27 березня, 2015

Антибиотикорезистентность основных возбудителей инфекций дыхательных путей:
существует ли решение проблемы?

Если есть проблема – есть решение,
если нет решения – нет проблемы.
А. Эйнштейн

Когда мы говорим об антибиотикорезистентности, то прежде всего констатируем распространенность штаммов микроорганизмов, устойчивых к существующим антибактериальным препаратам. Безусловно, знание этих фактов необходимо врачу для рационального выбора антибиотиков в различных клинических ситуациях. Однако не менее важно обращать внимание и на причины этого явления. Нельзя списывать снижение чувствительности микроорганизмов только на природные механизмы, на самом деле огромный вклад в развитие антибиотикорезистентности вносит нерациональное и зачастую необоснованное использование антибактериальных препаратов.
На этом акцентирует внимание и президент Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, директор НИИ антимикробной химиотерапии (г. Смоленск, Россия), доктор медицинских наук, профессор Роман Сергеевич Козлов. Доклады этого известного ученого всегда привлекают внимание украинских врачей, с огромным интересом слушали его выступление и участники IV съезда фтизиатров и пульмонологов Украины, проходившего 20-21 октября в г. Киеве.

Роман Сергеевич Козлов – Прежде чем осветить вопросы антибиотикорезистентности основных возбудителей инфекций дыхательных путей, стоит обратить внимание на современные данные эпидемиологии инфекционных заболеваний.
В настоящее время в мире отмечается глобальное увеличение заболеваемости и смертности от инфекционной патологии, а также затрат, связанных с временной и постоянной потерей трудоспособности в результате этих заболеваний. При этом самой частой причиной не только обращений за амбулаторной медицинской помощью, но и преждевременной смертности являются инфекции дыхательных путей. По данным американских авторов, за период с 1985 по 2002 год летальность от респираторных инфекций в США увеличилась в среднем на 20% (Pinner at al.,1996).
Респираторные инфекционные заболевания можно условно разделить на две большие группы: инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей. К наиболее распространенным инфекциям верхних дыхательных путей относят острый средний отит, острый риносинусит, острый тонзиллит/фарингит. Инфекции нижних дыхательных путей представлены преимущественно инфекционными обострениями хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и внебольничной пневмонией.
Если за последние десятилетия произошло значительное увеличение заболеваемости и летальности, связанных с инфекциями дыхательных путей, то существенных изменений в их этиологической структуре отмечено не было. Так, S. pneumoniae является причиной 42% случаев острого риносинусита и острого ринита, 15% – инфекционного обострения ХОБЛ, 20-75% – внебольничной пневмонии (Zeckel et al., 1996). Независимо от тяжести пневмонии, то есть необходимости амбулаторного ведения пациента, госпитализации в отделение общего профиля или в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), ведущим возбудителем по-прежнему остается пневмококк. Гемофильная палочка вызывает приблизительно 30% случаев острого риносинусита и острого среднего отита, 32% – обострений ХОБЛ и только 3-10% случаев внебольничной пневмонии. В России М. catarrhalis изредка выступает этиологическим фактором инфекционных обострений ХОБЛ и острого среднего отита, хотя, по данным зарубежных авторов, этот микроорганизм является третьим по частоте возбудителем респираторных инфекций.
Следует отметить возрастающую в последние годы роль так называемых атипичных возбудителей – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (Chlamydia) pneumonia и Legionella pneumophila. Под термином «атипичная пневмония» сегодня объединяют отличающиеся по патогенезу и особенностям течения заболевания. Они считаются атипичными только с точки зрения рутинной классической микробиологии, так как вызывающие их возбудители не растут на обычных питательных средах.
В настоящее время L. pneumophila является вторым по частоте после пневмококка возбудителем тяжелой пневмонии, требующей немедленной госпитализации в ОРИТ. В 2007 г. в г. Верхней Пыжме Свердловской области была зарегистрирована серьезная вспышка легионеллезной пневмонии. Ее удалось быстро локализовать и купировать но, к сожалению, не обошлось без летальных исходов.
Микоплазма также считается сегодня одним из важнейших возбудителей внебольничной пневмонии. Микоплазменная пневмония наиболее часто развивается у лиц молодого возраста в организованных коллективах, хотя может встречаться в педиатрической практике и у пожилых пациентов. Эта пневмония имеет, как правило, сравнительно нетяжелое течение и не требует госпитализации в ОРИТ. Пневмонии, вызванные хламидиями, встречаются во всех возрастных группах.
Необходимо отметить также некоторые особенности течения фарингитов и тонзиллитов у лиц разных возрастных категорий. По этиологической структуре эти заболевания существенно отличаются у детей и взрослых. Так, у детей примерно 40% тонзиллитов и фарингитов обусловлены бактериями, среди которых основную роль играют стрептококки группы А. Именно с этими возбудителями связаны иммунологически опосредованные осложнения тонзиллофарингитов (острый гломерулонефрит, острая ревматическая лихорадка и др.). У взрослых в большинстве случаев тонзиллиты и фарингиты имеют вирусную природу, поэтому их лечение не требует применения антибиотиков. Если говорить об особенностях этиологической структуры инфекций верхних дыхательных путей в России, то необходимо отметить некоторое увеличение частоты инфекций, вызванных стрептококками серогрупп С, M, G, и гонококковых фарингитов. Определенную проблему представляет и Corynebacterium diphtheriae. Несмотря на то что распространенность дифтерии не превышает 1:100 000 населения, случаи заболевания регистрируются и в настоящее время.
Таким образом, говоря о наиболее распространенных возбудителях внебольничных инфекций дыхательных путей, мы имеем в виду две основные группы – типичные (S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes) и атипичные микроорганизмы (Ch. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila).
Одним из основных требований, предъявляемых к антибактериальным препаратам для лечения инфекций дыхательных путей, является высокая природная активность в отношении перечисленных возбудителей. Достаточно ли этого? Конечно же, нет. Помимо этого, антибиотик должен характеризоваться низким уровнем приобретенной резистентности ведущих респираторных патогенов. Не случайно приобретенная антибиотикорезистентность возбудителей инфекционных заболеваний во многих развитых странах мира рассматривается как угроза национальной безопасности, так как она напрямую связана с уровнем летальности больных. Важнейшими критериями выбора антибактериальных препаратов являются их эффективность и безопасность с точки зрения доказательной медицины. Для некоторых категорий пациентов, таких как дети и беременные женщины, во многих случаях на первый план выходит безопасность лекарственных средств.
Остановимся более подробно на проблеме приобретенной антибиотикорезистентности основных возбудителей инфекций дыхательных путей. В настоящее время мы обладаем наиболее оптимистичными данными в отношении чувствительности атипичных возбудителей. В арсенале врача имеется целый ряд антибактериальных препаратов, характеризующихся высокой активностью в отношении этих микроорганизмов. Так, атипичные возбудители сохраняют высокую чувствительность к современным макролидам (азитромицин, кларитромицин), респираторным фторхинолонам (гатифлоксацин, моксифлоксацин), тетрациклинам. Имеются сообщения о том, что хламидии в лабораторных условиях могут приобретать устойчивость к антибиотикам, однако клинического значения эта резистентность в настоящее время не имеет. В Японии было выделено всего несколько штаммов этого микроорганизма с доказанной клинически значимой устойчивостью к антибиотикам. Каким видится будущее антибиотикорезистентности атипичных возбудителей? Дать однозначный ответ на этот вопрос достаточно сложно. Но, откровенно говоря, в этом случае имеется серьезная почва для оптимизма. Должна произойти некая сверхэволюция микроорганизмов, не обладавших в течение предшествующих 50 лет устойчивостью к определенным антибактериальным препаратам, чтобы они приобрели к ним резистентность за относительно короткий период времени. Поэтому с большой долей уверенности можно утверждать, что макролиды и респираторные фторхинолоны, которые хорошо проникают внутрь клеток макроорганизма, и в дальнейшем будут сохранять высокую активность в отношении внутриклеточных возбудителей.
Совсем иная ситуация с пневмококками. Так, распространенность пенициллинустойчивых пневмококков в Испании составляет 50%, во Франции этот показатель превышает 40%. Пневмококки обладают способностью вырабатывать устойчивость практически ко всем имеющимся на сегодняшний день классам антимикробных препаратов.
Какая ситуация с антибиотикорезистентностью пневмококков складывается в России? По данным исследования ПеГАС, в 1999-2000 гг. уровень резистентности пневмококков к пенициллину составлял около 9%, в том числе 2% – высокоустойчивые штаммы. Высокой активностью характеризовались защищенные β-лактамы (амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины ІІІ поколения, в том числе защищенные (цефтриаксон/сульбактам), современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), респираторные фторхинолоны. В то же время серьезной проблемой являлась устойчивость к ко-тримоксазолу и тетрациклину, которая составляла около 30% штаммов. Непосредственная причина такого явления – широкий безрецептурный отпуск этих антибиотиков населению. По результатам нашего исследования, антибактериальные препараты присутствуют в 90% аптечек россиян, не имеющих медицинского образования. Наиболее часто приобретался в те годы ко-тримоксазол, а также крайне неудачная комбинация олеандомицина с тетрациклином – олететрин. Олеандомицин – один из немногих макролидов, которые не обладают активностью в отношении атипичных возбудителей. Устойчивость пневмококков к тетрациклину эквивалентна устойчивости к доксициклину. Это легко объяснить, так как доксициклин очень широко применяют при различных инфекционных заболеваниях, начиная от инфекций желудочно-кишечного тракта и заканчивая инфекциями мочевых путей.
За период с 2001 по 2005 год существенных изменений в резистентности пневмококка к наиболее широко применяемым антибиотикам не произошло. Сохранили высокую активность современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), респираторные фторхинолоны, β-лактамы и цефалоспорины ІІІ поколения. К сожалению, продолжает отмечаться высокий уровень устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу и тетрациклину. Это свидетельствует о том, что выработать устойчивость микроорганизма к антибиотику, особенно при неадекватном его применении, достаточно легко. Вернуть же чувствительность на прежний уровень крайне сложно.
Достаточно часто поднимается вопрос о различиях в устойчивости и распространенности полирезистентных пневмококков среди разных возрастных групп. В России, в отличие от западноевропейских стран, общий уровень резистентности основных возбудителей внебольничных респираторных инфекций достаточно низкий (в среднем 6-13%), поэтому и значительных различий в распространенности полирезистентных пневмококков у людей разного возраста не отмечается.
Основным механизмом развития устойчивости гемофильной палочки к антибактериальным препаратам является выработка b-лактамаз. В России около 5% штаммов гемофильной палочки обладают устойчивостью к ампициллину. Клинически значимой активностью в отношении этого микроорганизма обладают только два препарата из класса макролидов – азитромицин и кларитромицин (эффективен благодаря активному метаболиту). При этом азитромицин наиболее активен среди макролидов по отношению к H. influenzae. Не выделены в настоящее время штаммы гемофильной палочки, устойчивые к амоксициллину/клавуланату, респираторным фторхинолонам, цефалоспоринам ІІІ поколения. Самая высокая устойчивость этого микроорганизма отмечается к ко-тримоксазолу и тетрациклину.
Пиогенный стрептококк до настоящего времени сохраняет очень высокую чувствительность ко всем
b-лактамам, в том числе пенициллину, аминопенициллинам, цефалоспоринам и т. д. По всей видимости, любые мутации в генах микроорганизма, кодирующих синтез пенициллинсвязывающего белка, являются для него летальными. Поэтому b-лактамы были и будут оставаться основой терапии инфекций, вызванных пиогенными стрептококками. Альтернативой им являются макролиды. Характерна высокая чувствительность пиогенного стрептококка к современным макролидам, в том числе азитромицину, однако следует отметить положительную динамику устойчивости этого микроорганизма к данному классу антибиотиков. Очень высокий уровень устойчивости S. pyogenes к тетрациклину – по нашим данным, он достигает 47%.
Что касается M. catarrhalis, то необходимо помнить, что около 90% ее штаммов вырабатывают β-лактамазы, поэтому незащищенные аминопенициллины не эффективны при инфекционных заболеваниях, вызванных этим микроорганизмом. Универсальной активностью в отношении моракселлы обладают макролиды и респираторные фторхинолоны.
Таким образом, анализ региональных данных о приобретенной резистентности ведущих респираторных патогенов показывает, что наибольшей активностью обладают три класса антибиотиков – β-лактамы, макролиды и респираторные фторхинолоны. Важно помнить, что преимущественное применение только одного класса противомикробных средств приводит к росту устойчивости микроорганизмов. А потеря клинически значимой активности одной из перечисленных групп антибиотиков является катастрофической с точки зрения рациональной антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей. К тому же в ближайшие 5-7 лет появление новых препаратов, превосходящих по эффективности уже существующие антибиотики, не предвидится. Поэтому каждый врач должен помнить, что рациональное и обоснованное применение антибиотиков является залогом их эффективности в будущем. Их назначение должно быть прерогативой только врача, а не фармацевта или самого пациента.
В последнее время особое внимание ученых и клиницистов привлекает возможность использования неантибактериальных эффектов макролидов в лечении патологии нижних дыхательных путей. Было обнаружено, что макролиды ингибируют синтез важного для жизнедеятельности бактерий альгината. Этот белок участвует в формировании биопленки над колонией микроорганизмов, которая защищает их от воздействия антибиотиков и факторов иммунной защиты и позволяет выживать в неблагоприятных условиях.
Так, японскими учеными было проведено экспериментальное исследование, в котором на двух питательных средах выращивалась культура синегнойной палочки (P. aeruginosa). К одной из культур был добавлен азитромицин в концентрации 10 мкг/мл. Ученые установили, что через 14 дней инкубации культура P. aeruginosa, выращенная на среде без добавления антибиотика, обладала очень выраженной вязкостью, обусловленной высокой концентрацией альгината. В то же время культура, выращенная на среде с добавлением азитромицина, характеризовалась значительно меньшей вязкостью (H. Kobayashi, 1995).
Как результаты данного исследования могут быть применены на практике? Известно, что макролиды не оказывают прямого антибактериального действия на P. aeruginosa. Однако прием макролидов при синегнойной инфекции нарушает один из факторов защиты микроорганизма – образование биопленки, что позволяет антисинегнойным препаратам более активно действовать на возбудитель.
И, завершая свой доклад, еще раз призываю практикующих врачей относиться к антибиотикам как к одной из самых больших ценностей, которыми обладает человечество. От рационального и обоснованного применения препаратов зависит, как долго современные макролиды, β-лактамы и респираторные фторхинолоны будут сохранять высокую активность в отношении основных возбудителей инфекций дыхательных путей.

Подготовила Наталья Мищенко

Номер: № 22/1 Грудень - Тематичний номер «Пульмонологія,Алергологія, Риноларингологія»