27 березня, 2015
Блокада рецепторов альдостерона – шаг вперед в повышении выживаемости кардиологических больных
По единому мнению участников круглого стола, посвященного актуальным проблемам неотложной кардиологии, лечение кардиологических больных в Украине должно осуществляться в соответствии с международными стандартами, регламентирующими применение современных препаратов с доказанной эффективностью (в частности, блокаторов рецепторов альдостерона), что позволяет существенно повысить выживаемость пациентов и улучшить качество их жизни.
Член правления Европейского общества кардиологов, глава рабочей группы по
неотложной кардиологии Ассоциации кардиологов Украины, руководитель отдела
интенсивной терапии и реанимации ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско»
АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко
в своем выступлении остановился на современных стандартах оказания помощи
кардиологическим больным.
– В настоящее время острая сердечная недостаточность (ОСН) рассматривается как
состояние, связанное с быстрым развитием симптомов и проявлений, обусловленных
нарушением функции сердца, независимо от наличия или отсутствия предшествующей
патологии. Дисфункция сердца может быть связана как с систолическими, так и с
диастолическими нарушениями, а также с аритмиями сердца, изменениями пред- и
постнагрузки; при этом она угрожает жизни больного и требует неотложного
лечения.
В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по диагностике
и лечению ОСН (2005), выделяют несколько вариантов ОСН, определяющих тактику
ведения пациентов.
· Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (СН), развившаяся впервые
у пациента, ранее не обращавшегося за медицинской помощью, или возникшая на фоне
декомпенсации вследствие различных причин ранее существовавшей хронической
сердечной недостаточности (ХСН).
· Гипертензивная ОСН, возникающая на фоне высокого артериального давления (АД),
относительно сохраненной функции левого желудочка, с рентгенологическими
проявлениями отека легких.
· Отек легких (рентгенологически верифицированный), сопровождающийся тяжелым
респираторным дистресс-синдромом, наличием хрипов в легких, снижением сатурации
крови кислородом до начала терапии <90%.
· Кардиогенный шок, характеризующийся наличием гипоперфузии тканей и СН при
коррекции преднагрузки
на фоне снижения АД (систолическое АД <90 мм рт. ст.) и/или выделения мочи (<0,5
мл/кг/ч) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) >60 уд/мин при наличии/отсутствии
застойных явлений в других органах.
· Синдром высокого сердечного выброса, развивающийся, как правило, на фоне
высокой ЧСС (аритмия, тиреотоксикоз, анемия, болезнь Педжета, ятрогенные
вмешательства), с застойными явлениями в легких, часто низким АД и другими
проявлениями шока. В обновленных рекомендациях Европейского общества кардиологов
(2008) этот термин заменен на «острую сердечную недостаточность при острых
коронарных синдромах» как особую форму ОСН у пациентов с повреждением миокарда,
прогрессирующим ремоделированием полости левого желудочка, нарастающими
изменениями перфузии жизненно важных органов.
· Правожелудочковая недостаточность, проявляющаяся синдромом низкого сердечного
выброса с гипертензией в яремных венах, гепатомегалией, артериальной
гипотензией.
Независимо от варианта ОСН является состоянием, требующим немедленной
госпитализации пациента в специализированные центры для оказания адекватной
медицинской помощи.
Данные исследований свидетельствуют о том, что в 80% случаев причиной
госпитализации пациента является декомпенсация ХСН, в 15% – впервые
диагностированная ОСН, в 5% – прогрессирующая/рефрактерная СН (Gheorghiade et al.,
2005).
ОСН является прогностически неблагоприятным фактором в плане выживаемости
кардиологических пациентов, ее наличие существенно утяжеляет состояние больных с
инфарктом миокарда (ИМ). Наличие СН у пациента с ИМ на момент госпитализации
повышает риск смерти на 68%. Предикторами госпитальной смерти этой категории
больных также являются возраст, наличие в анамнезе острого нарушения мозгового
кровообращения, чрескожного коронарного вмешательства, сахарного диабета.
Данные метаанализа четырех исследований по изучению эффективности
фибринолитической терапии (Hasdai et al., 2003) свидетельствуют о том, что
наличие СН снижает показатель 30-дневной выживаемости пациентов после
перенесенного острого ИМ, причем в большей степени в случае развития СН в
условиях стационара (уровень смертности при ИМ без СН – 2%; СН при
госпитализации – 2%; СН, возникшей в стационаре, – 7%; СН, развившейся в
стационаре и сохраняющейся, – 10%).
По данным Steg и соавт. (2004), наличие острой левожелудочковой недостаточности
при госпитализации по поводу острого коронарного синдрома повышает риск смерти
пациента в 4 раза.
Результаты исследования, проведенного в ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д.
Стражеско» АМН Украины, показали 5% уровень летальности больных с признаками ОСН
при госпитализации. При этом выживаемость пациентов существенно снижалась при
комбинации СН и дисфункции почек. При купировании симптомов ОСН в ранние сроки
течение заболевания может быть благоприятным, в противном случае происходит
активация каскада нейрогуморальных реакций с развитием ХСН.
Основу трансформации ОСН в ХСН составляют процессы ремоделирования сердца –
прогрессирующее увеличение объемов полостей желудочков, изменение их
геометрических параметров и механизма сокращения, что сопровождается появлением
участков интерстициального фиброза и гипертрофии миокарда. Основная роль в
развитии процессов ремоделирования отводится активации
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Согласно классической теории
основной эффект альдостерона проявляется на уровне дистальных канальцев и
собирательных трубочек и заключается в усилении реабсорбции ионов натрия и воды
и одновременно в усилении экскреции калия.
Дальнейшее изучение альдостерона показало, что, помимо классических триггеров,
выделению этого гормона способствуют катехоламины, калий, эндотелин,
кортикотропин, аргинин, вазопрессин (N. Weber, 2001). Также были получены данные
о том, что рецепторы альдостерона находятся не только в почках, но и в сердце,
кровеносных сосудах и головном мозге (на кардиомиоцитах, эндотелиальных клетках,
фибробластах). Активация этих рецепторов приводит к увеличению синтеза коллагена
I и II типа, развитию фиброза в миокарде и сосудистой стенке, гипертрофии
миокарда, увеличению продукции провоспалительных цитокинов, эндотелиальной
дисфункции, вазоконстрикции, дисфункции барорецепторов, угнетению
фибринолитической активности крови, блокаде парасимпатической и активации
симпатической нервной системы, развитию желудочковых аритмий. При этом наиболее
важными в прогностическом плане являются фиброз миокарда, протромбогенный
эффект, окислительный стресс, дисфункция эндотелия.
Данные экспериментальных исследований показали, что альдостерон обусловливает
развитие некроза и фиброза миокарда. При этом применение блокаторов альдостерона
дает возможность предотвратить эти процессы (Rocha et al., 2000). Альдостерон
оказывает влияние не только на миокард, но и на экстра- и интракардиальные
сосуды. Было доказано, что миокардиальный фиброз обусловлен усиленной продукцией
коллагена I и II типа, стимулированной сочетанным действием альдостерона и
ангиотензина II. Кроме того, экспериментальные исследования показали, что
альдостерон индуцирует процессы локального воспаления в эндотелии средних и
мелких венечных сосудов и периваскулярных зонах миокарда.
Таким образом, данные исследований показали необходимость назначения препаратов,
блокирующих РААС, кардиологическим больным. Снижение синтеза альдостерона
происходит при применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II
и бета-блокаторов. Однако если на начальном этапе уровень альдостерона
снижается, то при длительном их применении отмечается возвращение показателя к
исходным значениям, обусловленное наличием нескольких путей образования
альдостерона (исследование RESOLVD). Возникает необходимость в препаратах,
непосредственно блокирующих рецепторы альдостерона, – спиронолактоне и
эплереноне.
Исследование RALES по изучению эффективности спиронолактона в лечении пациентов
с тяжелой ХСН показало, что включение этого препарата в базисную терапию
позволило более чем на 30% снизить уровень смертности, в том числе и внезапную
коронарную смерть, на 38% – частоту госпитализации. По результатам исследования
спиронолактон был включен в схему терапии пациентов с ХСН II-IV функционального
класса.
Дальнейшим этапом стала разработка селективного блокатора рецепторов
альдостерона – эплеренона. Представленный на украинском рынке под торговым
названием Инспра (производство фармацевтической компании Pfizer), он активно
внедряется в клиническую практику.
Эффективность и безопасность Инспры была доказана у пациентов с артериальной
гипертензией. По данным 14 исследований, в которых препарат назначался в
различных дозировках (до 400 мг/сут), было получено снижение уровня АД на
протяжении 14 мес на 16-18% при хорошей переносимости (частота отмены вследствие
побочных реакций – 7%, развитие гиперкалиемии – 1,2%). При применении эплеренона
в комбинации с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II было
получено снижение уровня САД на 13-16%, с антагонистами кальция/бета-блокаторами
– на 17-19% (H. Krum, H. Nolly, D. Workman et al.).
В крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом
исследовании EPHESUS была доказана высокая эффективность эплеренона у пациентов
с неотложной кардиологической патологией. В исследовании принимали участие более
6 тыс. пациентов, у которых после ИМ в первые 14 дней течение заболевания
осложнялось СН, симптомы последней могли быть постоянными или преходящими, или
фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) была Ј40%, или был сопутствующий
сахарный диабет. Средний возраст участников составил 64 года. Все пациенты
получали стандартную терапию. На 3-14-е сутки после ИМ обследуемые были
рандомизированы на две группы: больные 1-й группы (3319 пациентов) получали
эплеренон в титруемой дозе 25-50 мг/сут, пациенты 2-й (3313) – плацебо.
Ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина получали 86% пациентов в группе
эплеренона и 87% больных в группе плацебо, бета-блокаторы – по 75%, диуретики –
60 и 61%, аспирин – 88 и 89% соответственно, статины – по 47%; реваскуляризация
было проведена 45% пациентов в каждой группе.
Первичными конечными точками исследования были показатели общей смертности,
кардиоваскулярной смертности/госпитализации; вторичными – кардиоваскулярной
смертности, общей смертности/госпитализации, которые оценивались на 30-й день и
в конце исследования (27 мес в общем, в среднем – 16 мес) (B. Pitt et al.,
2003).
В результате на 30-й день у пациентов, получавших эплеренон, было отмечено
снижение летальности на 31% (р=0,004), кардиоваскулярной смертности – на 32% (р=0,003),
кардиоваскулярной смертности/кардиоваскулярной госпитализации – на 13% (р=0,074),
внезапной коронарной смерти – на 37% (р=0,051) по сравнению с плацебо. К концу
исследования в группе эплеренона общая смертность снизилась на 15% (р=0,008),
кардиоваскулярная – на 17% (р=0,005), кардиоваскулярная смертность/
госпитализация – на 13% (р=0,002), внезапная коронарная смерть – на 21% (р=0,03).
Таким образом, прием эплеренона оказывал существенное положительное влияние на
выживаемость пациентов, перенесших ИМ. Особенно важен тот факт, что эффект
начинал проявляться уже на 4-5-й день приема препарата.
В дополнительном анализе была показана эффективность эплеренона и в более низких
дозах (<50 мг/сут). Общая смертность в группе эплеренона составила 43,6 против
58,6% в группе плацебо, сердечно-сосудистая – 38,1 против 53,2%,
сердечно-сосудистая смертность/госпитализация из-за сердечно-сосудистых причин –
53 против 61,8%, внезапная коронарная смерть – 12,1 против 16,1%. Анализ по
подгруппам также продемонстрировал высокую эффективность эплеренона у пациентов
пожилого возраста (старше 65 лет) с СД в анамнезе, артериальной гипертензией (АГ),
СН с ФВ ЛЖ Ј32%, то есть у больных высокого сердечно-сосудистого риска.
У пациентов, перенесших ИМ, существенно повышен риск развития аритмий и
внезапной коронарной смерти. По данным разных исследователей, от 35 до 50% общей
смертности при СН связаны с желудочковыми аритмиями (Nabauer et al., 1998).
Формирование субстрата желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков под
влиянием альдостерона обусловлено развитием гипертрофии и фиброза миокарда,
изменением его электрофизиологических характеристик с нарушением процессов де- и
реполяризации, транспорта ионов, что способствует появлению нарушений
автоматизма, блокад проведения электрических импульсов, а также формированию
электрической нестабильности сердца и развитию аритмии, ведущей к остановке
кровообращения и внезапной коронарной смерти.
Исследование EPHESUS продемонстрировало достоверное снижение частоты внезапной
коронарной смерти при приеме эплеренона, которое превосходит эффект
использования имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД). В ряде
исследований показано, что использование ИКД у больных, перенесших ИМ, с ФВ ЛЖ
<30%, позволило снизить риск внезапной коронарной смерти, однако результат
достигался в отдаленные сроки (спустя 6 мес после ИМ). По результатам
исследования EPHESUS, применение эплеренона на протяжении 30 дней позволяет
уменьшить риск развития внезапной коронарной смерти на 58%.
Профиль безопасности эплеренона сравним с плацебо (частота отмены препарата
вследствие развития побочных реакций составила 4,4 против 4,3% в группе
эплеренона и плацебо соответственно), а также по частоте побочных реакций,
связанных с влиянием на половые гормоны (гинекомастия, мастодиния,
патологические вагинальные кровотечения); уступает по частоте развития
гиперкалиемии (3,4 против 2,0%), увеличения уровня креатинина (2,4 против 1,5%)
и превосходит по частоте развития гипокалиемии (0,6 против 1,6%). То есть прием
Инспры ассоциируется с более высоким риском гиперкалиемии по сравнению с
плацебо, при этом частота ее развития повышается при нарушении функции почек и
наличии СД (Pitt et al., 2003), что свидетельствует о необходимости контроля
калиемии и уровня креатинина при приеме препарата.
Эплеренон имеет значительные преимущества по сравнению со спиронолактоном –
высокую селективность, отсутствие активных метаболитов, незначительный уровень
связывания с белками плазмы крови, отсутствие взаимодействия со статинами (B.
Greenberg et al., 2007) и дигоксином.
Согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, основанным на
результатах исследования EPHESUS, блокаторы рецепторов альдостерона (Инспра)
должны назначаться пациентам, перенесшим ИМ, с ФВ ЛЖ Ј40%, клиническими
проявлениями СН или СД, без гиперкалиемии и почечной дисфункции (клиренс
креатинина >30 мл/мин), которые получают ингибитор АПФ.
Таким образом, включение нового селективного блокатора рецепторов альдостерона
Инспры в стандарты лечения пациентов с неотложными кардиологическими состояниями
– ОСН на фоне коронарной катастрофы – представляет собой новый шаг в оказании
помощи крайне тяжелой категории больных и повышении их выживаемости.
Подготовила Наталия Овсиенко