27 березня, 2015
Антибиотикорезистентность основных возбудителей внебольничной пневмонии:
глобальные и региональные тенденции
По материалам IV съезда фтизиатров и пульмонологов Украины
В развитых странах мира рост антибиотикорезистентности микроорганизмов
рассматривают как угрозу национальной безопасности. С чем связано столь
серьезное отношение к данной проблеме?
Во-первых, инфекционные заболевания, вызванные устойчивыми штаммами бактерий,
характеризуются более длительным течением, чаще требуют госпитализации и
увеличивают продолжительность пребывания больного в стационаре. В таких случаях
нередко оказываются малоэффективными антибактериальные препараты первой линии,
что вынуждает врача прибегать к более дорогим, менее безопасным и не всегда
доступным с экономической точки зрения антибиотикам второго и третьего ряда.
Таким образом, рост частоты случаев инфекционной патологии, вызванной
резистентными штаммами, сопровождается как ростом летальности больных, так и
увеличением экономических затрат.
Что в настоящее время человечество может противопоставить столь
стремительному росту устойчивости возбудителей? Создание новых антибиотиков? К
сожалению, нет. Инновационные антибактериальные препараты выводятся на
фармацевтический рынок относительно редко, а устойчивость к ним развивается,
наоборот, очень быстро. Единственным выходом на сегодняшний день является
рациональное использование уже имеющихся в нашем арсенале антибиотиков, что
позволит не только сдерживать рост резистентности к ним микроорганизмов, но и
повышать эффективность лечения инфекционных заболеваний.
Одним из основных условий рациональной антибиотикотерапии внебольничной
пневмонии (ВП) является учет резистентности ведущих возбудителей этого
заболевания к антибактериальным препаратам. При этом следует использовать как
глобальные, так и региональные (в идеале еще и локальные) данные по устойчивости
этих микроорганизмов.
Около десяти лет назад украинские врачи могли ориентироваться только на
глобальные тенденции роста антибиотикорезистентности, то есть результаты
масштабных международных эпидемиологических исследований. В начале этого
тысячелетия наши представления о современном состоянии проблемы устойчивости
ведущих возбудителей ВП были дополнены результатами российского исследования
ПеГАС. При этом традиционной стала рекомендация «экстраполировать данные,
полученные российскими коллегами, в связи со схожестью эпидемиологии и этиологии
ВП в наших странах».
Появится ли в ближайшем будущем у украинских врачей возможность опираться при
выборе антибиотика на региональные данные мониторинга резистентности
микроорганизмов? На этот вопрос в своем докладе в рамках IV съезда фтизиатров и
пульмонологов Украины ответил главный терапевт Министерства обороны Украины,
кандидат медицинских наук Сергей Сергеевич Симонов.
– В организме взрослого здорового человека на 1013 собственных эукариотических
клеток приходится более чем 1015 клеток прокариотов, то есть в сто раз больше.
Верно ли утверждение, что бактерии живут за счет макроорганизма? Конечно, нет.
Далеко не все микроорганизмы являются комменсалами и тем более паразитами.
Следует отметить, что в большинстве случаев бактерии способны выживать во
внешней среде в течение определенного времени, а некоторые из них – и весь
жизненный цикл. В то же время организм человека без микроорганизмов-симбионтов
существовать не может, так как их наличие является обязательным условием для
поддержания нашей жизнедеятельности. Поэтому важно помнить, что когда мы ведем
борьбу с инфекционными заболеваниями с помощью антибактериальных средств, мы
уничтожаем не только патогенные микроорганизмы, но и необходимую для
жизнедеятельности организма человека сапрофитную микрофлору.
В разрезе рассматриваемой проблемы антибиотикорезистентности и борьбы с
возбудителями инфекционных заболеваний уместно вспомнить слова профессора
факультета генетики и микробиологии Женевского университета Jean-Claude Pechere
(2002): «Бактерии правят миром, они являются доминирующей формой жизни. Давайте
помнить об основном уроке легенды о Давиде и Голиафе. Чтобы успешно бороться с
бактериями, нужно научиться вести себя так, как ведут они. А бактерии всегда
живут и действуют в популяции, для них характерны глобальные и скоординированные
действия».
Человечество ведет активную борьбу с микроорганизмами уже в течение многих
десятилетий. Это стало возможным благодаря открытию Александра Флеминга в 1928
году. В одной из чашек Петри он обнаружил, что вместо колоний микроорганизмов,
которые были посеяны на среду, выросла колония плесневых грибов. Флеминг
установил, что вещество, выделяемое плесневым грибком, обладает антимикробными
свойствами. Так был открыт пенициллин.
Казалось, найдена панацея от всех инфекционных заболеваний, вызванных
бактериальными возбудителями. Применение пенициллина в первую очередь позволило
эффективно бороться со стафилококковыми инфекциями, перед которыми раньше
человечество было бессильно. Открытие пенициллина, а также гидрокортизона для
лечения больных с артритами в те годы было признано наиболее выдающимся
достижением в области фармакологии.
Однако эффективность пенициллина с течением времени стала стремительно снижаться
вследствие развития устойчивости к нему микроорганизмов. Неужели создание и
внедрение в клиническую практику противомикробных препаратов вызвало
возникновение антибиотикорезистентности возбудителей? На самом деле, это не так.
Способность продуцировать антибактериальные вещества, также как и вырабатывать
устойчивость к ним, была присуща бактериям еще задолго до появления человека и
легко объясняется конкуренцией с другими видами микроорганизмов за среду
обитания.
В настоящее время резистентность микроорганизмов к антибиотикам принято
разделять на природную (истинную) и приобретенную.
.gif){kind=small}
Природная устойчивость объясняется отсутствием у микроорганизма мишени для
действия антибиотика, недоступностью мишени вследствие первично низкой
проницаемости наружной мембраны бактериальной клетки для антибиотика или его
ферментативной инактивацией.
Классическим примером природной резистентности является отсутствие
чувствительности микоплазм к β-лактамным антибиотикам. Это связано с тем, что
мишенью для всех β-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов,
карбапенемов) являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) микроорганизмов (транспептидазы
и карбоксипептидазы), отвечающие за синтез пептидогликана клеточной стенки
бактерий. У микоплазм бактериальная стенка отсутствует, а цитоплазматическая
мембрана, которая совершенно отличается от нее по своему строению, не может быть
мишенью для β-лактамных антибиотиков.
Другим примером природной резистентности является отсутствие чувствительности
грамотрицательных микроорганизмов к гликопептидам. Объясняется это тем, что
гликопептид представляет собой достаточно массивную молекулу, которая через
наружную мембрану грамотрицательных бактерий проникнуть не может.
Приобретенная резистентность представляет собой способность отдельных штаммов
микроорганизмов внутри одного вида сохранять жизнеспособность при таких
концентрациях антибиотиков, которые подавляют размножение основной части
микробной популяции.
Приобретенная устойчивость возникает в процессе естественного отбора. В
результате мутации или передачи генетического материала от других
микроорганизмов с помощью плазмид бактериальная клетка может приобретать
резистентность к одному или нескольким классам антибиотиков или к отдельным
препаратам. При отсутствии антибиотика в среде обитания микроорганизмов
приобретенная резистентность не проявляется, по-видимому, в дальнейшем такие
штаммы элиминируются. Но если на колонию бактерий воздействует антибиотик,
микроорганизмы, не обладающие антибиотикорезистентностью, погибают. Выживают,
размножаются и формируют популяцию те бактериальные клетки, которые приобрели
устойчивость к данному антибиотику.
В настоящее время известно несколько основных механизмов
антибиотикорезистентности: ферментативная инактивация антибиотика, в первую
очередь с помощью β-лактамаз, нарушение проницаемости наружной клеточной
мембраны, модификация мишени преимущественно за счет мутации, активное выведение
(эффлюкс) антибиотика из бактериальной клетки через клеточные каналы.
Разным видам бактерий присущи различные механизмы защиты от антибиотиков:
– Staphylococcus spp. – в равной степени синтез β-лактамаз и модификация ПСБ;
– Streptococcus pneumoniae – модификация ПСБ;
– Haemophilus spp. – в большей степени синтез β-лактамаз и в значительно меньшей
– модификация ПСБ;
– E. coli – в большей степени синтез β-лактамаз и в меньшей – снижение
проницаемости бактериальной стенки для антибиотиков и повышение эффлюкса;
– Pseudomonas spp. – уменьшение проницаемости бактериальной стенки для
антибиотика и эффлюкс, в незначительной степени – синтез β-лактамаз.
Ведущими возбудителями внебольничной пневмонии являются S. pneumoniae и Н.
influenzae, поэтому при выборе антибактериального препарата для лечения ВП в
первую очередь следует обращать внимание на уровни резистентности именно этих
микроорганизмов.
Одной из серьезных проблем во второй половине прошлого столетия стал быстрый
рост устойчивости S. pneumoniae к пенициллину. По данным Alexander Project, к
2000 году распространенность штаммов пневмококка, резистентных и умеренно
резистентных к пенициллину, в разных странах мира составляла: в Польше – 12,6%,
Франции – 57,9%, Германии – 5,9%, Испании – 40,7%, Гонконге – 73,6%, США –
37,1%. Средний показатель распространенности резистентных к пенициллину штаммов
пневмококка составил 31,7%.
Для нас по-прежнему остается загадкой, почему Гонконг и страны Юго-Восточной
Азии являются эпицентром не только появления новых вирусных инфекций (например,
возбудителя так называемой атипичной пневмонии), но и высокой распространенности
устойчивых штаммов микроорганизмов ко всем основным антибиотикам. Поражает также
разница в уровнях резистентности пневмококка к пенициллину в соседних странах –
Чехии и Словакии. Так, в Чехии практически не встречаются пенициллинрезистентные
штаммы S. pneumoniae (не более 7% в 2000 г., по данным Alexander Project), тогда
как в Словакии их распространенность превышала 35%.
Важным показателем является динамика чувствительности тех или иных
микроорганизмов к наиболее часто применяемым антибиотикам. Так, в исследовании
Alexander Project было показано, что за 4 года (1996-2000) распространенность
пенициллинрезистентных штаммов пневмококка увеличилась повсеместно почти на 10%.
В исследовании Alexander Project изучалась чувствительность S. pneumoniae в
разных странах мира и к другим антибактериальным препаратам. Распространенность
устойчивых штаммов пневмококка составила: к амоксициллину – 4,9%, амоксициллину/клавуланату
– 4,5%, цефтриаксону – 4,9%, кларитромицину – 24,5%, азитромицину – 24,7%,
ко-тримоксазолу – 36,7%, офлоксацину – 7,3%, доксициклину – 28,7%.
Таким образом, помимо низкой чувствительности к пенициллину, этот микроорганизм
характеризуется также очень высоким уровнем устойчивости к ко-тримоксазолу,
тетрациклинам и макролидам. Такая ситуация объясняется прежде всего
продолжительным и очень широким применением указанных антибактериальных средств
в клинической практике.
Исследование Alexander Project также показало низкий уровень чувствительности
гемофильной палочки к ко-тримоксазолу и доксициклину (78,3 и 28,9%
чувствительных штаммов соответственно). Распространенность штаммов H.
influenzae, продуцирующих β-лактамазы, составила в среднем 16,9%. Наибольшей
активностью в отношении этого микроорганизма характеризовались цефтриаксон
(100%), амоксициллин/клавуланат (98,2%), фторхинолоны (99,8%). Резистентность
гемофильной палочки к макролидам в среднем составила 10%.
Во многом похожие результаты были получены и в Российской Федерации. По данным
исследования ПеГАС-I (2000-2002), также отмечался неприемлемо высокий уровень
резистентности пневмококков к ко-тримоксазолу (32%) и тетрациклинам (28%).
Распространенность пенициллинрезистентных штаммов S. pneumoniae составила 11%.
Следует отметить, что в отличие от результатов Alexander Project, российские
коллеги не отмечали тенденции к росту резистентности пневмококков на территории
Российской Федерации в течение нескольких лет. Уровень устойчивости S.
pneumoniae к макролидам в исследовании ПеГАС-I составлял от 5% (мидекамицин) до
9% (кларитромицин, азитромицин). Высокой активностью в отношении пневмококка
отличались такие препараты, как цефотаксим, цефепим, амоксициллин,
амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин, моксифлоксацин и др.
И хотя два украинских центра (в г. Киеве и г. Днепропетровске) также принимали
участие в исследовании ПеГАС, полностью экстраполировать полученные результаты
на нашу страну в силу целого ряда причин невозможно. Однако в ближайшем будущем
у отечественных врачей появится возможность назначать антибактериальную терапию
пациентам с ВП с учетом региональных данных по антибиотикорезистентности
пневмококка.
В Украине при поддержке фармацевтической компании SANDOZ планируется проведение
исследования ПАРУс (Пневмококка Антибактериальная Резистентность в Украине),
схожего по дизайну с проектом ПеГАС. Изучение распространенности
антибиотикорезистентных штаммов пневмококка в различных регионах Украины
планируется провести в период с 2008 по 2010 год под руководством академика Юрия
Ивановича Фещенко.
В проекте ПАРУс будут принимать участие Национальный институт фтизиатрии и
пульмонологии им. Ф.Г. Яновского, Главный военный клинический госпиталь (куратор
– профессор А.Я. Дзюблик), Днепропетровская государственная медицинская академия
(член-корреспондент АМН Украины Т.А. Перцева), Винницкий национальный
медицинский университет им. Н.И. Пирогова (профессор Ю.М. Мостовой), Львовский
национальный медицинский университет им. Д. Галицкого (профессор И.Г. Ильницкий)
и Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Смоленской
государственной медицинской академии (профессор Р.С. Козлов). Несомненно, что
результаты этого масштабного исследования найдут свое отображение и в
национальных рекомендациях по антибактериальной терапии инфекционных
заболеваний.
Подготовила Наталья Мищенко