27 березня, 2015
Эффективное снижение высокого сердечно-сосудистого риска:
взгляд кардиолога и эндокринолога
Роль телмисартана в лечении пациентов высокого риска
В ходе Национального российского конгресса кардиологов, прошедшего 7-9 октября в г. Москве, состоялся симпозиум компании «Берингер Ингельхайм», в котором приняли участие известные российские кардиологи. Особый интерес участников симпозиума вызвало выступление заместителя исполнительного директора Европейского агентства по окружающей среде (ЕАОС), профессора университета Глазго Гордона Макиннеса (Великобритания).
Президент Российского медицинского общества артериальной гипертензии,
доктор медицинских наук, профессор Ирина Евгеньевна Чазова представила
доклад «Сердечно-сосудистая защита: новые достижения в лечении пациентов
высокого риска», в котором остановилась на сравнительном анализе исследований
HOPE и ONTARGET/TRANSCEND.
– Лечение пациентов высокого сердечно-сосудистого риска сегодня находится в
центре внимания кардиологов во всем мире. Результаты широкомасштабных
клинических исследований показали, что воздействие на активность
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) предоставляет большие
возможности в отношении снижения сердечно-сосудистого риска. Сегодня в мировой
клинической практике широко используются ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), имеющие мощную
доказательную базу в отношении своей эффективности при использовании у различных
категорий больных, в том числе и у пациентов высокого риска.
Одним из самых крупных исследований, подтвердивших эффективность ИАПФ у
пациентов высокого риска, стало исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention
Evaluation), результаты которого носили революционный характер. Согласно
результатам этого исследования применение ИАПФ рамиприла способствовало
достоверному снижению комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистой
смертности, риска развития инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо.
В последние годы частота назначения БРА кардиологическим пациентам практически
сравнялась с частотой назначения ИАПФ. Однако со времени публикации результатов
исследования HOPE оставался нерешенным ряд вопросов.
· Обеспечивает ли комбинация этих препаратов дополнительную пользу в отношении
кардио- и вазопротекции?
· Приводят ли различные механизмы действия ИАПФ и БРА к разным клиническим
результатам?
· Какой препарат из группы БРА способен оказывать эффекты, подобные таковым
рамиприла в лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (по
результатам исследования HOPE)?
Ответить на эти вопросы было призвано исследование ONTARGET (Ongoing Telmisartan
Alone and in Сombination with Ramipril Global Endpoint Trial), в котором
сравнивали эффекты ИАПФ рамиприла и БРА телмисартана, а также их комбинации.
В отличие от исследования HOPE в исследовании ONTARGET комбинированная первичная
конечная точка, помимо сердечно-сосудистой смертности, риска развития инфаркта
миокарда и инсульта, включала частоту госпитализации по поводу застойной
хронической сердечной недостаточности (ХСН). Вторичными конечными точками
исследования стали частота развития ХСН, потребность в реваскуляризации, новые
случаи сахарного диабета (СД) и фибрилляции предсердий, когнитивные нарушения,
нефропатия.
Параллельно исследованию ONTARGET проходило исследование TRANSCEND (Telmisartan
Randomised Assessment Study in ACE-intolerant subjects with cardiovascular
disease), в котором изучался кардиопротекторный эффект телмисартана у пациентов
с непереносимостью ИАПФ на фоне стандартной терапии.
Участники исследований ONTARGET/
TRANSCEND и HOPE имели приблизительно одинаковые демографические характеристики.
Количество пациентов с кардиоваскулярными событиями в анамнезе было сопоставимо
во всех трех исследованиях, в том числе и в отношении частоты перенесенного
инфаркта миокарда (ИМ). Однако в исследовании HOPE приняло участие гораздо
меньшее количество больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую
атаку (ТИА).
Анализ медикаментозной терапии, проводимой у пациентов до включения в
исследования, показал, что большинство пациентов ONTARGET/TRANSCEND получали
ИАПФ или БРА, около 60% больных принимали бета-блокаторы. Пациентам, которых
включили в испытание HOPE, ИАПФ назначались только в 11% случаев до начала
исследования и практически не назначались БРА.
Соотношения различных групп препаратов для сопутствующей терапии в исследованиях
также отличались. Так, в ходе испытания HOPE статины и диуретики назначались
почти в два раза реже, чем в ONTARGET/ TRANSCEND.
В исследовании HOPE изучали эффекты применения рамиприла в дозе 10 мг/сут по
сравнению с терапевтическими эффектами в группе плацебо. В исследовании ONTARGET
сравнивали эффективность терапии телмисартаном в дозе 80 мг/сут и рамиприлом в
дозе 10 мг/сут, а также комбинацией этих препаратов. В исследовании TRANSCEND
изучали преимущества использования телмисартана в дозе 80 мг/сут по сравнению с
плацебо.
Согласно результатам исследования ONTARGET эффективность телмисартана не
уступает таковой рамиприла, который в настоящее время рассматривается в качестве
эталонного лекарственного средства для лечения пациентов высокого
сердечно-сосудистого риска. Кроме того, в исследовании отмечена лучшая
переносимость телмисартана по сравнению с рамиприлом.
Что касается исследования TRANSCEND, то в нем было достигнуто снижение риска
кардиоваскулярной смерти, ИМ и инсульта на 13% по сравнению с плацебо. Эти же
конечные точки были определены в качестве первичных в исследовании НОРЕ.
Кроме того, у пациентов, принимавших телмисартан, достоверно реже развивалась
гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца, а также отмечалась более низкая
частота госпитализации, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).
Терапия телмисартаном в дозе 80 мг/сут хорошо переносилась.
Таким образом, непереносимость ИАПФ больше не является преградой для снижения
высокого сердечно-сосудистого риска у кардиологических пациентов. Снижение
частоты госпитализаций по поводу ССЗ свидетельствует о возможном экономическом
преимуществе телмисартана, несмотря на его большую стоимость по сравнению с ИАПФ.
Профессор Гордон Макиннес (Университет Глазго, Великобритания) в своем
выступлении сделал акцент на клиническом значении результатов исследования
ONTARGET/ TRANSCEND.
– Очень важно, что исследование ONTARGET/TRANSCEND стало самым крупномасштабным
среди всех клинических исследований, посвященных изучению БРА. В исследовании
длительностью 5,5 года приняли участие 25 620 пациентов – представителей всех
рас. Результаты этого проекта свидетельствуют о возможности введения новых
стандартов кардиопротекторной терапии пациентов с ССЗ.
Лучшая переносимость телмисартана по сравнению с рамиприлом, доказанная в ходе
исследования, обеспечивает более высокую приверженность пациентов к лечению, что
имеет большое значение для увеличения пользы от проводимой терапии.
Важно отметить, что переносимость комбинации рамиприла и телмисартана была хуже
по сравнению с монотерапией этими препаратами. Это позволяет сделать некоторые
выводы об особенностях лечения пациентов высокого риска, но не исключает
возможности применения этой комбинации в клинической практике в меньших дозах у
кардиологических пациентов других категорий.
Результаты применения телмисартана в программе ONTARGET/TRANSCEND
свидетельствуют о наличии у него таких свойств, как высокая аффинность к
АТ1-рецепторам и длительное связывание с ними, что обусловлено структурными и
фармакокинетическими особенностями молекулы телмисартана. Эти свойства препарата
обеспечивают его активность и уникальную длительность действия. Кроме того,
телмисартан обладает высокой липофильностью и, как следствие, более высокой
способностью к глубокому проникновению в ткани, а также имеет наибольший объем
распределения в тканях среди представителей БРА и довольно высокую
биодоступность. Благодаря низкой почечной экскреции телмисартана его можно
назначать пациентам с нарушенной функцией почек без уменьшения дозы.
Нельзя забывать и об уникальных метаболических свойствах препарата, которые,
возможно, связаны с его способностью к частичной активации рецепторов PPARg.
Таким образом, благодаря отличительным особенностям телмисартан положительно
влияет на ряд патологических процессов:
– ремоделирование сосудов;
– эндотелиальную дисфункцию;
– атеросклероз;
– ГЛЖ;
– поражение почек;
– метаболические нарушения.
Результаты исследования ONTARGET/ TRANSCEND обеспечили мощную доказательную базу
для телмисартана в лечении пациентов высокого кардиального риска, что будет
способствовать разработке новых подходов к терапии этой категории больных.
Директор эндокринологического научного центра (ЭНЦ) РАМН, доктор медицинских
наук, профессор Марина Владимировна Шестакова представила доклад «Снижение
сердечно-сосудистого риска с позиции эндокринолога», в котором рассмотрела
вопросы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и СД.
– Проблема поражения почек при СД чрезвычайно актуальна. Диабетическая
нефропатия наблюдается у 30-50% больных СД.
В США около 44% всех пациентов, нуждающихся в проведении диализа (то есть
имеющих терминальную стадию хронической почечной недостаточности – ХПН),
составляют больные СД.
В России и других странах СНГ потребность больных СД в диализе также очень
велика, однако эта проблема усугубляется недоступностью такого лечения для
широкого круга больных вследствие его высокой стоимости. Таким образом,
разработка и внедрение превентивной тактики, направленной на предупреждение
развития терминальной стадии ХПН у пациентов с СД, имеет огромное значение с
медицинской и экономической точки зрения.
Эта задача представляется вполне выполнимой, если учесть, что именно при СД
своевременное назначение нефропротекторной терапии позволяет отсрочить
наступление ХПН и ее терминальной стадии.
При СД 1 типа диабетическая нефропатия развивается, как правило, не раньше чем
через 5 лет после начала диабета. При СД 2 типа осложнения со стороны почек
могут быть обнаружены во время дебюта заболевания, поскольку развитие СД 2 типа
начинается задолго до его клинических проявлений. Поражение почек при диабете
никогда не развивается внезапно. Обычно это достаточно медленный и постепенный
процесс, который проходит несколько стадий. Первая стадия диабетической
нефропатии характеризуется появлением микроальбуминурии, как правило, не имеющей
клинических проявлений. Для второй стадии (стадии протеинурии) характерны отеки
ног и лица, а также повышение артериального давления (АД) и снижение скорости
клубочковой фильтрации. На третьей стадии на фоне протеинурии и дальнейшего
снижения скорости клубочковой фильтрации развивается почечная недостаточность с
характерными проявлениями интоксикации организма. При этом риск
сердечно-сосудистых осложнений повышен на протяжении всей жизни пациента с
диабетической нефропатией.
Назначение нефропротекторной терапии является актуальным уже на стадии появления
микроальбуминурии – первого сигнала повреждения почек. Учитывая весомую роль
гиперактивации РААС в прогрессировании диабетической нефропатии, в лечении этого
осложнения СД используют ИАПФ и БРА.
Недостатком применения ИАПФ при этой патологии является феномен «ускользания»,
наблюдающийся при их длительном применении.
В исследовании, проведенном в ЭНЦ РАМН, были проанализированы результаты лечения
пациентов с диабетической нефропатией с помощью ИАПФ в течение 6 лет. Согласно
результатам анализа феномен «ускользания» наблюдался в 50% случаев при СД 1 типа
и в 53% случаев при СД 2 типа.
Среди причин неэффективности ИАПФ как нефропротекторов могут быть
злоупотребление поваренной солью, генетическая детерминированность, активация
альтернативных путей образования ангиотензина II.
Таким образом, возникает вопрос о необходимости более эффективной блокады РААС
для профилактики и лечения диабетической нефропатии, в частности при помощи
использования БРА. Наиболее выгодными фармакокинетическими характеристиками при
применении у пациентов с диабетической нефропатией обладает телмисартан, который
и был выбран для изучения в масштабных клинических исследованиях, посвященных
проблемам нефропротекции у пациентов с СД. Эффекты применения этого препарата
изучались на всех стадиях лечения диабетической нефропатии у пациентов с СД 2
типа и АГ.
В исследовании TRENDY, в котором участвовали больные СД 2 типа и АГ с нормо- или
микроальбуминурией, сравнивали влияние телмисартана (80 мг/сут) и рамиприла (10
мг/сут) на дисфункцию эндотелия почечных сосудов. Согласно результатам
исследования через 9 нед терапии плазменный кровоток в большей степени улучшился
в группе телмисартана; в этой же группе наблюдалось более выраженное снижение
сопротивления сосудов почек.
Целью исследования DETAIL было сравнить эффекты телмисартана (80 мг/сут) и ИАПФ
эналаприла (20 мг/сут) при лечении больных с микро- и макроальбуминурией. В этом
исследовании длительностью 59 мес телмисартан и эналаприл продемонстрировали
сопоставимую эффективность в замедлении снижения скорости клубочковой
фильтрации. Однако неблагоприятные побочные эффекты у пациентов, принимавших
телмисартан, наблюдались в 2 раза реже.
В исследовании INNOVATION изучали возможности телмисартана (40 и 80 мг/сут) в
отношении отдаления сроков перехода микроальбуминурии в протеинурию. Как
показали результаты исследования, эффективность телмисартана в этом случае имеет
дозозависимый характер: наименьшее количество больных, у которых произошел
переход микроальбуминурии в протеинурию, отмечено в группе пациентов,
принимавших препарат в дозе 80 мг/сут (Makino et al., 2007).
Кроме того, у больных, принимавших телмисартан в дозе 80 и 40 мг/сут,
соответственно в 20 и 10% случаев наблюдалась ремиссия микроальбуминурии вплоть
до возвращения к нормальным показателям содержания белка в моче, в то время в
группе плацебо констатировались лишь единичные случаи.
Очень важным является тот факт, что отдаление сроков перехода микроальбуминурии
в протеинурию в этом исследовании наблюдалось не только у пациентов с АГ, но и у
больных с нормальным АД. Таким образом, эффекты телмисартана в отношении
улучшения почечной функции связаны не только со снижением АД, но и с наличием у
препарата собственных нефропротекторных механизмов действия.
В исследовании AMADEO эффективность телмисартана в терапии больных с выраженной
нефропатией (на стадии протеинурии) сравнивали с эффективностью другого
представителя БРА – лосартана. Результаты исследования продемонстрировали более
высокую эффективность телмисартана в снижении уровня протеинурии по сравнению с
лосартаном – 29 против 20% соответственно (G. Bakris et al., 2007).
Большую дискуссию вызвали неожиданные результаты сочетанного применения
телмисартана и рамиприла в исследовании ONTARGET у пациентов высокого
сердечно-сосудистого риска, согласно которым использование этой комбинации
ухудшало почечный прогноз и чаще обусловливало потребность в гемодиализе.
Необходимо отметить, что ранее в нескольких клинических исследованиях были
получены положительные результаты комбинированной терапии БРА и ИАПФ у пациентов
с СД 2 типа и нарушением функции почек.
В исследовании COOPERATE сочетанное назначение ИАПФ и БРА на 23% снижало
относительный риск двукратного увеличения креатинина и развития терминальной
почечной недостаточности.
В двойном слепом проспективном исследовании CALM (CAndesartan and Lisinopril
Microalbuminuria) при применении комбинированной терапии ИАПФ и БРА отмечено
достоверно более выраженное снижение АД, чем при монотерапии каждым препаратом.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании добавление БРА телмисартана
к предшествующей терапии ИАПФ в течение 35 мес у больных с терминальной почечной
недостаточностью снижало относительный риск общей смертности на 20,2%,
сердечно-сосудистой – на 20,9% и госпитализации по поводу ХСН – на 44,9% (Cice
et al., 2005).
Почему же не были получены ожидаемые результаты при применении комбинации
телмисартана и рамиприла в исследовании ONTARGET? Одной из возможных причин
неудачи может быть пожилой возраст больных (средний возраст пациентов в
исследовании составил 66 лет), у которых наблюдаются естественные инволютивные
процессы в тканях почек и изначально снижена скорость клубочковой фильтрации.
Кроме того, эпизоды гипотонии, вызванные высокими дозами двух столь активных
препаратов, могли привести к снижению перфузии тканей почек у пожилых пациентов,
что, возможно, послужило причиной увеличения риска развития терминальной
почечной недостаточности.
Анализируемая проблема требует дальнейшего изучения и определения контингента
больных, у которых комбинация БРА и ИАПФ может быть эффективной, и, возможно,
коррекции доз препаратов. Что касается телмисартана, то на сегодня он имеет
мощную доказательную базу в отношении эффективности применения у пациентов с СД
и АГ на любой стадии нарушения функции почек.
Подготовила Наталья Очеретяная