Эволюция клинической роли целевой ЧСС – от антиангинальной эффективности до улучшения прогноза у пациентов с ИБС По итогам IX Национального конгресса кардиологов Украины

Последние годы ознаменовались внедрением в клиническую практику перспективной стратегии лечения сердечно-сосудистых заболеваний, основанной на снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Истории развития, нынешнему состоянию и перспективам применения этой стратегии в кардиологии был посвящен один из самых интересных симпозиумов IX Национального конгресса кардиологов Украины, проходившего в конце сентября в г. Киеве.

Открыл симпозиум директор Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко, который посвятил свой доклад проблеме взаимосвязи ЧСС и сердечно-сосудистых заболеваний.
– За последние десятилетия представления о роли и значимости ЧСС в клинической практике существенно изменились. Выявлена связь повышенной ЧСС как с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, так и с общей смертностью и продолжительностью жизни больных.
Таким образом, в настоящее время определена роль ЧСС как прогностического фактора сердечно-сосудистых событий. Именно поэтому в 2007 г. в руководстве Европейского общества кардиологов «Предупреждение кардиоваскулярных заболеваний в клинической практике» ЧСС в покое впервые признана независимым фактором риска как общей, так и кардиоваскулярной смертности.
При Ассоциации кардиологов Украины, как и при Европейском обществе кардиологов, создана исследовательская группа по изучению клинической патофизиологии ЧСС. Основной задачей этой группы является привлечь внимание практических врачей к ЧСС как важному параметру при лечении и предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, а также разработать рекомендации по улучшению контроля ЧСС у этих пациентов.
Отсутствие в клинической практике информации об уровне ЧСС в состоянии покоя в популяции пациентов со стенокардией, об эффективности достижения целевой ЧСС у больных при различных видах лечения, об ориентированности практических врачей на возможность достижения целевой ЧСС для повышения эффективности лечения пациентов с ИБС обусловило необходимость проведения в Украине эпидемиологического исследования REALITY (the cuRrent statE of Angina treatment in outpatient popuLation and heart rate monIToring surveY), которое проводилось под руководством исследовательской группы по изучению клинической патофизиологии ЧСС.
Целью исследования REALITY было изучить наиболее распространенные в Украине подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией, наблюдающихся в поликлиниках; исследовать клинические потребности врачей и возможные ограничения современной антиангинальной терапии; определить уровень ЧСС в покое у больных со стабильной стенокардией; способствовать внедрению в широкую клиническую практику стратегии, направленной на достижение целевой ЧСС для повышения эффективности лечения пациентов с ИБС.

Анализ уровня ЧСС в состоянии покоя у всех участников исследования REALITY показал, что у 40% из них уровень ЧСС превышал 80 уд/мин и только у 5% пациентов зафиксирована ЧСС в покое на уровне целевых значений <60 уд/мин. Несмотря на то что 84% пациентов получали лечение различными β-адреноблокаторами, 16% – антагонистами кальция (верапамилом и дилтиаземом), у большинства участников не был достигнут контроль ЧСС.

Таким образом, результаты исследования REALITY свидетельствуют о необходимости оценки уровня ЧСС в состоянии покоя в популяции пациентов со стенокардией, а также представляют значительный потенциал для совершенствования схем ведения больных с ИБС, в частности получающих амбулаторное лечение.

Главный кардиолог МЗ Украины, руководитель отдела атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Михаил Илларионович Лутай в докладе «Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина. Что нового?» рассказал о значении ЧСС в прогнозе кардиоваскулярных заболеваний и способности Кораксана влиять на этот прогноз.
– Результаты крупных эпидемиологических исследований позволили установить, что ЧСС является независимым фактором риска кардиоваскулярных заболеваний.
В последние два десятилетия ХХ века увеличился интерес к взаимосвязи ЧСС и смертности не только у пациентов с ИБС при наличии инфаркта миокарда или без него, артериальной гипертензией (АГ) и возрастом. Так, еще в 1940-е гг. Levy рассматривал ЧСС как предиктор сердечно-сосудистых заболеваний. В 1980 г. в США были проведены крупные эпидемиологические исследования, выявившие связь между высокой ЧСС и внезапной смертью у мужчин, причем эта связь оставалась и после учета других факторов риска. Однако эти результаты не получили широкого распространения. Интерес к этой проблеме заметно увеличился в 1997 г., когда был подвергнут повторному анализу ряд ранее проведенных эпидемиологических исследований, а также были проведены новые исследования: CASTEL, CORDIS и другие, которые подтвердили взаимосвязь между ЧСС в покое и сердечно-сосудистой смертностью.
Введение в клиническую практику в конце 1960-х гг. β-адреноблокаторов, а также недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамила, дилтиазема), снижающих ЧСС и успешно применяемых при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, косвенно свидетельствовало о пользе снижения ЧСС при лечении стабильной стенокардии. Тем не менее стремление получить препараты, эффективно снижающие ЧСС, привело к открытию целого ряда новых фактов. Так, было установлено, что ключевую роль в контроле величины ЧСС играет ингибирование ионного тока по If-каналам (If). В настоящее время синтезирован первый If-ингибитор избирательного действия – ивабрадин, эффективно снижающий ЧСС и не оказывающий отрицательного инотропного действия, а также не влияющий на атриовентрикулярную проводимость.
На сегодня проведен ряд исследований, подтверждающих антиангинальный эффект ивабрадина благодаря его способности снижать ЧСС. Так, в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании INITIATIVE, включавшем больных с документально подтвержденной ИБС и стабильной стенокардией, сравнивали ивабрадин и атенолол в большой популяции пациентов. После предварительного периода приема плацебо, в течение которого ранее получаемая терапия была отменена, пациентов разделили на две группы: больные первой группы принимали ивабрадин 5 мг два раза в сутки, второй – атенолол 50 мг один раз в сутки. Через месяц пациентам назначали ивабрадин в дозе 7,5 мг или 10 мг или атенолол (100 мг один раз в сутки) в течение 12 нед. Эффективность оценивали по динамике общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития приступа стенокардии, времени до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм.
Через один месяц от начала лечения была отмечена лучшая эффективность ивабрадина (5 мг два раза в сутки) по сравнению с атенололом (50 мг один раз в сутки) в виде повышения общей продолжительности физической нагрузки; эта тенденция наблюдалась и в отношении увеличения времени до появления приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ. Через 4 мес терапии на фоне приема 7,5 мг ивабрадина 2 раза в день эти параметры улучшились в большей степени. Кроме того, ивабрадин на 2/3 снижал частоту приступов стенокардии и на 3/4 потребность в короткодействующих нитратах (рис. 1).

На базе 15 исследовательских центров Украины с целью изучения антиангинальной эффективности и безопасности применения Кораксана у больных со стабильной стенокардией напряжения было проведено исследование СROSS – Clinical efficacy of coRaxan evaluatiOn in Stable angina patientS. В это исследование было включено 115 пациентов (86 мужчин и 29 женщин) в возрасте 30-75 лет (средний возраст 61 год) со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК) длительностью более 3 мес, синусовым ритмом с ЧСС в покое ≥70 уд/мин, получавших в течение более 1 мес антиангинальную терапию с β-адреноблокаторами в максимально переносимых дозах или без приема β-адреноблокаторов при наличии противопоказания для их применения. Обязательным условием было наличие одного из доказательств ИБС в виде перенесенного инфаркта миокарда, стеноза венечной артерии >70% (по данным коронаровентрикулографии) или положительного результата при нагрузочном тестировании.
Первичными критериями эффективности терапии Кораксаном в исследовании CROSS считали уменьшение количества приступов стенокардии и приема нитратов короткого действия для купирования стенокардии в неделю на основании дневника пациента, а также процент больных, которые на фоне терапии достигли целевого уровня ЧСС (50-60 уд/мин). Вторичными критериями эффективности были оценка приведенных показателей в группах больных, принимавших и не принимавших β-адреноблокаторы; оценка динамики ЧСС и двойного произведения (ЧССґСАД) на фоне применения ивабрадина.

Результаты исследования продемонстрировали, что Кораксан эффективно снижает ЧСС на 15,8% через 1 мес лечения и на 22% через 3 мес приема у больных со стабильной стенокардией, у которых было невозможно достигнуть целевого снижения ЧСС на фоне использования β-блокаторов.
При лечением Кораксаном целевой уровень ЧСС к 3-му месяцу лечения был достигнут у 62,6% больных, а гемодинамическая разгрузка миокарда сопровождалась выраженным и достоверным снижением количества приступов стенокардии с 7,98±0,85 до 0,92±0,18 и уменьшением приема таблеток нитратов короткого действия с 6,51±0,85 до 0,65±0,85 в неделю (рис. 2).

К настоящему времени накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о ведущей роли уровня ЧСС в патогенезе стабильной стенокардии. Повышение ЧСС неблагоприятно влияет на кислородный баланс миокарда. У больных со стабильной ИБС в большинстве случаев повышение ЧСС предшествует возникновению ишемии миокарда во время ходьбы или при физической нагрузке. Снижение ЧСС на фоне приема Кораксана сопровождается дополнительным улучшением коронарного кровотока за счет удлинения периода эффективной диастолы. Терапия ивабрадином оказывает выраженный клинический эффект и является оправданной в случае достижения целевого уровня ЧСС.

Одним из самых ожидаемых событий в кардиологии в 2008 г. стало оглашение результатов исследования BEAUTIFUL на конгрессе Европейского общества кардиологов в г. Мюнхене (Германия). Украинским кардиологам результаты BEAUTIFUL представил член правления Европейского общества кардиологов, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко.
– Высокая прогностическая значимость снижения ЧСС у пациентов с ИБС наряду с полученными доказательствами антиишемической эффективности Кораксана обусловливают необходимость изучить влияние этого препарата на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность у этой категории больных, а также долгосрочную переносимость ивабрадина, в том числе в комбинации с β-адреноблокатором.
Целью исследования BEAUTIFUL (Morbidity-Mortality Evaluation of the If Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease and Left Ventricular Dysfunction) явилось изучение клинического и прогностического значения лечения ивабрадином (влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность), а патофизиологической первичной целью – изучение влияния повышенной ЧСС у пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ на сердечно-сосудистые события.
В исследовании BEAUTIFUL приняли участие 10 917 пациентов в 781 центре из 33 стран, которые были рандомизированы для назначения ивабрадина 5 мг 2 р/сут (целевая доза 7,5 мг 2 р/сут) или плацебо дополнительно к оптимальной терапии, включавшей антитромботические средства (ацетилсалициловую кислоту), блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II) и β-адреноблокаторы. Медиана длительности наблюдения составила 19 мес.
Большинство пациентов уже получали рекомендованную оптимальную терапию: антиагреганты, ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина, β-адреноблокаторы, липидоснижающую терапию.
Средний уровень ЧСС у пациентов, включенных в исследование, составил 71 уд/мин, при этом у половины пациентов уровень ЧСС превышал 70 уд/мин.
По результатам анализа влияния ЧСС >70 уд/мин и <70 уд/мин на исходы в группе плацебо, повышенная ЧСС является маркером риска кардиоваскулярных событий. Так, пациенты с ЧСС >70 уд/мин имели достоверно более высокий риск сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, а также коронарной реваскуляризации (рис. 3).

В подгруппе пациентов с ЧСС >70 уд/мин при включении в исследование ивабрадин снижал частоту вторичных конечных точек – фатального и нефатального инфаркта миокарда – на 36% (рис. 4), а потребность в реваскуляризации – на 30%.

Исследование BEAUTIFUL также подтверждает высокий профиль безопасности и переносимости Кораксана, благодаря чему он может быть использован в комбинации с любой терапией.
Таким образом, исследование BEAUTIFUL – это первое проспективное исследование влияния ЧСС на исходы у пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка. Как отметил Майкл Тендера, один из членов исполнительного комитета исследования, «впервые при помощи проспективного метода было продемонстрировано, что ЧСС является прогностическим фактором у пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин. Исследование BEAUTIFUL доказало, что ивабрадин должен рассматриваться как средство выбора при лечении пациентов с ИБС и ЧСС ≥70 уд/мин».

Каковы же результаты исследования BEAUTIFUL?

· Кораксан – первый антиангинальный препарат, который продемонстрировал снижение риска инфаркта миокарда на 36% и реваскуляризации на 30% у пациентов с ИБС и ЧСС>70 уд/мин.
· Подобный положительный эффект наблюдается даже на фоне современного оптимального лечения, основывающегося на доказательных данных.
· Исследование BEAUTIFUL впервые доказало, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ЧСС>70 уд/мин, несмотря на оптимальную превентивную терапию, на 22% увеличивается риск сердечно-сосудистых событий.

В программе симпозиума были рассмотрены вопросы изучения Кораксана как в Украине, так и за рубежом. О том, что ожидает нас в ближайшем будущем, рассказал в итоговом докладе профессор Мишель Комажда.
– Высокая прогностическая значимость снижения ЧСС у пациентов с кардиоваскулярной патологией наряду с полученными доказательствами эффективности препарата у пациентов со стенокардией диктуют необходимость дальнейшего изучения роли Кораксана в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследование BEAUTIFUL продемонстрировало эффективность Кораксана в уменьшении количества инфарктов миокарда и реваскуляризации при стабильной ИБС. Исследование VIVIFY должно ответить на вопрос о пользе снижения ЧСС у пациентов (с синусовым ритмом, ЧСС >80 уд/мин и САД >90 мм рт. ст.) после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, которым провели первичное коронарное вмешательство в течение 6 ч от начала приступа ангинозной боли. С этой целью ивабрадин назначается внутривенно.
В настоящее время также изучается влияние ивабрадина на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с умеренной и тяжелой ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка. Этому посвящено трехлетнее рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое международное многоцентровое исследование SHIFT, начатое в 2006 г.
Клиническим выражением функции миокарда является показатель сердечного выброса, вариабельность которого определяется двумя основными физиологическими показателями – ЧСС и ударным объемом.
Любое состояние, которое приводит к снижению насосной функции сердца, изменяет ЧСС и ударный объем. Таким образом нейрогуморальная система старается поддерживать адекватное перфузионное давление, прежде всего в головном мозге и почках. Вот почему у пациентов с сердечной недостаточностью при условии сохраненной функции желудочков и сниженного ударного объема вследствие нарушения венозного возврата развивается компенсаторная тахикардия, которая позволяет поддерживать адекватный сердечный выброс. Однако тахикардия не может длительно обеспечивать компенсацию состояния и приводит к необратимому прогрессированию систолической и/или диастолической дисфункции.
Все эти причины и определили стратегию снижения ЧСС как терапевтическую цель при лечении пациентов с ХСН. В действительности удлинение диастолы улучшает наполнение желудочков и увеличивает ударный объем. Это увеличивает время коронарной перфузии и снижает потребность миокарда в кислороде.
Исследование SHIFT посвящено оценке влияния ивабрадина на аналогичные прогностические показатели, как и в исследовании BEAUTIFUL, а также на параметры клинико-функционального состояния у пациентов с ХСН III-IV ФК различной этиологии и низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), получающих стандартную терапию данного синдрома, в том числе и β-адреноблокаторы.
Различия исследований BEAUTIFUL и SHIFT представлены на рисунке 5.

Прогресс в медицине – процесс всегда трудоемкий и очень длительный, особенно если он связан с разработкой новых подходов и терапевтических альтернатив.

В результате длительных научных разработок препарата избирательного действия, способного снижать ЧСС, был создан ивабрадин. Кораксан уже доказал свою эффективность и безопасность в крупных клинических исследованиях с включением более чем 10 тыс. пациентов со стабильной стенокардией. Уникальный механизм действия ивабрадина, хорошая переносимость и доказательная база проведенных исследований позволяют использовать его для лечения пациентов со стабильной ИБС и ЧСС ≥70 уд/мин независимо от того, принимает ли пациент β-адреноблокаторы или нет.

Однако на этом потенциал Кораксана не исчерпан. В ближайшие годы нам предстоит стать свидетелями того, насколько широк спектр применения препарата в кардиологии. Исследования VIVIFY и SHIFT – еще один шаг на пути к прогрессу в медицине.

Подготовил Олег Мазуренко