Класифікація мультирезистентного туберкульозу, визначення випадку захворювання та сучасні підходи до його діагностики та лікування

Україна перейшла на нову класифікацію туберкульозу у 2003 р., коли національна протитуберкульозна програма переходила на міжнародні стандарти щодо обліково-звітної документації, діагностики та лікування. Ця класифікація охопила нові та повторні випадки туберкульозу, проте майже не торкнулася мультирезистентного туберкульозу (МРТБ). У тому ж році наказом МОЗ України № 499 затверджена нова інструкція щодо надання допомоги хворим на туберкульоз, у якій уже використано прийняту в Україні класифікацію [1]. Питанням лікування хворих на МРТБ у ній приділяється мало уваги, а схеми лікування неадекватні, оскільки на той час в Україні не було достатньої кількості протитуберкульозних препаратів ІІ ряду [1].

На зміну цій інструкції підготовлено Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на туберкульоз, затверджений наказом МОЗ України № 384 від 09.06.2006 р. [3]. У цьому протоколі питання, що стосувалися МРТБ, розміщені у розділі «Лікування за ДОТС-плюс програмою», де розглядаються лише питання лікування, а класифікація, підходи до діагностики та профілактики МРТБ відсутні. Крім того, за останні роки змінилися також підходи до лікування хворих.
Враховуючи збільшення кількості хворих на МРТБ, появу в Україні випадків з розширеною резистентністю мікобактерій туберкульозу (МБТ), виникла гостра необхідність розробки та затвердження Клінічного протоколу надання медичної допомоги хворим на хіміорезистентний туберкульоз. Такий протокол уже розроблено, він проходить процедуру затвердження у МОЗ України. Документ оснований на міжнародних стандартах щодо ведення випадку МРТБ (Настанова щодо програмного менеджменту МРТБ, ВООЗ) і вимагає прийняття міжнародної класифікації цього захворювання, за якою побудовані звітно-облікові форми.
В Україні до цього часу були відсутні звітно-облікові форми для хворих на МРТБ. Цих хворих реєструють у IV категорію спостереження, як і пацієнтів з хронічними формами туберкульозу, і результати їх лікування не аналізують [2]. Через відсутність облікової документації невідома кількість таких хворих.
Отже, облікові та звітні форми, розроблені ВООЗ для ведення випадку МРТБ, передбачають уніфіковану класифікацію захворювання [7]. Для того щоб розглянути питання класифікації МРТБ, необхідно навести визначення випадку такого захворювання.
Мультирезистентний туберкульоз – це форма туберкульозу, коли пацієнт виділяє мікобактерії туберкульозу, резистентні як мінімум до ізоніазиду та рифампіцину, а часто і до більшої кількості протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду, що підтверджено лабораторним методом у тесті медикаментозної чутливості (ТМЧ).
У разі лабораторного підтвердження МРТБ пацієнтів реєструють у IV категорію диспансерного спостереження.

Визначення випадку туберкульозу, який реєструють за IV категорією У IV категорію зараховують хворих:
· з лабораторно підтвердженим діагнозом МРТБ;
· з ризиком МРТБ (РМРТБ):
– хронічний туберкульоз (невдача повторного курсу хіміотерапії (ХТ) за ІІ клінічною категорією, або пацієнти, які хворіють на туберкульоз і постійно або періодично лікуються більше 2 років);
– невдача першого курсу ХТ;
– випадок туберкульозу з близького контакту з хворим на МРТБ;
– невдача лікування у разі проведення нестандартизованої або нерегулярної ХТ.
Під час реєстрації хворих у IV категорію визначають реєстраційну групу відповідно до анамнезу (новий випадок, рецидив) або за результатами когортного аналізу попереднього лікування (невдача, перерва, переведений). З цією метою використовують сім реєстраційних груп. Визначення групи відбувається на підставі попереднього лікування у момент забору зразка мокротиння, який потім використовують для постановки ТМЧ, за результатами якого підтверджено діагноз МРТБ [7].

Реєстраційні групи відповідно до анамнезу або результатів когортного аналізу попереднього лікування
Новий випадок. Пацієнти, які ніколи не отримували протитуберкульозне лікування або лікувалися менше ніж місяць. Ця група включає пацієнтів, у яких за результатами ТМЧ із зразка мокротиння, узятого на початку лікування, за І клінічною категорією визначили мультирезистентність МБТ, і вони переведені в IV категорію.
Рецидив. Пацієнти, в яких визначають активацію туберкульозного процесу, які раніше хворіли на туберкульоз, завершили основний курс ХТ та вважалися вилікуваними. У них діагностовано МРТБ за результатами ТМЧ від початку лікування за ІІ категорією, і ці хворі переведені в IV категорію.
Лікування після перерви. Пацієнти, які повернулися до лікування після перерви протягом 2 і більше місяців, а потім у них діагностовано МРТБ за результатами ТМЧ від початку лікування за ІІ категорією, і ці хворі переведені в IV категорію.
Лікування після невдачі першого курсу ХТ. Пацієнти, які почали лікування в ІІ категорії після невдачі першого курсу ХТ, в яких за результатами ТМЧ після інтенсивної фази ХТ визначили мультирезистентність МБТ.
Лікування після невдачі повторного курсу ХТ. Пацієнти, які розпочали лікування після невдачі повторного курсу ХТ, у яких за результатами ТМЧ визначили мультирезистентність МБТ.
Переведений. Пацієнти IV категорії, переведені з іншої адміністративної категорії для продовження лікування випадку МРТБ. Результати слід направити в місце попереднього лікування для внесення їх у когорту, де вони розпочали лікування за IV клінічною категорією. Цих пацієнтів виключають із квартальних звітів когортного аналізу.
Інші. Це пацієнти IV категорії, які не відповідають категоріям наведених вище дефініцій. Ця група включає пацієнтів IV категорії, яких лікували поза ДОТС програмою, і результати їх останнього лікування не відомі.
Крім того, під час зарахування хворого в IV категорію необхідно визначити випадок захворювання відповідно до попереднього лікування протитуберкульозними препаратами І та ІІ ряду. Згідно з попереднім протитуберкульозним лікуванням хворих поділяють на п’ять груп:
· Новий випадок за IV категорією (див. вищенаведене визначення).
· Пацієнт IV категорії, раніше лікований тільки протитуберкульозними препаратами І ряду. Пацієнт IV клінічної категорії, який лікувався один та більше місяців тільки препаратами І ряду.
· Пацієнт IV категорії, раніше лікований із застосуванням протитуберкульозних препаратів ІІ ряду. Пацієнт IV клінічної категорії, який лікувався один та більше місяців одним та більшою кількістю протитуберкульозних препаратів ІІ ряду з або без протитуберкульозних препаратів І ряду.
· Переведений (див. вищенаведене визначення).
· Інші (див. вищенаведене визначення).
Якщо ТМЧ виконували на початку лікування в категорії І, ІІ або ІІІ, а потім пацієнт переведений в IV категорію через мультирезистентність МБТ, результати його лікування в І, ІІ або ІІІ категоріях реєструють як «Зміна категорії на IV». Цей результат необхідно внести в районний туберкульозний регістр – у журнал реєстрації випадків туберкульозу в районі (форма ТБ 03) [7].

Формулювання діагнозу під час зарахування хворих у IV категорію
Під час зарахування хворих у IV категорію формулювати діагноз необхідно в такій послідовності:
· причина зарахування в IV категорію: МРТБ – мультирезистентний туберкульоз легень/позалегеневий або РМРТБ;
· дата (у дужках) зарахування в IV категорію;
· клінічна форма, локалізація ураження;
· деструкція;
· метод підтвердження діагнозу (МБТ + М+ К + ГІСТ + або ГІСТ -);
· резистентність МБТ до протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду – (Резист (І), Резист (ІІ);
· категорія IV та в дужках реєстраційний випадок згідно з анамнезом або результатами когортного аналізу попереднього лікування та визначення випадку відповідно до попереднього протитуберкульозного лікування препаратами І або ІІ ряду (Кат 4 – лікування після невдачі першого курсу ХТ, І ряд);
· когорта (номер когорти та в дужках рік).
Приклад. У хворого вперше діагностований туберкульоз легень (01.02.08) – інфільтративний верхньої долі лівої легені, Дестр +, МБТ+ М+ К +, ГІСТ 0, Резист 0, Кат 1. Розпочато лікування 02.02.08. Раніше не лікувався. Після інтенсивної фази лікування продовжувалося бактеріовиділення. 01.05.2008 отримано результат ТМЧ із зразка мокротиння, узятого від початку лікування за І категорією. Визначена резистентність МБТ до HRS. Хворого рекомендовано перевести в IV категорію. У результат лікування за І категорією необхідно вписати: «Зміна категорії на IV». Діагноз під час реєстрації в IV категорію: МРТБ (01.05.2008) інфільтративний верхньої долі лівої легені, Дестр +, МБТ + М + К +, Резист (І) HRS, Резист (ІІ) 0, ГІСТ 0, Кат IV (ВДТБ), Ког 3 (2008).

Діагностика мультирезистентного туберкульозу
Основою діагностики мультирезистентного туберкульозу є репрезентативний результат ТМЧ МБТ у хворих з новими і повторними випадками туберкульозу. Для постановки ТМЧ необхідно 2, а краще 3 зразки мокротиння для культурального дослідження. Тест ставлять з кращої культури МБТ (за масивністю росту). ТМЧ повторюють, якщо пацієнт з невдачею лікування або перерваним лікуванням після отримання результатів ТМЧ ще лікувався. Результати тесту повинні співпадати з результатами лікування (невдача лікування з позитивними мазками мокротиння або клінічною невдачею у дітей) [7, 8].
Точність результату ТМЧ, який виконується в лабораторії 3-го рівня під належним контролем якості, варіює для різних протитуберкульозних препаратів: від високої точності до ізоніазиду та рифампіцину до менш високої до стрептоміцину та етамбутолу. Це зумовлено тим, що мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) цих препаратів in vitro стосовно МБТ незначно відрізняється від критичної концентрації в ТМЧ. Наприклад, якщо для рифампіцину МІК становить 0,05 мкг/мл, то його критична концентрація в ТМЧ – 40 мкг/мл, що відрізняється у 800 разів. Тоді як для етамбутолу МІК становить 5 мкг/мл, а критична концентрація в ТМЧ – 20 мкг/мл, що відрізняється в 4 рази [3-6] (рис. 1).
Точність результатів тесту до протитуберкульозних препаратів II ряду значно менша, ніж до протитуберкульозних препаратів І ряду, через те що критична концентрація цих препаратів у ТМЧ мало відрізняється від мінімальної інгібуючої концентрації цих препаратів стосовно МБТ [3-6].
Клініцисту необхідно інтерпретувати результати ТМЧ з урахуванням його обмежень. ТМЧ дає можливість визначити вірогідно ефективні препарати для лікування хворих на МРТБ. Препарати, до яких визначають чутливість МБТ, більш ефективні, ніж ті, до яких визначають резистентність. Коли отримано суперечливі результати ТМЧ та клініко-лабораторних досліджень, вони повинні інтерпретуватися тільки лікарем, який має досвід лікування хворих на МРТБ [8].
ТМЧ до протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду проводять у такій послідовності [7]:
· рифампіцин та ізоніазид;
· етамбутол, стрептоміцин;
· піразинамід (якщо доступні системи з рідким середовищем);
· канаміцин (або амікацин) та капреоміцин;
· фторхінолони (ті, що використовують у схемах лікування);
· етіонамід/протіонамід, ПАСК, циклосерин.
Під час проведення ТМЧ до фторхінолонів чутливість визначають до офлоксацину або ципрофлоксацину, оскільки між цими препаратами існує повна перехресна резистентність МБТ. Між офлоксацином та моксифлоксацином існує неповна медикаментозна резистентність МБТ (за рахунок більш високої активності). ВООЗ не рекомендує проводити ТМЧ до цих препаратів, оскільки точність результатів ТМЧ для них найнижча.
Результати ТМЧ у разі рутинної методики на твердому середовищі отримують через 12 тижнів, на рідкому – через 3 (для отримання росту МБТ та їх ідентифікації – 3-8 тижнів на твердому середовищі та 1-2 – на рідкому. ТМЧ для МБТ займає 2-4 тижні на твердому середовищі та 1 тиждень – на рідкому). Тому використовують швидкі тести (BACTEC, молекулярно-генетичні – ПЛР, ДНК-чіп) для прискорення отримання результатів ТМЧ. Швидкі ТМЧ проводять пацієнтам з високим ризиком МРТБ: близький контакт з хворим на МРТБ; нестандартизоване неефективне лікування; рецидиви туберкульозу; перерване лікування.
Отже, нова класифікація дозволяє визначити випадок МРТБ згідно з анамнезом попереднього лікування та результатами когортного аналізу під час попереднього лікування. Це дозволяє обрати оптимальну тактику призначення ТМЧ (тільки до препаратів І ряду або одночасно до протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду, рутинні або прискорені методики) та вибору препаратів у стандартизованих, емпіричних, індивідуалізованих режимах хіміотерапії за IV категорією, визначити прогноз захворювання.
Своєчасна діагностика МРТБ та адекватне невідкладне лікування попереджають розповсюдження небезпечної інфекції, подальше розширення медикаментозної резистентності МБТ, прогресування туберкульозного процесу, формування деструктивних та казеозних незворотних змін у легенях, покращують прогноз захворювання.
Під час формування індивідуального режиму хіміотерапії для лікування хворих на МРТБ передбачають включення у схему лікування протитуберкульозних препаратів у певній послідовності, яка визначається їх активністю, досвідом ефективного застосування. У зв’язку з цим ВООЗ прийняла нову альтернативну класифікацію протитуберкульозних препаратів, яка заснована на їх активності, доведеній ефективності та досвіді застосування (табл. 1).
Група 1 – оральні протитуберкульозні препарати І ряду. Це активні стосовно МБТ та добре переносимі протитуберкульозні препарати. Їх застосовують у випадку чутливості МБТ до них у ТМЧ або за даними попереднього лікування, яке доводить їх клінічну ефективність. Підвищення дози ізоніазиду під час визначення до нього резистентності в низькій концентрації не доцільне. Ізоніазид не слід включати в схеми лікування під час визначення до нього резистентності МБТ. Нові рифампіцини (рифабутин, рифапентин) неефективні під час визначення резистентності до рифампіцину в ТМЧ.
Група 2 – ін’єкційні протитуберкульозні препарати. Протитуберкульозні препарати 2 групи варто призначати усім пацієнтам, якщо до них визначають чутливість МБТ у ТМЧ або їх клінічну ефективність. Якщо визначають чутливість до стрептоміцину, слід надавати перевагу цьому препарату з групи аміноглікозидів. Канаміцин або амікацин є наступним препаратом вибору через їх низьку вартість та високу ефективність. Амікацин має 100% перехресну резистентність з канаміцином. Якщо визначають резистентність МБТ до стрептоміцину та канаміцину, треба застосовувати капреоміцин.
Група 3 – фторхінолони. Протитуберкульозні препарати цієї групи слід призначати за даними ТМЧ. За активністю стосовно МБТ in vitro та на тваринних моделях фторхінолони розподіляються таким чином: моксифлоксацин = гатіфлоксацин > левофлоксацин > офлоксацин = ципрофлоксацин. Отже, моксифлоксацин та гатіфлоксацин високоактивні стосовно МБТ, левофлоксацин – високоактивний, офлоксацин та ципрофлоксацин – менш активні.
Група 4 – оральні протитуберкульозні препарати II ряду з бактеріостатичною дією. Протитуберкульозні препарати цієї групи додають до режиму ХТ на підставі даних чутливості МБТ, анамнезу попереднього лікування, ефективності цих препаратів, переносимості та їх вартості. Якщо необхідно додати до режиму ХТ один препарат, то перевагу надають етіонаміду/ протіонаміду через високу ефективність та низьку вартість. Якщо вартість препарату не є визначальною, то першим препаратом з цієї групи призначають PAS через відносно непогану переносимість і не часте формування резистентності МБТ до цього препарату. Якщо необхідно додати 2 препарати, то призначають циклосерин до етіонаміду/протіонаміду або PAS. Через сумацію побічних реакцій з боку травної системи етіонамід/протіонамід та парааміносаліцилову кислоту (ПАСК) призначають разом тільки у тому випадку, коли до режиму ХТ необхідно додати 3 препарати групи 4. Етіонамід/протіонамід слід призначати в низькій дозі – 250 мг протягом декількох днів і поступово підвищувати дозу кожні 3-5 днів до повної. Теризидон містить 2 молекули циклосерину і може призначатися замість нього, оскільки ефективність цих препаратів однакова, а кількість побічних реакцій з боку центральної нервової системи менша. Тіоацетазон використовують дуже обмежено через слабку антимікобактеріальну активність, перехресну резистентність з тіоамідами (етіонамідом і протіонамідом), а також через шкірні побічні реакції, які у ВІЛ-позитивних осіб перебігають у тяжкій формі у вигляді ексфоліативного дерматиту (синдром Стівена-Джонса).
Група 5 – протитуберкульозні препарати з невстановленою ефективністю (не рекомендовані ВООЗ для рутинного призначення хворим на МРТБ). Препарати групи 5 не рекомендуються, як правило, до рутинного застосування під час лікування хворих на МРТБ через недостатній клінічний досвід їх застосування та не доведену в рандомізованих дослідженнях ефективність. Їх призначають у разі розширеної медикаментозної резистентності МБТ, коли неможливо забезпечити адекватний режим ХТ з препаратів групи 1-4.
Для лікування хворих на МРТБ застосовують такі 3 стратегії:
– стандартизоване лікування з подальшим переходом на індивідуалізоване лікування залежно від результатів ТМЧ;
– індивідуалізоване лікування за даними ТМЧ;
– емпіричне лікування з подальшим переходом на індивідуалізоване.
Стандартні режими хіміотерапії застосовують у пацієнтів з високим ризиком МРТБ (невдача першого та другого курсу хіміотерапії) без даних ТМЧ, з хронічним процесом без даних ТМЧ, для хворих IV категорії, а також у ситуаціях, коли результати ТМЧ викликають обґрунтовані сумніви.
Для пацієнтів з рецидивом туберкульозу та перерваним лікуванням призначають стандартний режим ХТ для хворих ІІ категорії: 2HRSZE 1HRZE 5HRE. Їм бажано виконувати швидкий ТМЧ через високий ризик МРТБ.
Стандартний режим ХТ для хворих IV категорії із застосуванням протитуберкульозних препаратів ІІ ряду призначають до отримання результату ТМЧ, після чого пацієнта переводять на індивідуальний режим ХТ згідно з даними ТМЧ.
Якщо ТМЧ у регіоні не виконують або якість його низька, у цих пацієнтів застосовують стандартний режим для IV категорії протягом усього курсу ХТ.
Формування стандартних режимів ХТ здійснюють для окремих груп пацієнтів на підставі поширеності медикаментозної резистентності МБТ у цих пацієнтів за даними країни/регіону.
Якщо рівень резистентності в цій групі пацієнтів у країні/регіоні до препарату перевищує 50%, його не включають у режим ХТ до отримання даних ТМЧ.
Застосовують такі стандартні режими:
– 6*EZAm(Km)QEt(Pt)/12-18*EZQEt(Pt);
– 6*EZAm(Km)QPAS/12-18*EZQPAS, де * – місяці застосування перерахованої комбінації.
Індивідуальні режими хіміотерапії призначають пацієнтам, у яких отримано результат ТМЧ. Формування індивідуального режиму ХТ відбувається на підставі:
– даних ТМЧ;
– анамнезу попереднього лікування;
– поширеності резистентності МБТ до препаратів І та ІІ ряду в країні/регіоні.
Ретельний анамнез попереднього лікування дозволяє виявляти препарати І та ІІ ряду, які були неефективними в режимі попередньої ХТ. Вірогідність розвитку вторинної медикаментозної резистентності МБТ до препарату збільшується з тривалістю його прийому. Якщо є клінічні та бактеріологічні докази невдачі лікування (позитивні мазки та культура) протягом регулярного прийому протитуберкульозних препаратів, вірогідність медикаментозної резистентності МБТ висока.
Якщо пацієнт приймає препарат тривалий час (3-5 міс) і при цьому зберігається бактеріовиділення, то цей штам розглядається як «вірогідно резистентний» до цього препарату, навіть у разі чутливості до нього за даними ТМЧ.
Емпіричні режими хіміотерапії призначають хворим на туберкульоз із вогнищ МРТБ. Емпіричний режим – це режим ХТ, побудований на підставі даних ТМЧ особи, від якої вірогідно відбулося зараження.
У хворих, які отримували нестандартизовані режими ХТ, що включали протитуберкульозні препарати І та ІІ ряду, застосовують емпіричні режими ХТ, що включають препарати, які пацієнт не отримував або отримував нетривалий час. До неефективного режиму ХТ приєднують не менше 2 протитуберкульозних препаратів, які пацієнт ніколи не отримував.
Під час формування режимів хіміотерапії керуються основними принципами лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз:
– враховувати анамнез попереднього лікування (тривалість прийому кожного препарату І та ІІ ряду);
– враховувати поширеність первинної та вторинної медикаментозної резистентності МБТ до окремих препаратів І та ІІ ряду в країні/регіоні для кожної групи пацієнтів (невдача першого та повторного курсу ХТ, перерване лікування тощо);
– лікування складається з 2 фаз: інтенсивної, протягом якої використовують ін’єкційні препарати (6 міс), та підтримуючої, коли їх прийом припиняють (12-18 міс);
– режими ХТ повинні включати не менше 4 протитуберкульозних препаратів, до яких визначають чутливість або очікують ефективність за даними попереднього лікування (які пацієнт не отримував або отримував короткий період);
– препарати призначають як мінімум 6 разів на тиждень щоденно. Добову дозу піразинаміду, етамбутолу та фторхінолонів призначають за один прийом;
– одноразовий прийом добової дози допустимий для інших препаратів ІІ ряду залежно від їх переносимості пацієнтами. Етіонамід (протіонамід), циклосерин та PAS допустимо поділяти на 2 прийоми.
– дозування препаратів розраховують на масу тіла.
– ін’єкційні препарати (аміноглікозиди та капреоміцин) застосовують як мінімум 6 міс;
– мінімальна тривалість лікування 18 міс після конверсії мокротиння;
– кожна доза протитуберкульозних препаратів дається під безпосереднім контролем медичних працівників за прийомом протитуберкульозних препаратів ДОТ;
– ТМЧ, отриманий від лабораторії з належною якістю проведення досліджень, слід використовувати як рекомендацію до лікування. ТМЧ не визначає повною мірою ефективність або неефективність деяких протитуберкульозних препаратів І ряду (етамбутолу, стрептоміцину, піразинаміду) та протитуберкульозних препаратів ІІ ряду, проте режим ХТ повинен включати не менше 4 препаратів, до яких визначають чутливість МБТ за даними ТМЧ або попереднього лікування;
– піразинамід можна використовувати протягом усього курсу ХТ незалежно від результатів ТМЧ, оскільки у пацієнтів має місце хронічне казеозне запалення у легенях з кислим середовищем, в якому препарат активний;
– своєчасне визначення мультирезистентності та невідкладне лікування – важливі фактори для успішного лікування.
Крім того, формування режимів хіміотерапії грунтується на загальних правилах (табл. 2).
Оцінку результатів лікування здійснюють через 4-6 міс від початку лікування, у разі продовження бактеріовиділення розглядають питання про можливість хірургічного лікування (рис. 2).
Через 8 міс неефективного лікування розглядають питання про паліативне лікування у разі неможливості проведення хірургічного лікування (рис. 3).
Слід зазначити, що такі форми туберкульозу, які наведено на рисунках 3 і 4, формуються за його тривалого перебігу з неефективним лікуванням унаслідок низької прихильності до лікування з боку хворих, призначення неправильних схем лікування та розширеної медикаментозної резистентності МБТ.
Узагальнена сучасна світова практика ведення випадку МРТБ за наведеною тактикою дозволяє досягти виліковування у 80-65% хворих залежно від поширеності мультирезистентності МБТ зі стійкими результатами у віддаленому періоді та запобігти подальшому поширенню мультирезистентності з формуванням туберкульозу з розширеною медикаментозною резистентністю [7].

Література
1. Наказ МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р. «Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів».
2. Наказ МОЗ України № 385 від 09.06.06 «Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз».
3. Наказ МОЗ України № 384 від 09.06.06 «Протокол надання медичної допомоги хворим на туберкульоз».
4. Canetti G., The J. Burns Amberson lecture. Present aspects of bacterial resistance in tuberculosis. // Am. Rev. Respir. Dis. – 1965. – Vol. 92. – P. 687-703.
5. Caminero J.A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis: evidence and controversies // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2006. – Vol. 10, № 8. – P. 829-837.
6. Kim S. J. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and reliability of results. // Eur. Respir. J. – 2005. – Vol. 25. – P. 564-569.
7. Furin J. The Clinical Management of Drug-Resistant Tuberculosis; // Currrent Opinion in Pulmonary Medicine. – 2007. – Vol. 13, № 3. – P. 212-217.
8. WHO. Guidelines for the programmatic managememt of drug resistant tuberculosis // WHO/HTM/TB. – 2006. – 361 p.
9. WHO. Interm recommendation for the surveillance of dgug resistance in tuberculosis // WHO/TB. – 2007. – 19 p.