Фармакоэпидемиологический анализ применения антибиотиков для лечения негоспитальной пневмонии

Создание и внедрение в широкую медицинскую практику антибактериальных препаратов – поистине революционное достижение человечества, благодаря которому преодолено большинство инфекционных заболеваний, уносивших в прошлом миллионы жизней. Однако широкое использование антибиотиков (АБ) таит в себе множество опасностей, таких как развитие резистентности микроорганизмов, аллергические реакции и другие побочные явления, которые могут нивелировать пользу от применения препаратов.

Первые сообщения о резистентности микроорганизмов к АБ появились во второй половине прошлого столетия [1]. В конце ХХ – начале ХХІ века проблема резистентности стала глобальной и спровоцировала ряд масштабных международных исследований ее распространенности в различных странах мира (Alexander Project, PROTECT, EARSS, SENTRY, MRL/Focus и др.) [2]. На основании этих исследований создаются руководства по рациональному применению АБ в клинической практике и рекомендации по ограничению неклинического применения этих препаратов.
Одним из ключевых факторов развития и распространения резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам является их частое и нерациональное применение. Инфекции дыхательных путей – наиболее распространенная причина обоснованного и необоснованного назначения АБ [3].
Для оптимизации подходов к диагностике и лечению инфекций дыхательных путей международные и национальные медицинские сообщества разрабатывают руководства на основании современных данных доказательной медицины. Эти руководства периодически пересматриваются и обновляются при появлении новой информации. Как показал ряд исследований, использование рекомендаций в рутинной врачебной практике значительно повышает эффективность диагностики и антибактериального лечения.
В нашей стране рекомендации по рациональной антибиотикотерапии пневмоний были утверждены приказами МЗ Украины (№ 311 от 30.12.1999 г., № 499 от 28.10.2003 и № 128 от 19.03.2007 г.) [4]. Они должны использоваться при диагностике, выборе места лечения и АБ для больных с негоспитальной пневмонией (НП) как одного из наиболее распространенных и опасных инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей. Однако в повседневной деятельности врачей использование утвержденных рекомендаций, к сожалению, не всегда находится на должном уровне, что снижает эффективность медицинской помощи и способствует развитию неблагоприятной эпидемиологической обстановки в регионе, формированию и распространению резистентных штаммов возбудителей.
Изучением распространенности, правильности и эффективности назначения лекарственных препаратов на уровне выборок пациентов (случайной, специально сформированной) или популяции; влияния лекарственных препаратов на демографические, социальные, экономические аспекты общества и показатели качества жизни занимается фармакоэпидемиология.
Использование большого арсенала фармакоэпидемиологических методов, которые включают описательные (описание случая, серии случаев или изучение длительных тенденций), аналитические исследования (когортные, испытание «случай-контроль», опрашивание больших групп пациентов, врачей и т. д.), анализ применения лекарственных средств (оценка их использования в отдельной клинике, разработка программ применения препаратов на ее основе, обзоры их применения на уровне региона, государства), позволяет оценить реальную практику назначения и употребления АБ, выявить позитивные и негативные тенденции, что является чрезвычайно ценным для разработки и усовершенствования инструктивных документов по диагностике и лечению различных заболеваний.
Для унификации изучения потребления лекарственных препаратов центр ВОЗ по методологии статистики лекарств разработал системную классификацию лекарственных препаратов ATC/DDD, которая определяет международный код медикамента и его желательную суточную дозу (DDD – Defined Daily Dose). Применение препарата определяют количеством DDD, которые были приняты в течение определенного времени населением соответствующего региона. Значение DDD может отличаться от одноразовых доз препаратов, которые получает пациент. Например, значение DDD для бензилпенициллина составляет 3,6 г. Чтобы определить, сколько DDD содержит 1 флакон с 1 млн ЕД (1,0 г), нужно 1,0 г/3,6 г = 0,28 DDD. Если известно, что в течение года больными было принято Х г бензилпенициллина, то за сутки они получали в среднем Хґ0,28/365 DDD.
Проведенный на рубеже ХХ-ХХІ веков обзор употребления АБ в Европе показал, что наиболее высокий уровень их использования наблюдается в южных странах: в Греции – 25,06-31,4 DDD/1000 населения, Франции – 28,97-34,33 DDD/1000, Португалии – 23,2-27,7 DDD/1000, Италии – 24,5-25,63 DDD/1000, Словакии – 25,59-26,63 DDD/1000. В то же время в северных странах потребление АБ почти в 2 раза меньше: в Австрии – 11,86-13,19 DDD/1000, Германии – 13,9-14,94 DDD/1000, Нидерландах – 9,78-10,21 DDD/1000. По частоте потребления во всем мире лидируют пенициллины. Второе место в различных странах занимают цефалоспорины, макролиды либо тетрациклины. Фторхинолоны в большинстве стран находятся на третьем месте [3].
Амбулаторное применение АБ в Украине, по данным аналитической системы исследования фармацевтического рынка «Фармстандарт» компании «Морион», находится на уровне 12 DDD/1000 [5]. Так же, как и в Европе, лидирующие позиции на протяжении последних 3 лет занимают пенициллины. Далее в числе наиболее популярных антибактериальных средств в 2005 г. находились ко-тримоксазол, фторхинолоны и тетрациклины. Такая ситуация – результат неконтролируемой безрецептурной продажи АБ и низкой осведомленности населения и врачей общей практики о резистентности микроорганизмов и опасных побочных эффектах сульфаниламидов и тетрациклинов.
На протяжении последующих двух лет отмечается увеличение употребления пенициллинов, фторхинолонов, макролидов, цефалоспоринов и постепенное снижение продаж тетрациклинов и ко-тримоксазола.
Соответствующие изменения наблюдаются и среди антибактериальных препаратов-лидеров. Если в 2005 г. самым используемым препаратом был ко-тримоксазол, то в 2007 г. его заменил амоксициллин. Анализ затрат на антибактериальное лечение показал, что в 2007 г. увеличились объемы продаж амоксициллина/ клавуланата, а цефазолина, ко-тримоксазола, мидекамицина – снизились.
В целом наблюдается позитивная тенденция в употреблении АБ в нашей стране, что свидетельствует о распространении информации об эффективных современных препаратах.
Цель нашего исследования – выявить особенности назначения АБ пациентам с НП, которые находились на стационарном лечении, и оценить соответствие назначений действующим в Украине инструктивным документам.

Материалы и методы
В исследование были включены 895 больных, лечившихся по поводу НП в городской клинической больнице № 1 г. Винницы с 2004 по 2006 год (435 (48,6%) мужчин и 460 (51,4%) женщин). Средний возраст пациентов составил 58,6±10,3 года. Пациенты 3-й клинической группы, требовавшие госпитализации в терапевтическое отделение, составили 92,4% (827 человек), больные 4-й группы, которым была необходима госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии, – 7,6% (68).
Для оценки антибактериальной терапии учитывали препараты, которые назначались пациенту в амбулаторных условиях и в условиях стационара. Анализировалась монотерапия, комбинированная терапия, адекватность дозы препарата и продолжительность лечения.
Начальная антибактериальная терапия считалась эффективной, если у пациента наступало выздоровление без необходимости замены АБ или усиления антибактериальной терапии путем добавления других препаратов.
Начальная антибактериальная терапия считалась неэффективной, если АБ заменяли другим препаратом или усиливали его другим АБ, если у пациента возникали осложнения пневмонии, требующие перевода в торакальное отделение, или в случае смерти пациента.
Статистическую обработку проводили путем вычисления стандартного набора описательной статистики, хи-квадрата при помощи программы SPSS 13.0 для Windows.

Результаты и обсуждение
До поступления в стационар на амбулаторном лечении по поводу инфекций дыхательных путей, которые включали ОРВИ, острый бронхит, НП, находилось 422 пациента (47,2%). Антибактериальную терапию получали 259 человек (61,4%), 206 (79,5%) из них лечились одним препаратом, остальные 53 пациента (20,5%) получали комбинацию из 2 препаратов. Остальным пациентам АБ не назначали, так как на момент первичного осмотра надобности в них не было. Длительность амбулаторной антибиотикотерапии составила в среднем 4,5±2,3 дня. Перечень препаратов, которые назначались больным до поступления в стационар, представлен в таблице 1.
Учитывая то, что пациенты, получавшие АБ в амбулаторных условиях, в последующем были госпитализированы, можно считать назначенную терапию неэффективной.
Очевидно, это связано с неадекватным выбором лекарственных средств. Больше половины пациентов получали препараты, неэффективные в отношении основных возбудителей НП: цефалоспорины 1-го поколения (25,5%), ампициллин для перорального применения (3,1%), ампиокс (6,2%), классические фторхинолоны (14,3%).
Доксициклин и ко-тримоксазол являются препаратами, к которым, по данным исследования ПеГАС, зарегистрирован высокий уровень резистентности респираторных патогенов в странах бывшего СССР (ко-тримоксазол – 32,4%, доксициклин – 27,1%), поэтому они не рекомендованы для лечения инфекций дыхательных путей [6].
Среди макролидных АБ наименее эффективным оказался мидекамицин (9,3%), что, возможно, связано с узким спектром действия препарата и должно учитываться при лечении инфекций нижних дыхательных путей.
Цефалоспорины 2-го и 3-го поколения активны в отношении респираторных патогенов, однако это парентеральные препараты и их использование в амбулаторной практике не рекомендуется.
Анализ соответствия антибактериальной терапии государственному инструктивному документу (наказ № 499 Міністерства охорони здоров’я України від 28.10.2003 р.), которым должны были руководствоваться врачи, назначая лечение в амбулаторных условиях, выявил, что меньше четверти (20,4%) пациентов получали рекомендованные антибиотики. В подавляющем большинстве случаев (79,6%) выбор АБ был ошибочным.
Комбинированная антибактериальная терапия в амбулаторных условиях была назначена 53 пациентам. Рациональные и нерациональные сочетания АБ препаратов представлены в таблице 2.
Сочетание макролидов с цефалоспоринами или аминопенициллинами является высокоэффективным, что подтверждено многими исследованиями. Поэтому такие комбинации наиболее оптимальны и рекомендуются для лечения НП в условиях стационара. В амбулаторных условиях только треть комбинаций АБ оказалась рациональной.
Ошибочной является комбинация цефалоспоринов и аминопенициллинов, так как эти препараты относятся к одной группе АБ (β-лактамам) и имеют сходный механизм и спектр антимикробного действия. Их сочетание не усиливает антибактериальный эффект, а только способствует проявлению и усилению побочных реакций.
Рациональность сочетания фторхинолонов с другими АБ является сомнительной. Классические фторхинолоны, которые преимущественно назначались в качестве стартовой терапии в амбулаторных условиях, не имеют соответствующего спектра действия для лечения НП. Поэтому ни в качестве монотерапии, ни в сочетаниях они не рекомендованы при этом заболевании. Респираторные фторхинолоны могут быть использованы как альтернативные препараты или препараты второй линии. Они имеют широкий спектр действия и их разумно комбинировать только в случае синегнойной инфекции, что крайне редко встречается при НП.
Неверным является применение комбинаций с ко-тримоксазолом из-за критически высокого уровня устойчивости к нему микроорганизмов. Назначение ко-тримоксазола никак не способствует усилению действия какого-либо АБ и излечению от НП. А если учесть, что препарат может вызвать серьезные побочные эффекты со стороны почек и кроветворной системы, то его назначение будет не только нерациональным, но и опасным.
Неадекватная терапия в амбулаторных условиях привела к ухудшению состояния пациентов, что потребовало госпитализации.
При поступлении в стационар антибактериальная монотерапия была назначена 536 (59,9%) пациентам: первоначальная – 337(62,9%), повторная (замена неэффективного в амбулаторных условиях антибиотика) – 199 (37,1%). Комбинированное антибактериальное лечение получали 359 (40,1%) пациентов.
Выбор АБ для лечения госпитализированных больных оказался более адекватным (табл. 3). Большинство АБ являются препаратами выбора, которые рекомендованы для лечения НП III и IV группы: защищенный аминопенициллин (амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам), цефтриаксон, цефотаксим, цефуроксим, кларитромицин, азитромицин, спирамицин. Альтернативными препаратами – респираторными фторхинолонами гатифлоксацином и левофлоксацином – лечились 5% пациентов.
В то же время наблюдается более четверти ошибочных назначений препаратов, которые либо не активны против основных респираторных патогенов – амикацин (9,5%), метронидазол (3%), либо их активность низкая – классические фторхинолоны (18,8%), цефазолин (1,6%), мидекамицин (1,7%).
Для антибактериальной монотерапии чаще всего использовали защищенный аминопеницилин (22,5%), затем назначали цефтриаксон (17,2%) и ципрофлоксацин (8,9%). Если назначение первых двух препаратов является правильным, то применение последнего не обеспечивает полноценного антибактериального действия против пневмококка и других грампозитивных микроорганизмов, вызывающих НП.
С другой стороны, наблюдается одинаково частое назначение респираторных фторхинолонов в качестве монотерапии и в составе комбинаций АБ. Это является грубой ошибкой, так как препараты имеют достаточно широкий спектр действия и сочетание их с другими АБ не усиливает действие на возбудителей, но может способствовать развитию побочных негативных явлений, резистентности микроорганизмов.
Обоснованным является использование макролидов в составе комбинированной терапии. Эти АБ активны в отношении основных респираторных возбудителей, в том числе и атипичных, поэтому их сочетание с β-лактамами обеспечивает высокую антибактериальную эффективность при НП. Кроме того, макролиды имеют противовоспалительные, иммуномодулирующие, бронхолитические свойства, что особенно актуально при респираторной инфекции. Способность этих препаратов разрушать защитную биопленку, которую вырабатывают некоторые грамнегативные микроорганизмы (P. aeruginosae, H. influenzae), трудно поддающиеся действию АБ, делает их надежным и сильным оружием в борьбе с резистентными инфекциями дыхательных путей, особенно если они развиваются на фоне структурных заболеваний легких.
При назначении первичной комбинированной антибактериальной терапии в стационаре наиболее популярным и правильным было сочетание макролидов с цефалоспоринами 3-го поколения (табл. 4), а рациональным – пенициллинов и макролидов. Эффективность указанных комбинаций подтверждена многими клиническими исследованиями, и они рекомендуются для лечения данной категории больных государственными инструктивными документами.
Вторая наиболее популярная комбинация АБ – сочетание пенициллинов (чаще аминопенициллинов) и фторхинолонов (как правило, ципрофлоксацина) – не рекомендуется для лечения НП, так как аминопенициллины достаточно эффективны в отношении основных респираторных патогенов, а для влияния на возможную атипичную флору разумнее использовать макролиды. Применение клаcсических фторхинолонов при НП в некоторой степени может повлиять на возбудителя заболевания, но подавление грамотрицательной микрофлоры кишечника может вызвать значительные нежелательные побочные эффекты (кандидоз, дисбактериоз) и способствовать развитию резистентности к этой группе препаратов. В некоторых клинических ситуациях, когда предполагается грамнегативный возбудитель заболевания, комбинация пенициллинов и фторхинолонов может быть оправдана, особенно если учесть фармакоэкономические преимущества ее использования.
Сочетание фторхинолонов с цефалоспоринами или амикацином может быть использовано лишь при наличии данных о НП, вызванной грамотрицательными энтеробактериями (E. coli, Proteus spp., P. aeruginosa), что бывает крайне редко, у больных с ослабленным иммунитетом и хроническими структурными заболеваниями дыхательных путей.
Стартовая антибактериальная терапия в условиях стационара была эффективной у 600 (67%) пациентов. Неэффективным первоначальное лечение оказалось у 295 (33%) больных, из них повторный курс антибактериальной терапии был назначен 265 пациентам (29,6%), умерли от НП 30 (3,4%) человек.
Для повторного курса антибактериальной терапии более трети пациентов назначался ципрофлоксацин, почти 20% больных – амикацин (рис.). Это является грубой ошибкой, так как эти препараты не активны в отношении респираторных возбудителей. Они влияют преимущественно на грамотрицательную флору, при этом у ципрофлоксацина спектр действия широкий, у амикацина – узкий. Назначать эти препараты рационально при синегнойной инфекции. В других клинических ситуациях у больных НП они не показаны.
Нерациональным является также назначение в качестве повторного курса терапии цефтриаксона, амоксициллина/клавуланата, кларитромицина, азитромицина, так как это препараты выбора для стартовой терапии НП, а при его неэффективности следует назначать препараты более широкого спектра действия – респираторные фторхинолоны.
Назначение метронидазола может быть оправдано только в составе комбинации при возникновении осложнений НП, таких как абсцесс или эмпиема.
Применение рифампицина при НП не рационально, этот препарат используют для лечения туберкулеза, и его частое назначение при других инфекциях дыхательных путей может способствовать развитию резистентности микобактерий туберкулеза.
Согласно данным проведенного фармакоэпидемиологического анализа только 4,9% пациентов, получавших повторный курс АБ, был назначен соответствующий препарат – гатифлоксацин.
После проведения лечения из стационара с выздоровлением выписались 515 (57,5%) пациентов. Потребность в дальнейшем амбулаторном лечении после выписки из стационара возникла у 307 (34,3%) человек. В связи с развитием осложнений НП 41 (4,6%) пациент был переведен в другие лечебные учреждения. НП стала причиной смерти у 30 (3,4%) больных.

Выводы
Проведенный анализ антибактериального лечения НП показал, что назначение в амбулаторных условиях препаратов, не рекомендованных для лечения НП (79,6%), приводит к ухудшению состояния пациентов и их последующей госпитализации.
Уровень ошибочных назначений при стартовой антибактериальной терапии в стационаре меньше (27,6%), что свидетельствует о лучшем знании врачей стационара стандартов лечения НП. Однако назначение повторных курсов антибактериальной терапии в основном не соответствует рекомендациям по выбору препаратов второго ряда для лечения НП.
В целом прослеживается позитивная тенденция при назначении антибактериальных препаратов для лечения НП. Для уменьшения частоты нерационального использования АБ при инфекциях дыхательных путей следует более настойчиво и широко проводить образовательные программы среди врачей и сформировать систему мониторингового контроля адекватного применения этих препаратов.

Литература
1. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. – Смоленск: Русич, 1998. – 304 с.
2. Gialdroni G. Variability of antibiotic use and resistance in Europe // Clinical Microbiology and Infection. –
Vol. 8, Supplement 1. – 2002. – S. 106.
3. Ferech M. et al. Antimicrob Chemother 2006;doi: 10.1093/jac/dkl188.
4. Наказ МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р. Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія». – Київ. – 2007 р. – 146 с.
5. Кармалита Е.Е., Юрьев К.Л. Амбулаторное потребление антибактериальных средств в Украине Укр. мед. часопис, 1(63) – I/II, 2008:105-110.
6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии /Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н./www.antibiotic.ru/ab/007-11.shtml.