27 березня, 2015

Новые возможности в лечении ишемической болезни сердца: важность частоты сердечных сокращений

Каждые 26 секунд в мире происходит сердечный приступ и примерно каждую минуту кто-то умирает от него. Около 38% людей, перенесших его, умирает в ближайший год. Как изменить ужасающую статистику, как улучшить прогноз больного с заболеваниями сердечно-сосудистой системы? Этот вопрос будоражит умы врачей всего мира. Выступая с докладом на пленарном заседании Российского национального конгресса кардиологов, проходившего в октябре этого года в Москве, профессор Роберто Феррари, президент Европейского общества кардиологов, попытался дать оценку современному состоянию проблемы и перспективам лечения пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Роберто Феррари Hа заре науки было издано несколько философских работ, где говорилось, что человеку отпущено определенное число сокращений сердца. И от человека зависит, как использовать этот ресурс. Если сердце будет биться ровно, 50-60 уд/мин, есть шанс прожить подольше. В подтверждение этому приводились данные из мира животных. У колибри сердце бьется с частотой 600 уд/мин и живет она 5 месяцев, а у черепахи частота сердечных сокращений (ЧСС) составляет 6 уд/мин, а продолжительность жизни – 177 лет. При этом число ударов сердца на протяжении всей жизни примерно одинаково.
Таким образом, можно сказать, что ЧСС – это хронометр жизни. Чем же определяется такое значение ЧСС для организма? Попробуем высказать несколько предположений. Так, ЧСС влияет на высвобождение оксида азота, на функцию эндотелия и, как следствие, – определяет сопротивление сосудов и доставку в ткани организма кислорода, энергетических и питательных субстратов. Поэтому ЧСС рассматривается как основной фактор, определяющий потребность миокарда в кислороде и уровень метаболических запросов организма. В настоящее время установлено, что общее число сердечных сокращений на протяжении всей жизни представителя любого биологического вида практически постоянно, а зависимость между ЧСС в покое и ожидаемой продолжительностью жизни носит обратный характер.
Предположительными механизмами, посредством которых высокая ЧСС увеличивает сердечно-сосудистый риск, являются повышенная потребность миокарда в кислороде, истощение энергетических ресурсов сердца, ускорение развития атеросклероза и увеличение риска разрыва атеросклеротической бляшки.
В середине прошлого столетия получила распространение концепция факторов риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. К сожалению, ЧСС долгое время не входила как составная часть в критерии риска при сердечно-сосудистой патологии. Так, в известной шкале SCORE в качестве составных учитываются возраст, пол, курение, масса тела, показатели липидного обмена, но не ЧСС. В то же время, по результатам недавнего метаанализа, после учета известных факторов риска (возраст, пол, артериальное давление (АД), сахарный диабет, индекс массы тела) ЧСС остается значительным фактором риска смерти.
По данным регистра CASS, включившего 24 959 пациентов, период наблюдения за которыми составил 14,7 года, установлено, что общая и сердечно-сосудистая смертность, а также количество случаев повторных госпитализаций, связанных с обострением ИБС, увеличивались в зависимости от повышения ЧСС в состоянии покоя. Пациенты с ЧСС>83 уд/мин в покое в начале исследования характеризовались существенно более высоким риском развития сердечно-сосудистой и общей смерти (рис. 1). Исходя из этого можно сделать вывод, что ЧСС в состоянии покоя является простым, легко измеряемым показателем, имеющим большое прогностическое значение для определения риска развития общей и сердечно-сосудистой смерти у больных с доказанной ИБС и не зависящим от других факторов риска.
Менее известны исследования о значении ЧСС как фактора риска смерти у лиц с артериальной гипертензией (АГ). В рамках международного исследования INVEST проанализировали данные 22 192 пациентов с АГ и стабильной стенокардией (рис. 2). В частности, было установлено, что увеличение исходной ЧСС в покое ассоциировалось с увеличением риска неблагоприятных исходов (смерть от всех причин, нефатальные инфаркт миокарда и инсульт) в течение 2,7 года наблюдения, у пациентов с ЧСС>100 уд/мин в покое риск оказался в 2 раза выше по сравнению с пациентами с более низкой ЧСС.
Зависимость между исходной ЧСС в покое и риском неблагоприятных исходов оказалась линейной. Каждое повышение ЧСС на 5 уд/мин ассоциировалось с увеличением риска на 6%. Зависимость частоты неблагоприятных исходов от средней ЧСС в процессе наблюдения носила J-образный характер. Увеличение риска наблюдалось начиная с ЧСС в среднем 59 уд/мин.
Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование BEAUTIFUL проводилось в 781 центре 33 стран. В него вошли больные в возрасте 55 лет и старше (или 18 лет и старше при наличии сахарного диабета) с документированной ИБС, фракцией выброса левого желудочка менее 40% при его конечно-диастолическом размере более 56 мм по данным эхокардиографии. У всех пациентов был синусовый ритм с ЧСС не менее 60 уд/мин в покое.
Была проанализирована связь сердечно-сосудистых исходов с базальной ЧСС. По данным наблюдения, исходная ЧСС >70 уд/мин с поправкой на другие факторы риска была связана с увеличением на 34% относительного риска сердечно-сосудистой смерти (рис. 3), на 54% – риска развития или обострения сердечной недостаточности (СН), на 46% – риска инфаркта миокарда (ИМ) и на 38% – частоты реваскуляризаций миокарда.
Установлено, что увеличение ЧСС на каждые 5 уд/мин приводило к увеличению риска сердечно-сосудистой смерти на 8%, госпитализации в связи с СН – на 16%, ИМ – на 7% и процедур реваскуляризации миокарда – на 8%.
Анализ сердечно-сосудистых событий в группе плацебо исследования BEAUTIFUL подтвердил независимое значение повышенной ЧСС не только как сильного предиктора смертности и СН у больных стабильной стенокардией, но и как фактора риска фатального и нефатального ИМ и процедур реваскуляризации миокарда.
Таким образом, клинические исследования показывают, что ЧСС является предиктором выживаемости при остром ИМ, в послеинфарктный период, у больных со стабильной стенокардией и СН. В 2007 г. опубликовано Руководство Европейского общества кардиологов «Предупреждение кардиоваскулярных заболеваний в клинической практике», где ЧСС покоя впервые признана независимым фактором риска как общей, так и кардиоваскулярной смертности. Поэтому ЧСС должна учитываться при выборе оптимальной консервативной терапии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Стремление получить препараты, эффективно снижающие ЧСС, привело к открытию целого ряда новых фактов. В 80-х годах прошлого века в пейсмекерных клетках синусового узла сердца были впервые обнаружены ионные каналы, которые в силу ряда необычных физиологических свойств были названы f-каналами (от англ. funny – забавный). За что они отвечают?
Синусовый узел генерирует электрические импульсы, которые по проводящей системе распространяются ко всем клеткам миокарда. На пути к желудочкам электрический импульс достигает атриовентрикулярного узла и далее по пучку Гиса и волокнам Пуркинье быстро передается к клеткам миокарда желудочков. В результате потенциал действия достигает миокарда желудочков и запускает их сокращение. В мембранах клеток синусового узла содержатся различные типы ионных каналов. По каналам проходят ионные токи, влияющие на пейсмекерную активность клетки синусового узла. Среди этих каналов имеются К⁺-каналы, Са²⁺-каналы, а также f-каналы. Ионные токи по-разному влияют на электрическую активность синусового узла. В отличие от ионных каналов К⁺ и Са²⁺, которые определяют форму потенциала действия, ионный f-канал действует на мембранный потенциал только в промежутке между двумя потенциалами действия, то есть в фазе спонтанной диастолической деполяризации. Было установлено, что в отличие от других каналов именно этот их вид в основном и обеспечивает пейсмекерную активность клеток синусового узла. Таким образом, стало понятно, что ионный ток в f-каналах (If-поток) является ключевым фактором, определяющим ЧСС.
С открытием f-каналов (и действующих на них веществ) возникла возможность создать лекарственное средство, влияющее исключительно на эти каналы, то есть селективно на синусовый узел. Эта идея воплощена в препарате Кораксан (ивабрадин), разработанном французской компанией Servier.
Препарат специфически связывается с f-каналом, когда он находится в открытом состоянии, и селективно ингибирует If-поток. Его действие направлено исключительно на снижение ЧСС.
Важно подчеркнуть, что Кораксан модифицирует физиологические процессы, не подавляя их естественное течение. Было установлено, что чем больше активированы каналы (чем выше ЧСС), тем более выражено происходит связывание препарата с ними и тем сильнее проявляются его ингибирующие свойства. Таким образом, с увеличением ЧСС эффективность препарата повышается – одна и та же его доза действует эффективнее у пациента с большей, чем с меньшей, ЧСС.
Благодаря избирательному действию препарат не замедляет атриовентрикулярную проводимость, не влияет на сократимость миокарда и его электрофизиологические свойства (в этом отношении он нейтрален), лишен других побочных эффектов, характерных для b-блокаторов и антагонистов кальция. Таким образом, ивабрадин обладает такими уникальными свойствами, как отсутствие a-адренергических эффектов, отрицательного влияния на сократимость и проводимость, а также на АД.
Благодаря этому при применении препарата Кораксан сохраняется дилатация коронарных сосудов при нагрузке, увеличивается коронарный кровоток и, следовательно, снижается потребность миокарда в кислороде, а также повышается его поступление в клетки.
Для того чтобы понять, какова роль снижения ЧСС в лечении пациентов с заболеваниями сердца, необходимо еще раз обратиться к физиологии сердца. На каждое сокращение мобилизируется 1,35ґ10-19 ионов Са²⁺, 300 мг АТФ, и перекачивается 89 мл крови. Если сделать пересчет на один день, то за этот период сердце сокращается 93 600 раз, для чего требуется 13,5 млрд ионов Ca²⁺, 30 кг АТФ и перекачивается 9000 л крови. Таким образом, чем выше ЧСС, тем интенсивнее работа сердца и тем выше потребление кислорода для синтеза АТФ. При снижении ЧСС даже на 10 уд/мин происходит экономия 5 кг АТФ в день – именно здесь заложены огромные возможности для сохранения резервов миокарда.
Принимая Кораксан с целью уменьшения ЧСС, мы можем, не влияя на АД, уменьшать работу сердца, потребность миокарда в кислороде и увеличивать время диастолы (следовательно, улучшать перфузию сердечной мышцы, поскольку именно в диастолу происходит кровоснабжение миокарда). Все это способствует уменьшению ишемии миокарда и выраженности стенокардии.
Антиишемическая эффективность Кораксана подтверждена в исследовании J.D. Borer и соавт. (2003). При оценке эффективности различных доз Кораксана по данным проб с физической нагрузкой была установлена линейная зависимость эффективности от назначенной дозы. Показано достоверное увеличение времени до появления депрессии сегмента ST, а также до возникновения лимитирующей стенокардии. Кораксан демонстрирует выраженную антиишемическую и антиангинальную эффективность: препарат улучшает все показатели пробы с физической нагрузкой, оцениваемые в этом исследовании. Длительная терапия Кораксаном не сопровождалась развитием толерантности.
В двойном слепом 4-месячном исследовании (J.-C. Tardif et al., 2005) приняли участие 939 больных, которых рандомизировали в две группы: одним вначале назначали ивабрадин в дозе 10 мг, другим – атенолол 50 мг в сутки, а затем дозы этих препаратов увеличивали до 20 и 100 мг соответственно. При изучении антиишемической эффективности, которая оценивалась по динамике общей продолжительности физической нагрузки, отмечалась тенденция в пользу Кораксана. Этот препарат обеспечивает более мощную антиишемическую эффективность, чем атенолол, в расчете на единицу снижения ЧСС.
В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 1195 больных стабильной стенокардией при сравнении результатов испытания ивабрадина и амлодипина общая продолжительность нагрузки и время до возникновения ангинозного приступа статистически не различались, что подтверждает антиишемическую и антиангинальную эффективность Кораксана, сопоставимую с таковой у амлодипина (W. Ruzyllo et al., 2004).
Итак, в крупных контролируемых исследованиях было показано, что ивабрадин обладает выраженной антиангинальной и антиишемической эффективностью, по крайней мере, такой же, как и у существующих в настоящее время препаратов для лечения стенокардии – β-блокаторов и антагонистов кальция. Таким образом, Кораксан обладает уникальными характеристиками по сравнению со стандартными препаратами и демонстрирует высокую эффективность в сочетании с хорошей переносимостью лечения.
Однако высокая прогностическая значимость снижения ЧСС у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями наряду с полученными доказательствами эффективности препарата у пациентов со стенокардией диктовала необходимость дальнейшего изучения роли Кораксана в лечении кардиоваскулярной патологии. После успешного завершения целого ряда исследований и подтверждения уникального механизма действия этого препарата было инициировано проведение крупномасштабного многоцентрового клинического исследования, изучавшего влияние Кораксана на жесткие конечные точки. Таким исследованием стало BEAUTIFUL. Даже при современной терапии с применением антиагрегантов (94% пациентов), ингибиторов АПФ или антагонистов ренин-ангиотензиновых рецепторов (91%), β-блокаторов (87%), липидоснижающей терапии (76%) Кораксан существенно снижал риск госпитализаций по поводу фатального и нефатального ИМ – на 36% (рис. 4), а также потребность в реваскуляризации – на 30% (рис. 5) у пациентов с ЧСС >70 уд/мин.
После завершения исследования BEAUTIFUL можно сказать, что Кораксан – первый антиангинальный препарат с доказанным влиянием на прогноз ИБС (табл.).

Подготовил Олег Мазуренко

Номер: № 21/1 Листопад - Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія»