27 березня, 2015
Таргетная терапия – новая эра в лечении
11-12 сентября 2008 года инициированная Научным центром радиационной медицины АМН Украины, при поддержке МЗ и фармацевтической компании Novartis Pharma AG прошла Украинская школа гематологов, посвященная актуальным проблемам диагностики и лечения хронической миелоидной лейкемии. В ней, кроме ученых Украины, приняли участие специалисты и ведущие врачи-гематологи из России, Беларуси, Грузии, Армении, Казахстана и других стран.
В настоящее время в Украине официально зарегистрировано 2350 больных
хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). Еще несколько лет тому назад лечение
этого заболевания было мало эффективным и достаточно токсичным. С 1980 по 2000
год основным перспективным подходом к лечению больных с ХМЛ было проведение
аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от донора,
гистосовместимого по HLA-системе. Однако такая терапия не исключала риска
прогрессирования заболевания и смерти. За последние 5 лет количество проведенных
трансплантаций в крупных гематологических центрах всего мира существенно
уменьшилось, так как в 1998 г. появился иматиниба мезилат (Гливек, Novartis),
который можно считать революцией в терапии ХМЛ.
О подходах к лечению больных ХМЛ иматиниба мезилатом рассказал профессор
Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.
Павлова, руководитель научно-исследовательского отдела гематологии Федерального
центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, доктор медицинских наук
Андрей Юрьевич Зарицкий (Россия).
– Появление Гливека в арсенале средств современной онкогематологии открыло новую
эру в лечении больных ХМЛ. В настоящее время иматиниб считается оптимальным
препаратом первой линии терапии у подавляющего большинства больных ХМЛ. По
результатам масштабного исследования IRIS общая пятилетняя выживаемость
пациентов с ХМЛ, принимающих Гливек, составила 90%; полный гематологический
ответ (ПГО) был достигнут в 98% случаев, большой цитогенетический ответ (БЦО) –
у 92% больных, полный цитогенетический ответ (ПЦО) – у 87%. При сравнении
эффективности применения иматиниба в терапии первой линии при ХМЛ и лечения
интерферонами было выявлено значительное увеличение общей выживаемости в группе
иматиниба.
В настоящее время Гливек признан препаратом первой линии терапии ХМЛ. При
развитии резистентности или непереносимости, что бывает редко, оправдано
назначение ингибиторов ТК второго поколения. Все более ограничивается
потребность в проведении аллотрансплантации костного мозга. Последняя становится
методом третьей линии терапии и рассматривается альтернативой для пациентов,
резистентных ко всем ингибиторам ТК.
Десятилетний опыт применения иматиниба свидетельствует о хорошей переносимости
препарата при длительном приеме. Так, побочные эффекты препарата проявляются
крайне редко и поддаются медикаментозной коррекции. Аллотрансплантация является
альтернативой в случае резистентности к гливеку и ингибиторам ТК второго
поколения.
Ответ на терапию Гливеком у каждого пациента с впервые диагностированным ХМЛ
индивидуален и отличается как по времени, необходимому для достижения ремиссии,
так и по степени угнетения опухолевой прогрессии. Клиническое применение
ингибитора тирозинкиназы иматиниба мезилата требует достаточно тщательного
поэтапного мониторинга, включающего исследования различной сложности выполнения
– от простого анализа крови с исследованием лейкоцитарной формулы до
цитогенетики и флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), ПЦР, прямого
молекулярного секвенирования BCR-ABL. Существующий протокол мониторинга ответа
при ХМЛ разработан для адекватной оценки времени достижения и глубины ремиссии.
Выполнение этих же анализов дает возможность определить причину развития
резистентности к препарату у больных, не достигших полной или частичной
ремиссии.
Количество больных ХМЛ, у которых не удалось достичь ПГО на фоне терапии
иматинибом, относительно невелико, и увеличение суточной дозы с 400 до 600-800
мг в день значительно увеличивает вероятность достижения положительного ответа в
38% случаев. В 65% случаев в подобных ситуациях наблюдается только
гематологический ответ.
Отсутствие устойчивой цитогенетической ремиссии при лечении иматинибом пациентов
с ХМЛ даже после увеличения дозы свидетельствует о развитии первичной или
вторичной резистентности к препарату. По данным литературы, 20% больных
резистентны к терапии иматинибом. Развитие первичной резистентности может быть
связано с генетической гетерогенностью ХМЛ; еще одна причина неоднородности
терапевтического ответа кроется в индивидуальных различиях путей метаболизма
препарата у каждого больного ХМЛ. Известно, что сопутствующая патология
желудочно-кишечного тракта, скорость биотрансформации в печени могут существенно
влиять на фармакокинетику препарата. Эффективность иматиниба в большой степени
зависит от уровня его внутриклеточной концентрации, при этом элиминации и
снижению концентрации препарата в клетке может способствовать высокий уровень
экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости (MDR1, ABCG2).
В то же время транспорт иматиниба сквозь клеточную мембрану является активным
процессом и опосредован продукцией транспортера hOCT1. При недостаточном синтезе
этого мембранного транспортера снижается поступление препарата внутрь
патологической клетки.
Развитие вторичной резистентности обусловливается возникновением мутаций в
домене BCR-ABL-киназы (особенно T315I), а также амплификацией гена BCR-ABL.
Частота мутаций увеличивается пропорционально времени от развития болезни до
начала лечения Гливеком: менее 4 лет – 9%, более 4 лет – 41%. Диагностируемые в
этих случаях мутации BCR-ABL встречаются со следующей частотой: T315I ~20%,
E355G ~20%, M351T ~15%, Y253H ~7%, F317L ~4%, F359V ~4%,Y253F ~3%, H396R ~3%,
E355G ~3%.
Однако мутации гена BCR-ABL и нарушения фармакокинетики не могут объяснить всего
спектра механизмов развития резистентности.
В дальнейшем количественным и структурным изменениям может подвергаться кариотип
кровяных клеток-предшественниц миелопоэза. Так, на фоне применявшейся ранее
стандартной терапии гидроксимочевиной и интерфероном у 70% пациентов с ХМЛ за
3-6 мес до развития бластного криза обычно наблюдается появление дополнительных
к Ph-хромосоме аберраций. Это явление, называемое клональной эволюцией (КЭ),
имело прогностическое значение в отношении дальнейшего прогрессирования ХМЛ.
Обычно цитогенетически определяются следующие хромосомные аберрации: iso(17q),
del(11q), t(3;21); трисомии 8, 5, 7, 19-й и 17-й хромосом или дополнительная
Ph-хромосома. С началом применения иматиниба мезилата прогностическая ценность
выявления клональной эволюции приобрела иное значение. У пациентов с КЭ,
получающих терапию иматинибом, сохраняется стабильная клинико-гематологическая
ремиссия. Тем не менее в большинстве случаев появление КЭ может предшествовать
развитию резистентности к Гливеку.
Какой же должна быть тактика клинициста после выявления резистентности пациента
к терапии иматинибом или при ее непереносимости? По последним представлениям,
при иматинибрезистентном лейкозе, а также при непереносимости иматиниба в
качестве терапии второй линии следует назначать ингибиторы тирозинкиназы (ТК), в
частности II поколения (нилотиниб, дазатиниб). В прошлом году нилотиниб был
официально одобрен к применению FDA, а в феврале нынешнего года получил
сертификат EMEA. В скором времени нилотиниб под торговым названием Тасигна®
будет зарегистрирован для применения в онкогематологической практике в Украине.
Показания к проведению аллотрансплантации костного мозга при резистентности или
непереносимости терапии Гливеком тоже стали гораздо более узкими: теперь
процедура рекомендована к проведению преимущественно молодым больным ХМЛ с
выявленной мутацией T315I в домене ТК.
На преимуществах нилотиноба и особенностях его применения у больных ХМЛ с
развившейся резистентностью к иматинибу остановилась кандидат медицинских наук,
старший научный сотрудник Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им.
В.А. Алмазова Эльза Галактионовна Ломаиа (Россия).
При разработке нилотиниба удалось добиться более полного связывания активного
метаболита препарата с неактивной конформацией ABL-киназного домена. Эффективное
взаимодействие с АТФ-связывающим доменом обеспечивает в 20-50 раз большую
ингибирующую активность нилотиниба по сравнению с иматинибом. Препарат
необратимо связывается с ТК посредством образования липофильных связей. Они
гораздо прочнее водородных связей, образуемых иматинибом, и менее уязвимы для
точечных мутаций. Тасигма угнетает все резистентные линии клеток, несущие
мутации домена тирозинкиназы, кроме T315I и Y253H. Данные, полученные по
завершению второй фазы клинических испытаний, свидетельствуют о высокой
эффективности нилотиниба среди резистентных и нечувствительных к иматинибу
пациентов с ХМЛ в хронической фазе (ХФ) и фазе акселерации (ФА). Так, у больных
ХМЛ-ХФ ПГО наблюдался в 77% случаев, БЦО – в 57% и ПЦО – в 41%. У пациентов с
ХМЛ-ФА ПГО наблюдался в 54% случаев, БЦО – в 31%, ПЦО – в 19%. Общая
выживаемость составила 95% в группе больных ХМЛ-ХФ и 81% в группе ХМЛ-ФА при
медиане 12 мес. Терапия нилотинибом характеризовалась хорошей переносимостью.
Препарат применялся в средней дозе 781 и 790 мг/сут для ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА
соответственно. Токсичность 3-4 степени, задержка жидкости и кровотечения
встречались крайне редко. Миелосупрессия, развившаяся вследствие приема
нилотиниба, была обратима и хорошо поддавалась медикаментозной коррекции.
Зачастую единственным побочным эффектом, который сопровождал терапию нилотинибом
у некоторых пациентов, была тромбоцитопения. При длительном наблюдении за
пациентами, получающими нилотиниб, частота цитогенетических ответов
увеличивалась, а токсичность не возрастала. Несмотря на то что нилотиниб и
иматиниб имеют сходную структуру, на сегодня подтверждена минимальная
перекрестная непереносимость этих препаратов. Установлено, что препарат Тасигман
можно с успехом применять у пациентов с непереносимостью иматиниба, что
свидетельствует о его превосходной переносимости. Нилотиниб эффективен и
безопасен для лечения пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии
иматинибом.
В настоящее время идет подготовка к регистрации препарата дазатиниб (Спрайсел®),
который сегодня находится на этапе ограниченного применения в клинической
практике. По силе ингибирующего эффекта дазатиниб в 300 раз активнее иматиниба и
in vitro способен подавлять большинство типов мутантных клонов, за исключением
клона T315I . Препарат назначают больным ХМЛ, резистентным к иматинибу, в
суточной дозе 140 мг. Получены данные о том, что после применения дазатиниба ПГО
у пациентов достигается в 90% случаев, БЦО – в 52%. Продолжаются исследования по
изучению эффективности и безопасности назначения дазатиниба в дозе 100 мг
больным, ранее не проходившим лечение.
Иматиниб, нилотиниб и дазатиниб не подавляют прогрессии лейкемического клона
клеток с мутацией T315I. В этом отношении перспективна разработка препарата
МК-0457 – ингибитора киназы aurora, участвующей в митотической хромосомной
сегрегации. Предварительное сообщение о применении у трех пациентов
свидетельствует о том, что препарат может обладать удовлетворительной
активностью в угнетении резистентных субклонов с мутацией T315I.
В заключение хотелось бы отметить, что благодаря гуманитарным программам
фармацевтической компании Novartis тысячи больных ХМЛ во всем мире имеют
возможность получать эффективную патогенетическую терапию и вести привычный для
них образ жизни. Активное содействие Novartis обеспечивает доступ к результатам
новых исследований и разработкам в области онкогематологии, возможность
применения современного таргетного препарата и периодического обмена опытом с
коллегами.
В ходе встречи участники отметили успехи применения Гливека в лечении пациентов
с ХМЛ, обсуждались новые возможности использования диагностических методик и
результаты реализации региональных гуманитарных программ Novartis.
Подготовила Алена Бугаева