27 березня, 2015

Применение антагонистов вазопрессина при сердечной недостаточности

Автори:

А.Н. Беловол, член-корреспондент АМН Украины, д.м.н., профессор, И.И. Князькова, д.м.н., Харьковский национальный медицинский университет

Вазопрессин, известный также как «антидиуретический гормон» (АДГ), привлекает внимание как потенциально важный нейрогормональный медиатор синдрома сердечной недостаточности (СН) и гипонатриемических состояний у людей, поскольку ему принадлежит важная роль в регуляции водного баланса, осмоляльности плазмы организма и артериального давления (АД).

Основным физиологическим стимулом, регулирующим секрецию АДГ, является повышение осмоляльности внеклеточной жидкости. Уровень секреции АДГ также резко возрастает при выраженной артериальной гипотонии или гиповолемии. Вазопрессин секретируется при обнаружении чувствительными осморецепторами гипоталамуса даже незначительного изменения осмоляльности внеклеточной жидкости. Осмотический порог для секреции вазопрессина соответствует среднему значению осмоляльности внеклеточной жидкости 280 мосм/кг. При снижении осмоляльности ниже порогового уровня секреция АДГ тормозится, что приводит к выведению большого объема максимально разведенной мочи. Повышенное выведение воды предотвращает дальнейшее снижение осмоляльности плазмы, даже при значительном потреблении жидкости. Повышение осмоляльности плазмы сопровождается прямо пропорциональным увеличением уровня АДГ в плазме крови. Так, возрастание осмоляльности плазмы на 2% приводит к увеличению концентрации АДГ в 2-3 раза. Таким образом, даже небольшой подъем осмоляльности плазмы вызывает увеличение секреции антидиуретического гормона и, соответственно, увеличение реабсорбции воды, что проявляется нарастанием осмоляльности мочи. При осмоляльности плазмы выше 290 мосм/кг возникает резкое чувство жажды.
На секрецию АДГ оказывает влияние изменение объема циркулирующей крови и АД. Снижение этих параметров независимо от их причины (кровотечение, дефицит натрия, прием диуретиков или гипотензивных средств, СН, цирроз печени с асцитом, надпочечниковая недостаточность) увеличивает уровень АДГ в крови. Изменения объема циркулирующей крови и АД воспринимаются соответственно волюмо- и барорецепторами. Их чувствительность намного ниже, чем у осморецепторов. В связи с этим лишь значительное снижение объема циркулирующей крови (как правило, такое, которое приводит и к снижению АД) вызывает увеличение секреции АДГ. Так, для стимуляции вазопрессина требуется снижение АД, определяемого барорецепторами дуги аорты и каротидного синуса, составляющее более 10%. Продемонстрировано, что уменьшение объема циркулирующей крови или АД на 20-30% вызывает увеличение уровня АДГ в 20-30 раз, что превышает уровень, необходимый для максимальной реабсорбции воды.
На секрецию антидиуретического гормона стимулирующее влияние оказывает ряд факторов, среди которых стресс, боль, тошнота, гипоксия, гиперкапния, гипогликемия, гипертермия, наркотические анальгетики, никотин и др. Секреция АДГ регулируется также различными медиаторами: дофамином, серотонином, субстанцией Р, простагландинами, норадреналином, ацетилхолином, ГАМК, глицином, гистамином, ангиотензином II, электролитами плазмы.
Выделяют два типа рецепторов вазопрессина: V1 и V2 (табл.). Вазопрессин через рецепторы 1-го подтипа (V1a) повышает периферическое сосудистое сопротивление, а 2-го (V2) – способствует задержке жидкости в организме и гипонатриемии.
Установлено, что концентрация антидиуретического гормона в плазме крови увеличивается при СН и дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Анализ регистра SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) показал, что в базальных условиях перед рандомизацией у больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ плазменные уровни вазопрессина повышаются в сравнении с пациентами группы контроля, достигая более высоких значений при легкой и умеренной СН. Rouleau и соавт. установили прогностическое значение уровней вазопрессина в популяции SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) с дисфункцией ЛЖ. Уровни АДГ через месяц после ИМ были независимо связаны с неблагоприятным долговременным сердечно-сосудистым прогнозом, включающим развитие СН, повторного ИМ и смерти. В других исследованиях подтверждена дисрегуляция уровней вазопрессина при СН. Эти данные свидетельствуют, что у пациентов с СН вазопрессин, возможно, вносит вклад в гемодинамический ответ и, по-видимому, играет роль в развитии и прогрессировании синдрома (рис.). Повышение концентрации гормона наиболее часто наблюдается у пациентов, получающих диуретики, что может способствовать развитию гипонатриемии.
Большинство из ранее проведенных исследований по изучению уровня вазопрессина у пациентов с СН или дисфункцией ЛЖ выполнены до начала широкого применения ингибиторов АПФ и β-адреноблокаторов, однако и в недавнем исследовании описаны плазменные уровни АДГ у пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которые были несколько ниже, чем в более ранних исследованиях.
Роль вазопрессина в водном балансе и гипонатриемии. Вазопрессин прямо изменяет концентрацию натрия и водный баланс стимуляцией V2-рецепторов почек и увеличением экспрессии белка водных каналов аквапорина-2, который включается в клеточные мембраны главных клеток собирательных трубочек почки, способствуя абсорбции свободной воды и последующему снижению уровня натрия в крови. Увеличение плазменной концентрации АДГ ассоциируется с уменьшением экскреции свободной от электролитов воды при СН. Так, у крыс с увеличенным конечным диастолическим давлением ЛЖ и сниженной концентрацией натрия в крови значительно увеличивалась экспрессия мРНК аквапорина-2 в сравнении с крысами с компенсированной СН. В эксперименте продемонстрировано, что селективный антагонист V2-рецепторов вазопрессина вызывал значительный акварезис. У людей антагонист V2- рецепторов приводит к дозозависимому увеличению экскреции свободной от электролитов воды и увеличению концентрации натрия в плазме и плазменной осмоляльности у больных с СН. P. Martin и соавт. в своем исследовании установили снижение уровней белка аквапорина-2 в моче, таким образом подтверждая, что акварезис был связан со снижением экспрессии аквапорина-2 на уровне собирательных трубочек почки. Кроме того, как отмечено ниже, антагонизм вазопрессина на уровне V2-рецепторов последовательно связан с коррекцией уровня натрия в крови у пациентов с гипонатриемией вследствие различных причин.
Гемодинамические эффекты вазопрессина. Существенные нарушения гемодинамики при СН наблюдаются даже при незначительном увеличении концентрации вазопрессина в крови. У пациентов с СН внутривенная инфузия вазопрессина значительно увеличивала системное сосудистое сопротивление и давление заклинивания легочных капилляров, тогда как ударный и минутный объем сердца уменьшались дозозависимо с увеличением инфузии вазопрессина. Эти изменения наблюдались в отсутствие существенных изменений АД или частоты сердечных сокращений (ЧСС), за исключением наиболее высоких концентраций вазопрессина. Предполагается, что АДГ способствует таким острым изменениям гемодинамики прямым и косвенным способом. При стимуляции барорецепторного рефлекса вазопрессин косвенно увеличивает объем циркулирующей крови посредством задержки воды через активацию V2-рецепторов. Увеличение венозного объема крови может впоследствии усилить преднагрузку и привести к увеличению давления заклинивания в легочных капиллярах и давления наполнения ЛЖ. Стимуляция Vla-рецепторов с последующей артериальной вазоконстрикцией ведет к увеличению постнагрузки и способствует изменениям гемодинамики. Существенное увеличение системного сосудистого сопротивления при увеличенных концентрациях вазопрессина у больных с СН, по-видимому, способствует снижению сердечного выброса, который наблюдается у этих пациентов. Кроме того, данные, подтверждающие участие вазопрессина в неблагоприятных изменениях гемодинамики при СН, получены в исследованиях с применением селективных антагонистов V1a-рецепторов вазопрессина. Продемонстрировано существенное улучшение системного сосудистого сопротивления и сердечного выброса у пациентов после введения антагониста вазопрессина, но только в случае, если уровни вазопрессина в плазме были повышены.
Влияние вазопрессина на кардиомиоциты. Экспериментально установлено, что стимуляция рецепторов вазопрессина увеличивает синтез белка и клеточного роста, что ведет к гипертрофии кардиомиоцитов. Кроме того, активация V1а-рецепторов была существенно связана с гипертрофией миокарда ЛЖ и отложением коллагена у спонтанно гипертензивных крыс. При этом гипертрофия и отложение коллагена существенно уменьшалась с помощью селективных антагонистов Vla-рецепторов вазопрессина. Продемонстрировано, что антагонизм V1a-рецепторов миокарда приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция, вызывающего активацию митоген-активированной протеинкиназы и протеинкиназы C. Предполагается, что протеинкиназы являются важным звеном в опосредовании роста клеток гипертрофированного миокарда. При этом ингибирование вазопрессина веществом, действующим как на V1a-, так V2-рецепторы, подавляло активность митоген-активизированной протеинкиназы в кардиомиоцитах крыс.
Таким образом, при СН отмечается повышение концентрации вазопрессина в крови, которое происходит пропорционально тяжести СН. Такое повышение способствует задержке жидкости и развитию гипонатриемии, которые, в свою очередь, связаны с неблагоприятным прогнозом.
Антагонисты V1-рецепторов. Получение непептидных антагонистов V1a-рецепторов вазопрессина оказалось сложной задачей, поскольку вещества, оказавшиеся эффективными у животных, у людей проявляли частичное агонистическое действие. Синтезирован препарат релковаптан (ВР 49059), однако опубликованной информации относительно его клинического применения при артериальной гипертензии и СН нет.
В исследовании Creager и соавт. обнаружили, что у больных с ХСН кратковременная терапия антагонистом V1-рецепторов вазопрессина приводила к снижению общего сосудистого сопротивления и увеличению минутного объема сердца. В острой пробе с антагонистом V1-рецепторов вазопрессина изменения общего сосудистого сопротивления коррелировали с базальными значениями, подтверждая частичные проявления агонистических свойств этого вещества у больных с исходно низкими значениями общего сосудистого сопротивления [36]. Nicod и соавт. в исследовании, включавшем 10 больных с прогрессирующей СН, показали, что только у одного из них были повышенные уровни АДГ в исходных условиях. В острой пробе с антагонистом V1-рецепторов вазопрессина уменьшение общего сосудистого сопротивления отмечалось только у этого пациента.
Антагонисты V2-рецепторов. Проблема частичного агонистического действия также мешала развитию антагонистов V2-рецепторов вазопрессина. Вместе с тем, в настоящее время имеется несколько эффективных веществ. Это ликсиваптан, толваптан и ВР 121463. Продемонстрировано, что у пациентов с СН кратковременное применение этих веществ вызывает быстрое увеличение диуреза и клиренса свободной жидкости, сохраняющееся при длительном лечении. Таким образом, подтверждается наличие клинически измеримых эффектов V2-рецепторов вазопрессина у пациентов с СН. Антагонисты V2-рецепторов вазопрессина могут рассматриваться как новый класс диуретиков – «акваретики» в отличие от фуросемида – «салуретика». Со временем осмотические изменения приводят к незначительной экскреции натрия, но доминирующим эффектом остается экскреция воды. При этом не отмечено изменений других электролитов и меньшей стимуляции ренина, альдостерона и катехоламинов в отличие от эффектов фуросемида при сопоставимом диурезе.
Наиболее изученным среди этой группы препаратов является толваптан – пероральный непептидный селективный антагонист V2-рецепторов, действие которого на дистальные отделы нефрона вызывает выведение свободной от электролитов мочи (акварез). В эксперименте на животных продемонстрированы выраженные акваретические свойства толваптана. В клонированных рецепторах человека его селективность к V2:V1a-рецепторам составляет 29:1. В отличие от фуросемида толваптан увеличивает почечный кровоток, уменьшает почечное сосудистое сопротивление, улучшает скорость клубочковой фильтрации и не влияет на экскрецию натрия и калия, поэтому приближается к свойствам идеального препарата для коррекции застойного синдрома у больных с ХСН. В эксперименте продемонстрировано дозозависимое увеличение клиренса свободной воды, меньшая потеря натрия с мочой, чем при применении фуросемида, и отсутствие влияния на концентрацию креатинина в сыворотке крови. У животных, получавших толваптан, отмечено дозозависимое увеличение натрия в сыворотке крови. В отличие от петлевых диуретиков этот препарат не вызывал активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В исследованиях II фазы продемонстрировано, что добавление толваптана к стандартной терапии больным с СН приводило к потере веса, уменьшению отеков, а также коррекции гипонатриемии. Установлена хорошая переносимость препарата, применение которого не влияло отрицательно на ЧСС, уровень АД, концентрацию электролитов в крови, а также функцию почек.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 250 больных с ХСН I-III класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской ассоциации сердца) с признаками застоя жидкости, изучались эффекты толваптана в трех пероральных дозировках (30, 45 или 60 мг однократно в сутки) в течение 25 дней. Все пациенты получали стандартную терапию ХСН без ограничения жидкости, включавшую фуросемид (20-240 мг/сут). У 28% пациентов в исходных условиях установлена гипонатриемия (натрий в сыворотке крови <136 мЭкв/л). Существенную потерю массы тела обнаружили при всех дозировках толваптана в сравнении с плацебо за 1-е сутки (p<0,001), она сохранялась на протяжении всего исследования. Лечение толваптаном также приводило к существенному уменьшению отеков ног (p<0,05) на фоне увеличения концентрации натрия в сыворотке крови (<4 мЭкв/л) в пределах нормальных значений. Уменьшение отеков ног (p<0,0001) наблюдалось независимо от базальной концентрации натрия в сыворотке крови. В 1-е сутки терапии концентрация натрия в крови значительно увеличивалась в сравнении с исходными данными на всех дозах толваптана у пациентов с нормо- и гипонатриемией в сравнении с плацебо. На 25-е сутки концентрация натрия в крови сохранялась нормальной у пациентов с гипонатриемией и возвращалась к базальным значениям у больных с нормонатриемией. Существенных изменений калия в сыворотке крови, других биохимических показателей или АД не обнаружено. Наиболее частыми побочными эффектами были увеличение жажды и сухость во рту. Исследователи заключили, что у пациентов с ХСН с перегрузкой объемом пероральная терапия толваптаном значительно снижает вес тела, отеки благодаря увеличению диуреза без неблагоприятных изменений электролитного состава крови. Кроме того, терапия толваптаном приводила к нормализации содержания натрия в крови у пациентов с гипонатриемией. Эти эффекты сохранялись через 25 дней терапии.
Эффекты 7-дневной терапии толваптаном в дозе 30 мг/сут, фуросемидом в дозе 80 мг/сут и их комбинацией изучены в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 83 больных с ХСН II и III класса по NYHA с признаками задержки жидкости, находившихся на низкосолевой диете (2 г/сут). Пациенты находились на стандартной фоновой терапии ХСН. Существенная потеря веса отмечена на 7-е сутки в группе толваптана
(-1,37±1,61 кг) и комбинированной терапии (-1,13±1,49 кг) в сравнении с плацебо (p<0,01). Интересно, что существенного уменьшения массы тела не наблюдалось в группе пациентов, получавших фуросемид. У пациентов, получавших толваптан, также отмечено уменьшение симптомов перегрузки жидкостью, таких как отеки ног, одышка, хрипы и гепатомегалия, в сравнении с плацебо. При лечении толваптаном продемонстрировано существенное увеличение концентрации натрия в крови в пределах нормальных значений (p<0,02 против плацебо, p<0,01 против фуросемида) без существенных изменений калия в крови, других биохимических параметров и АД. Было сделано заключение, что у больных с ХСН и признаками задержки жидкости терапия толваптаном без петлевых диуретиков приводила к значительной потере массы тела, уменьшению симптомов и признаков отечного синдрома без неблагоприятного влияния на электролитный состав крови.
Продемонстрировано, что толваптан корректировал концентрацию натрия в сыворотке крови в сравнении со стандартным лечением с ограничением жидкости у 28 госпитализированных больных с ХСН и гипонатриемией (концентрация натрия в крови <135 мЭкв/л). Пероральная терапия толваптаном в дозировках от 10 до 60 мг/сут ассоциировалась со значительно более быстрой и большей нормализацией концентрации натрия в крови, чем в группе с ограничением жидкости после примерно 8 дней терапии. От базальных значений, в среднем 129 мЭкв/л, медиана концентрации натрия в крови увеличивалась на 5,73 и 1,00 мЭкв/л в группах толваптана и ограничения жидкости соответственно (p=0,0065).
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ACTIV in CHF (Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin antagonist in Congestive Heart Failure), включавшем 320 пациентов, госпитализированных с острой декомпенсированной СН, изучалась эффективность толваптана в трех дозировках (30, 60 или 90 мг/сут) в сравнении с плацебо. Толваптан или плацебо назначались дополнительно к стандартной терапии (диуретики, ингибиторы АПФ фермента, дигоксин, β-адреноблокаторы). Средние значения фракции выброса составили 24-25%. При рандомизации у 68 больных (21%) была установлена гипонатриемия (уровень натрия в крови <136 мЭкв/л). Продолжительность лечения составила 60 дней. Первичные конечные точки исследования: вес тела, оцененный через 24 ч после назначения препарата; частота ухудшения течения СН на протяжении 60 дней. На протяжении первых 24 ч отмечена значительная потеря веса на фоне приема толваптана (2 кг), не зависевшая от дозы препарата, в сравнении с плацебо – 0,9 кг. Снижение этого показателя отмечено и далее в течение курса госпитализации. Объем мочи в 1-е сутки был значительно более высоким во всех группах толваптана, чем в плацебо. При выписке, происходившей в среднем на 4-е сутки после рандомизации, меньшее количество пациентов, получавших толваптан, жаловались на одышку. При этом не отмечено статистически существенных различий по выраженности симптомов и признаков задержки жидкости. Толваптан практически не влиял на уровень АД или ЧСС, а также сывороточные уровни натрия, азота мочевины и креатинина. Особый интерес представляет снижение веса тела в группе активного лечения без уменьшения АД. Через 60 дней не отмечено различий по частоте ухудшения течения СН между группами. Пациенты, получавшие толваптан, реже применяли фуросемид и имели меньший вес, чем в группе плацебо. У пациентов с гипонатриемией в базальных условиях концентрация натрия в крови увеличивалась и часто нормализовалась уже в 1-е сутки лечения толваптаном. Через 60 дней не отмечено существенных различий в смертности, частоте повторных госпитализаций и ухудшения СН. Однако на фоне приема толваптана обнаружена тенденция к снижению 60-дневной общей смертности: 5,4 против 8,7% в группе плацебо (p=0,18). Отмечено, что у больных с гипонатриемией (<136 мЭкв/л) смертность достигала 13,2% в группах вмешательства и 18,7% – в группе плацебо. Продемонстрировано, что наличие гипонатриемии является существенным прогностическим показателем смертности в течение 60 дней после госпитализации по поводу усиления ХСН (отношение рисков 1,3 при 95%, ДИ 1,2-1,5, p<0,003). При гиперазотемии (азот мочевины >29 мг/дл) смертность достигала 9,1% по сравнению с 20% в группе плацебо. При тяжелом застое показатели смертности соответственно составляли 5,5 и 17,8%. Вместе с тем у 130 пациентов лечение было остановлено преждевременно по разным причинам. Самым частым побочным эффектом при лечении толваптаном была чрезмерная жажда, отмеченная у 7,7-11,9% пациентов.
В двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях SALT-1 (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia) и SALT-2 оценивалось влияние толваптана на концентрацию натрия в сыворотке крови у больных с эуволемической и гиперволемической гипонатриемией, вызванной ХСН, циррозом печени или синдромом неадекватной секреции АДГ. 223 пациента получали плацебо, 225 – толваптан в начальной дозе 15 мг ежедневно. Доза толваптана (или соответственно плацебо) увеличивалась до 30 мг, при необходимости – до 60 мг в сутки с учетом концентрации натрия в сыворотке крови. У пациентов, получавших толваптан, наблюдалось значительное увеличение концентрации натрия в крови на 4-е (р<0,001) и 30-е сутки (р<0,001). Через неделю после отмены толваптана гипонатриемия возобновлялась. Побочные эффекты этого препарата включали повышенную жажду, сухость во рту и усиленный диурез. Результат анализов двух комбинированных исследований показал значительную коррекцию концентрации натрия в крови в течение 30 суток в группе толваптана. Таким образом, толваптан показал себя как эффективный препарат, повышающий концентрацию натрия в крови у пациентов с изо- и гиперволемической гипонатриемией.
В международном проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan), включавшем 4133 пациента, госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН, изучена краткосрочная и долговременная эффективность толваптана. Пациенты рандомизировались на прием толваптана в дозе 30 мг ежедневно дополнительно к стандартной терапии (включающей диуретики, ингибиторы АПФ, дигоксин, β-адреноблокаторы) или плацебо плюс стандартная помощь. Продолжительность исследования составила 7 дней. Программа была спланирована таким образом, что основное исследование объединило два кратковременных исследования идентичного дизайна по оценке симптомов в период госпитализации (в течение 7 дней), а в третьем анализировались отдаленные результаты лечения. Первичными конечными точками были общая смертность и госпитализация в связи с ХСН (учитывалось только первое событие). Основные вторичные точки – комбинация сердечно-сосудистой смертности и госпитализации; проявления клинического ухудшения ХСН (смерть, госпитализация, незапланированный визит к врачу). Дополнительные точки – динамика потери массы тела за 1-е сутки, уровня натрия в крови на 7-е сутки, отеков; самооценка выраженности одышки за 1-е сутки, сумма баллов по Канзасскому опроснику больных с кардиомиопатией (KCCQ) через неделю после выписки. Среднее время наблюдения составило 9,9 мес. Толваптан оказался достоверно лучше плацебо в отношении одышки (улучшение у 74 против 68%; р<0,001) и потери веса (на 1,76 против 0,97 кг; р<0,001) за 1-е сутки, уменьшения отеков за 7 суток (р=0,003) и увеличения уровня натрия у лиц с исходной гипонатриемией (р<0,001). Хотя сумма баллов по опроснику KCCQ между группами не различалась, меньшая масса тела и больший уровень натрия сохранялись длительное время после выписки. Вместе с тем, не отмечено преимуществ толваптана в сравнении с плацебо по влиянию на основные конечные точки. Так, в течение долгосрочного наблюдения в группах вмешательства и контроля смертность составила 25,9 и 26,3% соответственно (отношение рисков 0,98; 95% ДИ 0,87-1,11; р=0,68). Верхняя граница ДИ оказалась ниже запланированной (1,25; р<0,001), из чего сделали вывод, что толваптан не уступает плацебо по влиянию на общую смертность. Комбинация смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций по поводу ХСН также между группами не различалась: 871 (42,0%) случай против 829 (40,2%) в контроле (отношение рисков 1,04; 95% ДИ 0,95-1,14; р=0,55). Сопоставимой была и частота другой композитной вторичной точки (р=0,52). При выполнении вторичного анализа установлено более выраженное уменьшение дозы фуросемида к концу исследования при лечении толваптаном в сравнении с плацебо (на 55,8 и 42,9 мг/сут соответственно, р=0,002). Прием толваптана переносился хорошо, но препарат чаще вызывал жажду (7 пациентов против 0; р=0,02) и сухость во рту, что привело к его отмене (4 пациента против 0; р=0,12), однако частота больших побочных явлений в группах была сопоставимой. В группе толваптана не отмечено влияния на функцию почек, ЧСС, АД и концентрацию калия в сыворотке крови.
Таким образом, длительный прием толваптана дополнительно к стандартной терапии у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН, не оказывал влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность, а также на заболеваемость пациентов, связанную с ХСН. Тем не менее исследователи заключили, что блокаду рецепторов вазопрессина следует признать эффективной и безопасной для ускорения выведения жидкости из организма и улучшения симптомов и признаков ХСН при кратковременном применении. Поэтому результаты исследования поддерживают возможность применения толваптана у пациентов, госпитализированных по поводу ХСН с признаками выраженного застоя жидкости. При этом не отмечено нарушений электролитов и функции почек (что может наблюдаться при более агрессивной терапии петлевыми диуретиками) и нормализации концентрации натрия в сыворотке крови у пациентов с гипонатриемией.
При анализе в подгруппах пациентов исследования EVEREST установлено, что в исходных условиях у 8% обнаружена существенная гипонатриемия (концентрация натрия в крови <134 мЭкв/л). У этих больных лечение толваптаном приводило к повышению уровня натрия в крови на 5,5 мЭкв/л, тогда как в группе плацебо прирост составил 1,8 мЭкв/л. Однако в большей когорте пациентов не отмечено преимуществ по влиянию на смертность в подгруппе с гипонатриемией и не выявлено взаимосвязи между коррекцией гипонатриемии и лучшими результатами.
Данные опубликованных исследований продемонстрировали преимущества антагонистов вазопрессина в виде увеличения или нормализации уровней натрия в крови у пациентов с СН и гипонатриемией, более выраженного даже без ограничения жидкости. В исследовании M. Gheorghiade и соавт. при сравнении ограничения жидкости с терапией толваптаном продемонстрировали существенную коррекцию гипонатриемии под действием терапии толваптаном. Применение антагонистов вазопрессина при гипонатриемии может стать важным подходом в этой сложной клинической ситуации.
Влияние толваптана на ремоделирование левого желудочка изучено в исследовании METEOR (Multicenter Evaluation of Tolvaptan Effect on Remodeling), включавшем 240 больных ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ и признаками перегрузки объемом. Лечение проводилось на фоне стандартной терапии ХСН – более 90% пациентов принимали ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II наряду с β-блокаторами. Первичная конечная точка – средний индекс конечного диастолического объема ЛЖ (по данным количественной радионуклидной вентрикулографии) – не изменялась более чем через год лечения толваптаном в сравнении с группой плацебо. Таким образом, длительная терапия этим препаратом не влияла на ремоделирование ЛЖ – (исследование METEOR) и была безопасной (исследование EVEREST). Если все-таки существуют какие-либо неблагоприятные эффекты, то они трудно измеримы.
Ликсиваптан – непептидный, высокоселективный антагонист V2-рецепторов вазопрессина. Связывающая афинность ликсиваптана к V2-рецепторам вазопрессина в 100 раз больше, чем к V1-рецепторам. В ранее проведенных клинических исследованиях ликсиваптана в фиксированной дозе у пациентов с СН II и III класса по NYHA продемонстрировано дозозависимое увеличение диуреза и клиренса воды, свободной от электролитов, а также увеличение концентрации натрия в сыворотке крови. С 2007 г. начата III фаза клинических испытаний ликсиваптана у пациентов с ХСН III и IV класса по NYHA.
Сатаваптан – высокоселективный к V2-рецепторам вазопрессина, имеет длинный период полувыведения и изучается при гипонатриемии вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и цирроза печени.
Комбинированные антагонисты V1a/V2-рецепторов представлены эффективным комбинированным антагонистом V1a/V2-рецепторов – кониваптаном. Кониваптан – непептидный антагонист вазопрессина с высокой афинностью как для V1a-, так и V2-рецепторов – 10:1. Он на 98,5% связывается с белками плазмы. Кониваптан выпускается в форме для перорального и внутривенного применения. В экспериментальном исследовании эффектов кониваптана на параметры мочи продемонстрировано увеличение объема мочи и концентрации натрия в сравнении с плацебо. В эксперименте обнаружено, что кониваптан ингибирует прессорный ответ и оказывает акваретический эффект посредством блокады Vla- и V2-рецепторов соответственно. У крыс акваретический эффект, ассоциированный с 1 мг/кг кониваптана, был эквивалентен 100 мг/кг фуросемида. Внутривенное введение кониваптана собакам в дозе 0,01-0,1 мг/кг приводило к дозозависимому увеличению диуреза без увеличения экскреции электролитов с мочой. Дозозависимое уменьшение прессорного эффекта экзогенного вазопрессина продемонстрировано у собак, которым внутривенно вводился кониваптан в дозах от 0,003 до 0,1 мг/кг, причем самой высокой дозе соответствовало почти полное блокирование вазоконстрикции. У собак с ХСН, индуцированной электростимуляцией сердца, при внутривенном введении кониваптана в дозе 0,1 мг/кг продемонстрирован значительный акваретический эффект и существенное улучшение показателей гемодинамики, включающее увеличение давления в ЛЖ и сердечного выброса, а также уменьшение конечного диастолического давления ЛЖ и общего периферического сосудистого сопротивления. В культуре кардиомиоцитов новорожденных крыс продемонстрировано, что кониваптан вызывал дозозависимое ингибирование синтеза белка, стимулированного вазопрессином, вследствие уменьшения внутриклеточного свободного Ca²⁺ и митоген-активированной активности протеинкиназы. Это Vla-опосредованное ингибирование предполагает способность кониваптана предупреждать и вызывать регресс гипертрофии кардиомиоцитов. Таким образом, в экспериментальных исследованиях у животных продемонстрирована благоприятная роль ингибирования V1a- и V2-рецепторов вазопрессина с помощью кониваптана.
В открытом перекрестном исследовании у 6 нормотензивных здоровых добровольцев продемонстрировано 7-кратное увеличение выделения мочи и снижение ее осмоляльности (от 600 мосм/л до <100 мосм/л) после однократного перорального приема 60 мг и внутривенного введения кониваптана в дозе 50 мг с 1-недельными интервалами. Пик акваретического эффекта наблюдался через 2 ч после введения с продолжительностью примерно 6 ч. После внутривенного введения кониваптана наблюдалась 50% блокада активности Vla-рецепторов, тогда как при пероральном приеме – лишь незначительное и транзиторное их ингибирование, связанное, по всей вероятности, с 44% биодоступностью препарата при пероральном приеме. Данные исследований подтверждают, что кониваптан является эффективным антагонистом Vla/V2-рецепторов с более выраженным действием на V2-рецепторы у людей.
У больных с тяжелой ХСН продемонстрирован существенный акваретический и гемодинамический эффект кониваптана. Однократное внутривенное введение препарата в дозах 10, 20, и 40 мг изучено у 142 больных с ХСН III и IV класса по NYHA, получающих ингибиторы АПФ, β-блокаторы, фуросемид и дигоксин, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В группе кониваптана продемонстрировано существенное дозозависимое увеличение диуреза и клиренса свободной воды в сравнении с плацебо (p<0,001), с пиком через 2-3 ч после введения препарата. Также отмечено, что кониваптан во всех дозировках значительно снижал осмоляльность мочи в сравнении с плацебо (p=0,001) без существенного изменения плазменной осмоляльности или калия в сыворотке крови. Установлена дозозависимая тенденция к увеличению средних концентраций натрия в крови при введении каждой из доз кониваптана в сравнении с плацебо (0,5 против 0,8 против 1,5 против -0,4 мЭкв/л, соответственно), не достигшая достоверных различий. Кроме того, кониваптан значительно снижал давление заклинивания в легочных капиллярах и давление в правом предсердии между 3-м и 6-м часом после введения в сравнении с плацебо (p<0,05) без существенных изменений АД, ЧСС, периферического сосудистого сопротивления и сердечного индекса. Пик эффекта кониваптана на давление заклинивания в легочных капиллярах продолжался около 8 ч после введения, хотя снижение от исходных значений сохранялось в течение 12 ч от начала терапии. Кониваптан значительно снижал давление заклинивания в легочных капиллярах, не изменяя при этом системное сосудистое сопротивление и сердечный выброс. Проведена оценка изменений давления заклинивания в легочных капиллярах (3-6 ч) и диуреза (0-4 ч) относительно исходного содержания в крови натрия (среднее 137,5 мЭкв/л) и вазопрессина (медиана 2,3 пг/мл), которые находились в пределах нормальных значений. Корреляционной связи между этими показателями не установлено. Полученные данные подтверждают, что кониваптан может быть применен у больных со стабильной компенсированной ХСН с нормальными концентрациями натрия и вазопрессина в крови, кроме больных с тяжелой декомпенсированной ХСН и гипонатриемией. Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами США одобрена внутривенная форма кониваптана для кратковременного лечения эуволемической или гиповолемической гипонатриемии.
Влияние на функцию почек. Антагонисты рецепторов вазопрессина при кратковременной терапии не влияют на активность РААС и повышают диурез без изменения системного сосудистого сопротивления и сердечного выброса, подтверждая, что уменьшение объема может достигаться меньшим влиянием на функцию почек, чем у петлевых диуретиков. У больных с декомпенсированной ХСН продемонстрировано, что высокие дозы петлевых диуретиков оказывают неблагоприятное влияние на функцию почек. Одним из возможных объяснений меньшей активации РААС при лечении антагонистами V2-рецепторов, чем петлевыми диуретиками, несмотря на подобное снижение объема мочи, может быть меньшая потеря внеклеточной жидкости. Под действием антагонистов V2-рецепторов выведение свободной от электролитов мочи происходит из внутриклеточной (две трети) и внеклеточной жидкости (одна треть), тогда как при лечении фуросемидом – исключительно посредством внеклеточной жидкости. Поэтому влияние на внеклеточную жидкость значительно большее при применении петлевых диуретиков, что, в свою очередь, может оказывать большее влияние на РААС.
В открытом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у больных с легкой и умеренной ХСН по оценке эффективности толваптана и фуросемида на гемодинамику и функцию почек продемонстрировано, что толваптан увеличивает диурез, скорость гломерулярной фильтрации и почечный кровоток. При сравнении отмечено, что фуросемид увеличивал диурез в сопоставимой степени, но вызывал снижение скорости гломерулярной фильтрации и почечного кровотока. В исследовании EVEREST на 7-е сутки или в день выписки продемонстрирован более высокий уровень креатинина и более низкий уровень азота мочевины в крови при лечении толваптаном в сравнении с плацебо. Это различие сохранялось через 56 нед после выписки.
Таким образом, неблагоприятных эффектов на почечную функцию или состояние электролитов при лечении антагонистами рецепторов вазопрессина не установлено. Кроме того, эта группа лекарственных средств ассоциируется с сохраненной функцией почек у пациентов с ХСН, хотя вызывает уменьшение объема и признаков застоя жидкости.
Антагонисты вазопрессина, используемые в опубликованных исследованиях, в целом хорошо переносились. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении антагонистами вазопрессина были жажда и сухость во рту. В наибольшей базе данных исследования EVEREST при длительном лечении гипокалиемия отмечена у 8% пациентов, получавших толваптан, и у 9,8% в группе плацебо, тогда как гипернатриемия выявлена у 1,7% в группе толваптана в сравнении с 0,5% в группе плацебо. Данные исследований с применением антагонистов вазопрессина показали, что концентрация натрия в крови у пациентов с нормо-натриемией может увеличиваться на 3 мЭкв/л в начале лечения с последующим возвратом к исходным значениям через несколько дней. Таким образом, по данным исследования EVEREST, антагонисты рецепторов вазопрессина 2-го типа продемонстрировали хороший профиль безопасности такого вида лечения.
Несмотря на успех терапии нейрогуморальными модуляторами при сердечной недостаточности, прогрессия этого синдрома к более тяжелым стадиям продолжается, а частота госпитализаций в связи с декомпенсацией и летальность пациентов остаются недопустимо высокими. Это стимулировало проведение исследований по дополнительной блокаде нейрогуморальных систем. Отчасти неожиданными оказались данные современных исследований с применением ряда антагонистов нейрогуморальных систем, в частности блокаторов эндотелиновых рецепторов, ингибиторов цитокинов, в которых продемонстрированы нейтральные и даже негативные результаты. В этом направлении представляют интерес антагонисты рецепторов вазопрессина. Селективные (толваптан, ликсиваптан – блокируют V2-рецепторы) и неселективные (кониваптан – блокирует V1a- и V2-рецепторы) антагонисты рецепторов вазопрессина значительно увеличивают экскрецию жидкости из организма, уменьшают симптомы застоя у пациентов с ХСН. Терапия антагонистами рецепторов вазопрессина признана безопасной и эффективной в отношении снижения веса при декомпенсации ХСН и коррекции уровней натрия в сыворотке крови у пациентов с гипонатриемией. По влиянию на долговременный прогноз несколько разочаровывающим оказалось отсутствие значимого клинического эффекта от длительной терапии толваптаном у пациентов с декомпенсированной СН. Вместе с тем, антагонисты рецепторов вазопрессина могут быть полезным инструментом в различных клинических ситуациях, в частности при декомпенсации СН с перегрузкой объемом, и важным терапевтическим средством при гипонатриемии вследствие СН и других причин, при которых коррекция натрия в сыворотке крови является клинической целью.

Список литературы находится в редакции.

Номер: № 21/1 Листопад - Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія»