае
обострения ХОБЛ отказ пациента от выполнения врачебных рекомендаций чреват
значительно худшим исходом заболевания. Уникальная фармакокинетика азитромицина
позволяет применять препарат при обострениях ХБ и ХОБЛ коротким курсом. В целом
ряде исследований показано, что
3-дневный курс лечения азитромицином при обострениях ХБ и ХОБЛ не уступает по
эффективности 7-10-дневным курсам других антибактериальных препаратов (табл. 3). И в то же время
короткий курс терапии азитромицином обеспечивает более высокую приверженность
пациентов к лечению.
Опубликованный в 2008 г. метаанализ Moussaoul et al. подтвердил эти выводы:
короткий курс антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ
(3-дневный азитромицина, 5-дневный гемифлоксацина, моксифлоксацина или
левофлоксацина 750 мг в сутки) характеризуется сопоставимой эффективностью с
традиционными 7-10-дневными курсами β-лактамов.
Подводя итог вышесказанному, еще раз подчеркну, что в арсенале врача на
сегодняшний день имеется три сопоставимых по своей эффективности класса
антибактериальных препаратов для лечения обострений ХОБЛ – макролиды,
респираторные фторхинолоны и защищенные аминопенициллины. Однако многократное
использование антибиотиков одного класса у пациента – это короткий путь к
развитию антибиотикорезистентности, поэтому рекомендуется назначать указанные
препараты поочередно, сменяя класс антибиотика при каждом последующем
обострении.
Подготовила Наталья Мищенко