27 березня, 2015
Гиполипидемическая терапия:
современный взгляд на симвастатин
Появление в клинической практике препаратов ингибиторов
3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), наиболее
часто употребляемое название «статины») стало выдающимся событием в кардиологии
XX столетия. Их применение позволило совершить прорыв в эффективном воздействии
на уровень липопротеидов плазмы крови – главный модифицируемый фактор риска
развития атеросклероза. В многочисленных эпидемиологических проспективных
исследованиях продемонстрировано, что снижение уровня холестерина (ХС) плазмы
сопровождается значительным снижением общей смертности и риска
сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных. Несмотря на более чем
тридцатилетнюю известность статинов, количество исследований по изучению
эффективности этих лекарств не уменьшается. В настоящее время направленность
исследований включает изучение нелипидных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,
определение оптимальной дозировки препаратов, расшифровку механизмов
индивидуальной чувствительности к данной группе лекарственных средств, а также
поиск рациональных лекарственных комбинаций для усиления их положительных
эффектов.
В данном обзоре представлены фармакология, нелипидные эффекты и результаты
клинического применения симвастатина – лидера среди статинов по количеству
исследований.
Симвастатин – гиполипидемический препарат, относящийся к препаратам первой
генерации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, неактивное пролекарство. После приема
внутрь он хорошо абсорбируется (до 60-85%) и подвергается биотрансформации
«первого прохождения» через печень. В печени симвастатин быстро метаболизируется
из неактивного лактона в свою активную форму – гидроксикислоту и другие менее
важные метаболиты, некоторые из которых являются активными. Максимальная
концентрация в плазме крови достигается через 1,3-2,4 ч и снижается на 90% через
12 ч. Около 95% активного метаболита связывается с белками плазмы крови. Период
полувыведения активных метаболитов составляет 1,9 ч. Выводится преимущественно с
каловыми массами (60%) в виде метаболитов, около 10-15% – почками в неактивной
форме.
По механизму действия статины являются конкурентными ингибиторами ключевого
фермента внутриклеточного синтеза ХС – ГМГ-КоА-редуктазы, под влиянием которого
ГМГ-КоА преобразуется в мевалоновую кислоту – предшественника ХС и ряда
биологически активных веществ (изопреноидов) (рис.).
Статины снижают уровень общего ХС преимущественно за счет уменьшения ХС ЛПНП.
Снижение образования ХС в клетках печени приводит к повышению экспрессии гена
рецептора липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). В результате снижения уровня
свободного ХС в гепатоцитах фактор транскрипции SREBP отщепляется протеазой от
клеточной мембраны и переносится в ядро, где связывается со стеролчувствительным
элементом гена рецептора ЛПНП. В результате усиливается транскрипция гена и
возрастает синтез рецептора ЛПНП. Кроме того, снижается скорость расщепления
рецепторов ЛПНП. Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на поверхности
гепатоцитов ускоряется удаление ЛПНП из плазмы, в результате чего снижается
уровень ХС ЛПНП. Действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы по снижению уровня ХС
ЛПНП является дозозависимым, но эта зависимость носит не линейный, а
экспоненциальный характер. Сравнительное действие статинов на содержание ХС ЛПНП
в крови представлено в таблице. Каждое удвоение дозы статина приводит к
дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% – «правило шести». В метаанализе
14 рандомизированных клинических исследований по гиполипидемической терапии
установлена линейная взаимосвязь между достижением целевого уровня ХС ЛПНП и
главными сердечно-сосудистыми событиями. При этом в исследовании PROVE-IT TIMI
22 установлено, что достижение ХС ЛПНП <1,0 ммоль/л (<40 мг/дл) у 11% пациентов
ассоциировалось с наименьшим риском главных сердечно-сосудистых событий и не
сопровождалось увеличением частоты побочных эффектов.
Продемонстрировано, что терапия симвастатином ведет к снижению уровня общего ХС
на 23-37% и ХС ЛПНП на 27-48% в зависимости от суточной дозы.
По данным рандомизированных клинических исследований, симвастатин приводит к
снижению уровня триглицеридов на 20-40% в зависимости от исходного уровня.
Действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на триглицериды является вторичным и,
по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности
гепатоцитов, участвующих в катаболизме липопротеидов промежуточной плотности,
состав которых примерно на 30% состоит из триглицеридов. Продемонстрировано, что
лечение симвастатином приводит к повышению уровня ХС липопротеидов высокой
плотности (ЛПВП) на 5-15%. Существует точка зрения, что ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы, умеренно снижающие ХС ЛПНП, оказывают более выраженное
влияние на уровень ХС ЛПВП. В то время как препараты, более агрессивно снижающие
уровень ХС ЛПНП, не оказывают влияния на концентрацию ХС ЛПВП. Механизмы
действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на уровень ХС ЛПВП весьма сложны и
противоречивы. Повышение уровня ХС ЛПВП может быть вторичным ввиду снижения пула
ХС ЛПНП. Поскольку ген апо А-1 не содержит элемента, регулирующего обмен
стеролов, статины, по-видимому, не влияют непосредственно на регуляцию синтеза
этого апобелка. Предполагается, что эффект статинов на метаболизм ХС ЛПВП может
быть опосредован через регуляцию стеролов генами скэвенджеррецептора SR-BI (Scavendger
Receptor class В type I) и трансмембранного белка ABC-I (Adenosin tri-phosphate
Binding Cassette transporter I). В исследованиях по сравнению эффективности
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы между собой установлены такие эквивалентные дозы:
5 мг симвастатина=15 мг ловастатина»15 мг правастатина»40 мг флувастатина; 20 мг
симвастатина»10 мг аторвастатина.
Плейотропные эффекты симвастатина
Симвастатину, как и всему классу статинов, свойственны так называемые
плейотропные эффекты – антиатерогенные свойства, не зависящие от снижения
липидов в крови. Большинство этих эффектов, по-видимому, является следствием
ингибирования активности фермента ГМГ-СоА-редуктазы, поскольку мевалоновая
кислота – следствие этой реакции – является предшественником не только ХС (через
сквален), но и изопреновых производных белков, которые, в свою очередь, являются
основными для нормального функционирования клеток (рис.). Изопреновые
производные являются важными компонентами посттрансляционной модификации
различных белков, участвующих во внутриклеточных процессах передачи сигналов, в
том числе небольших ГТФ-связывающих белков (G-протеины). К основным эффектам
G-белков относятся: регуляция клеточного роста и дифференцировки, экспрессия
генов, подвижность клетки, транспорт внутри клетки белков и липидов, а также
осуществление защитных реакций. Для активации большинства ГТФ-связывающих белков
(Rho, Rac, Rab и Rap) необходим геранилпирофосфат, некоторые из них являются
фарнезилированными (Ras).
Основные плейотропные эффекты симвастатина следующие:
– влияние на окисленные липопротеиды;
– улучшение эндотелиальной функции;
– снижение клеточной адгезии;
– противовоспалительное действие;
– ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток;
– стабилизация атеросклеротической бляшки;
– снижение агрегации тромбоцитов;
– улучшение состояния фибринолитической системы;
– влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов
костей; снижение насыщения желчи ХС, растворение холестериновых камней,
тенденция к снижению онкогенности, предотвращение болезни Альцгеймера и
сосудистых деменций).
Влияние на окисленные липопротеиды. Окисленные липопротеиды, по-видимому,
играют ключевую роль в захвате ХС липопротеидов макрофагами и в других
процессах, в том числе в цитотоксическом действии на эндотелиальные клетки.
Статины снижают чувствительность липопротеидов к окислению как in vitro, так и
in vivo. Продемонстрировано, что терапия симвастатином вызывает существенное
снижение маркеров оксидативного стресса у пациентов с гиперхолестеринемией и
сахарным диабетом. Установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией и
гиперхолестеринемией добавление к симвастатину лозартана приводило к увеличению
антиоксидантного эффекта в сравнении с монотерапией симвастатином.
Улучшение эндотелиальной функции. Дисфункция эндотелия является
доклиническим признаком раннего атеросклероза. При эндотелиальной дисфункции
наблюдается диффузия липидов и клеток воспаления (в частности, моноцитов,
Т-лимфоцитов) в эндотелий и субэндотелиальные участки сосудов. Секреция
цитокинов и факторов роста стимулирует миграцию в интиму, пролиферацию
гладкомышечных клеток и накопление матриксного коллагена, моноцитов, других
белых клеток крови, образующих атерому. Дальнейшее прогрессирование
атеросклеротического процесса может приводить к нарушению целостности атеромы,
тромбозу и развитию острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Поэтому
неинвазивное определение дисфункции эндотелия является важным для диагностики и
мониторирования ранних атеросклеротических изменений эндотелия сосудов.
Установлено, что статины оказывают корригирующее влияние при эндотелиальной
дисфункции опосредовано через нормализацию липидного спектра крови и путем
прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от изменения липидного спектра
крови). В эксперименте S.H. Wilson и соавт. продемонстрировали благоприятное
влияние симвастатина на функцию эндотелия при отсутствии гиполипидемического
эффекта. Это проявилось в увеличении перфузии миокарда и сохранении слаженности
реакции микроциркуляторного русла миокарда при повышении потребности миокарда в
кислороде. В сравнительном исследовании эффектов симвастатина в дозе 10 мг/сут и
ингибитора абсорбции ХС эзетемиба в дозе 10 мг/сут отметили, что при равноценном
снижении ХС ЛПНП (на 15%) улучшения эндотелиальной функции в группе эзетемиба не
наблюдалось. В своем исследовании G. O’Driscoll и соавт. показали, что лечение
симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной дисфункции уже через 30 дней у
пациентов с гиперхолестеринемией и стабильной стенокардией напряжения. Так,
наблюдалось увеличение эндотелийзависимой вазодилатации, а также возрастание
коронарного резерва и перфузии миокарда у пациентов с ИБС. Возможные механизмы
улучшения эндотелиальной функции при применении статинов включают:
– увеличение образования оксида азота (NО) посредством благоприятного влияния на
экспрессию эндотелиальной NO-синтазы;
– снижение секреции эндотелина-1 и увеличение синтеза простациклина, что
благоприятно влияет на сдвиг баланса вазоконстрикторов/вазодилататоров в пользу
вазодилатации;
– восстановление повышенного содержания в плазме сосудистого эндотелиального
фактора роста (VEGF);
– индукцию апоптоза эндотелиальных клеток.
Снижение клеточной адгезии. Взаимодействие между лейкоцитами крови и
эндотелием сосудов является важной составляющей патогенеза атеросклероза.
Экспериментально установлено увеличение адгезии лейкоцитов к эндотелиальным
клеткам при введении в кровь окисленных ЛПНП, что, по-видимому, является
результатом экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектина) на
поверхности эндотелиоцитов. Так, в эксперименте отмечено, что симвастатин
снижает экспрессию молекул адгезии, в частности уровней внутриклеточных молекул
адгезии (ICAM)-l и Р-селектина. Терапия симвастатином пациентов с ИБС в течение
года приводила к существенному снижению ICAM-1 (р<0,001), Е-селектина (р=0,022)
и Р-селектина (p<0,001). Снижение биохимических маркеров эндотелиальной
дисфункции может свидетельствовать о меньшей активации эндотелия, который, в
свою очередь, может оказывать влияние на модуляцию прогрессии атеросклероза.
Противовоспалительное действие. Установлено, что симвастатин уменьшает
выраженность реакции воспаления, вызванной инъекцией бактериального эндотоксина
здоровым добровольцам, о чем свидетельствовало отсутствие увеличения плазменных
концентраций фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-6 в сравнении с
группой контроля.
Эпидемиологические исследования подтверждают наличие существенной зависимости
между воспалительным маркером – С-реактивным белком (СРБ) – и риском
сердечно-сосудистых осложнений у больных с документированной ИБС. Так, P.M.
Ridker и соавт. показали, что повышенный уровень СРБ в 4 раза повышает риск
возникновения сердечно-сосудистых событий, а сочетание повышенного СРБ и
повышенного уровня ЛПНП – в 6 раз. Выявленная взаимосвязь объясняется тем, что
при повышенном уровне СРБ происходит значительное ускорение прохождения
моноцитов в и под эндотелий сосудов, а следовательно, возникает
самопотенцируемый патологический круг воспаления в сосудистой стенке. В
исследованиях по изучению влияния симвастатина на уровни СРБ в плазме крови
выявлен дозозависимый эффект. Так, в дозе 20 мг/сут наблюдалось умеренное, но
высокодостоверное снижение уровня СРБ на 16%, тогда как в дозе 40 мг/сут – на
32% у пациентов с гиперлипидемией. У пациентов с острым коронарным синдромом с
исходно нормальными значениями ХС ЛПНП при сравнении противовоспалительных
эффектов двух дозировок симвастатина 10 и 40 мг/сут оказалось, что только
максимальная доза изучаемого препарата приводила к существенному снижению СРБ.
Вместе с тем в исследовании A to Z прием симвастатина в дозе 80 мг/сут не
вызывал быстрого снижения СРБ, и ранние благоприятные эффекты интенсивной
статинотерапии уменьшались, несмотря на существенное снижение ХС ЛПНП. В
исследовании PROVE IT-TIMI 22 (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and
Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) достижение двойной
цели – СРБ <1-2 мг/л и ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) – ассоциировалось со
снижением риска главных сердечно-сосудистых событий. К тому же низкие уровни CРБ
и ХС ЛПНП (79 мг/дл) останавливали прогрессирование атеросклеротических
изменений коронарной артерии в исследовании REVERSAL (Reversal of
Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering).
Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Установлено,
что для пролиферации гладкомышечных клеток необходимы изопреновые производные,
образующиеся в процессе обмена мевалоновой кислоты. Экспериментальные работы
продемонстрировали ингибирующее действие симвастатина на пролиферацию
гладкомышечных клеток и их миграцию. Эксперимент показал, что симвастатин
индуцирует апоптоз кардиомиоцитов крыс и гладкомышечных клеток; снижает синтез
интерлейкина-6 in vitro в культуре гладкомышечных клеток сосудов человека. В
клинических исследованиях отметили, что длительное лечение симвастатином
приводит к улучшению вазодилатирующей функции сосудов у пациентов с
гиперлипидемией и снижению артериальной жесткости у пациентов с артериальной
гипертензией и гиперлипидемией.
Стабилизация атеросклеротической бляшки. Разрыв атеросклеротической
бляшки обычно наблюдается в участках, где макрофаги накапливаются и секретируют
металлопротеиназы, которые ослабляют тонкую фиброзную покрышку. Симвастатин in
vitro снижает секрецию металлопротеиназы-9 макрофагами человека и мышей
благодаря своему блокирующему действию на метаболизм мевалоновой кислоты.
Недавние исследования показали, что у пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией
симвастатин ингибирует экспрессию металлопротеиназы-9. Таким образом,
способность симвастатина подавлять активность макрофагов предполагает
стабилизирующее воздействие на атеросклеротическую бляшку независимо от
липидоснижающего эффекта.
Исследования показали, что у пациентов с гиперхолестеринемией длительное лечение
симвастатином приводило к существенному уменьшению площади атеросклеротического
поражения и средней толщины интимы-медиа сонных артерий с увеличением просвета
сосуда по данным магнитно-резонансной томографии.
Влияние на агрегацию тромбоцитов. Гиперхолестеринемия сопровождается повышением
агрегации тромбоцитов, которое зависит от влияния нескольких факторов, таких как
перекисное окисление липидов, повышенная продукция тромбоксана, повреждение
мембраны тромбоцитов и выход кальция в цитоплазму. Продемонстрировано, что у
больных с ИБС и гиперхолестеринемией агрегация тромбоцитов была значительно
повышена по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень ХС в крови.
Лечение симвастатином пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией приводило к
уменьшению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, продукции тромбоксана B2
и уровня кальция в цитоплазме тромбоцитов. Помимо ингибирования агрегации
тромбоцитов, статины могут уменьшать выработку тканевого тромбопластина в
атеросклеротической бляшке, снижать вязкость и повышать фибринолитическую
активность крови. Отмечено, что терапия симвастатином приводит к снижению
продукции тканевого тромбопластина в культуре макрофагов человека.
Исследования продемонстрировали, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают
частоту острых сердечно-сосудистых событий у пациентов с гиперлипидемией. Также
показано, что протективные эффекты этих препаратов по предупреждению острых
сердечно-сосудистых событий сохранялись и у пациентов без гиперлипидемии.
Влияние симвастатина на механизмы фибринолиза
· Тканевой фактор играет важную роль в стимуляции коагуляции крови и образования
фибриногена. Эксперименты на модели культуры эндотелиальных клеток аорты кролика
показали, что предварительное введение симвастатина существенно снижает
индуцированную ангиотензином II экспрессию тканевого фактора и ингибитора
активатора плазминогена-1 через Rho/Rho-киназный путь.
· Симвастатин уменьшает тромбогенность посредством увеличения уровней тканевого
активатора плазминогена и уменьшает экспрессию ингибитора активатора
плазминогена-1 на участках сосудистых повреждений, что снижает образование
фибрина и предупреждает развитие тромба.
· Терапия симвастатином приводила к снижению фактора Виллебранда.
· Фибриноген является независимым и мощным предиктором сосудистых событий. В
ряде исследований не были отмечены существенные изменения фибриногена при
лечении симвастатином. Другие клинические исследования продемонстрировали, что
симвастатин (10-20 мг/сут) существенно снижал концентрацию фибриногена у
пациентов с первичной гиперхолестеринемией, что имеет важное значение в
предупреждении развития тромботических осложнений. Исследователи отметили, что у
пациентов с ИБС даже кратковременная терапия симвастатином (20 мг) в течение
четырех недель приводила к существенному уменьшению концентрации фибриногена и
улучшению клинического течения стенокардии.
Список литературы находится в редакции.