27 березня, 2015

Сердечно-сосудистая диабетология – новый взгляд на старую проблему

Автори:

О.Н. Ковалева, д.м.н., профессор, Харьковский национальный медицинский университет

В историческом аспекте в развитии медицины можно проследить несколько этапов. Первоначально медик оказывал всестороннюю помощь при самых различных патологических состояниях, обусловленных травмами, ранениями, инфекционными процессами, заболеваниями кожи и внутренних органов. В процессе накопления знаний и расширения наших представлений о механизмах развития дисфункции органов происходило размежевание медицины как аморфного конгломерата на различные отрасли, что приобрело характер дробления на так называемые узкие специальности. Это разделение прогрессивно, так как оно позволяет оттачивать мастерство специалиста до совершенства, ограничив его рамками конкретной анатомо-функциональной области и практических навыков. Но если обратить внимание на больного, то такой узкоспецифический подход вряд ли пойдет ему на пользу, особенно в восприятии его как сложного и высокоинтегрированного организма. Поэтому вполне логично, что в последнее время наметились подходы к комплексному решению многих медицинских проблем как в пределах одной специальности, так и в медицинских областях, на первый взгляд далеких друг от друга. Примером симбиоза двух специальностей служит кардиология и эндокринология, у которых связующим звеном выступает сердечно-сосудистая патология и сахарный диабет (СД).

В зарубежной литературе появился термин «диабетические сердечно-сосудистые заболевания», которые включают в себя ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертензию (АГ), сердечную недостаточность (СН), цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических сосудов, в патогенезе которых участвуют сосудистые осложнения СД.
Знаменательным следует считать тот факт, что сравнительно недавно появилось руководство по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям, подготовленное экспертами Европейской ассоциации по изучению диабета и Европейского общества кардиологов.
В руководстве Европейского общества кардиологов по проблемам АГ имеется рубрика, посвященная особенностям терапии в отдельных группах пациентов, в том числе у больных СД. Поэтому вполне логично говорить о новой специальности – сердечно-сосудистой диабетологии, но более правомочно утверждение о том, что должен быть мультидисциплинарный подход к этой проблеме, основанный на понимании одновременного существования различных патологических состояний и их взаимного отягощения. С практической точки зрения важным представляется выделение осложнений, обусловленных сочетанной патологией, а также модифицирующая и медикаментозная коррекция факторов риска и клинически манифестирующих проявлений.
Распространенность СД – существенный фактор глобального роста сердечно-сосудистых заболеваний. По данным исследования MRFIT (влияние на множественные факторы риска), было показано, что связь повышения артериального давления (АД) с сердечно-сосудистой смертностью была более отчетливой у больных с СД, чем в целом в популяции. Мужчины с СД 2 типа имели в 3 раза выше абсолютный риск сердечно-сосудистой смертности по сравнению с мужчинами без диабета (169 по сравнению с 53 на 10 тыс. человеко-лет, р<0,0001), даже при сопоставимом возрасте, контроле уровня холестерина, АД и курения. Ежегодное уменьшение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, характерное для общей популяции на протяжении последних 30 лет, практически отсутствует в популяции больных СД. Еще один неблагоприятный фактор для этой категории – уменьшение ожидаемой продолжительности жизни.
Наиболее частой причиной смерти больных с СД является ИБС, что было обнаружено в когорте американской популяции при наблюдении с 1971 по 1993 год. Семилетнее наблюдение когорты финской популяции, состоящей из 1373 пациентов без СД и 1059 больных с СД 2 типа, показало, что как СД, так и инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе ассоциировались с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти, инсульта, ИМ. Больные с СД без предшествующего ИМ имели высокий сердечно-сосудистый риск, так же как и больные без диабета с ИМ в анамнезе. В связи с этим исследователи пришли к выводу, что борьба с факторами риска у больных с СД должна быть столь же агрессивной, как у больных без диабета, но перенесших ИМ.
Больные СД и наличием ИБС имеют более тяжелое клиническое течение и худший прогноз, особенно при развитии острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом и без подъема сегмента ST. Результаты Фремингемского исследования показывают более высокую смертность и частоту повторных ИМ и СН у больных с СД в острый и постинфарктный периоды. При наблюдении на протяжении 35 мес 85 больных с СД и 415 больных без диабета в остром периоде ИМ и сопоставлении клинического течения заболевания в первой группе было установлено больше осложнений как на госпитальном этапе, так и в более поздние сроки (постинфарктная стенокардия, повторные ИМ, СН).
Наиболее агрессивным сочетанием в отношении сердечно-сосудистого прогноза следует считать АГ и СД. Такая комбинация увеличивает риск кардиоваскулярных осложнений в 4 раза по сравнению с больными СД, имеющими нормальный уровень АД. Согласно современным представлениям АГ у больных СД регистрируется чаще, чем у лиц без нарушений углеводного обмена.
К началу 90-х годов отмечалось, что АГ встречается у лиц с СД 2 типа в 2 раза чаще, чем в общей популяции, а ее частота среди больных диабетом составляет 50%. Позже были сформулированы более жесткие целевые уровни АД, рекомендуемые ВОЗ, Американской диабетической ассоциацией, Национальным институтом здоровья США, в соответствии с которыми АГ регистрируется у 70-80% больных СД 2 типа.
Установлено неблагоприятное синергическое влияние повышенного уровня АД и метаболических нарушений при СД на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. У больных АГ чаще, чем у лиц с нормальным уровнем АД, отмечаются случаи смерти, обусловленные диабетом, включая стенокардию, ИМ, мозговой инсульт, независимо от других факторов риска.
По данным J.S. Stamler и соавт. (1993), смертность лиц без диабета, у которых показатели систолического АД варьировали от 160 до 179 мм рт. ст., составляла 56 на 10 тыс. человек в год, в то время как у лиц, страдающих СД, с одинаковыми показателями давления – в 3 раза выше (159 на 10 тыс. пациентов в год). Одновременное наличие АГ и СД – неблагоприятный прогностический признак, который ассоциируется с более высокой частотой ИБС, застойной СН, кардиальной смерти.
В 1993 г. проведено исследование 3648 больных с впервые установленным диагнозом СД с целью выявления связи между АГ и другими факторами риска по влиянию на сердечно-сосудистые и диабетические осложнения (Hypertension in Diabetes Study Group, 1993). В группе больных с АГ отмечалась более высокая частота ИМ, инсульта, гипертрофии левого желудочка, ЭКГ-признаков ИБС по сравнению с больными СД с нормальным уровнем АД. У этих же больных на протяжении 4,6 года определялась частота возникновения основных клинических осложнений, связанных с АГ и СД. У пациентов с АГ были выше показатели смертности и заболеваемости, включая стенокардию, ИМ, инсульт, независимо от других факторов риска сердечно-сосудистых болезней. Отмечалось приблизительно двукратное увеличение риска сердечно-сосудистой заболеваемости у больных АГ по сравнению с больными СД с нормальным уровнем АД. Наряду с этим у больных СД по сравнению с пациентами без него риск сердечно-сосудистой заболеваемости увеличился вдвое. Комбинация АГ и СД увеличивает общую вероятность кардиоваскулярных осложнений в 4 раза по сравнению с лицами с нормальным уровнем АД и без диабета.
В основе развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 2 типа лежат различные биологические механизмы, среди которых можно выделить генерализированную сосудистую дисфункцию, аномалии эндотелиальной функции, гиперактивность тромбоцитов, нарушение фибринолитических и прокоагулянтных свойств плазмы крови, пролиферацию матрикса, ремоделирование сосудов, активацию воспалительных процессов, повышение уровня гомоцистеина в крови. Все эти механизмы обусловливают атерогенную направленность СД.
Неповрежденный эндотелий выполняет важные функции в организме и служит барьером между кровью и компонентами сосудистой стенки, следовательно играет ключевую роль в сосудистом гомеостазе. Биологические функции эндотелия состоят в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости сосудистой стенки для макромолекул и лейкоцитов, поддержании равновесия между коагуляцией и фибринолизом, формировании состава субэндотелиального матрикса и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Для обеспечения этих функций эндотелий обладает способностью синтезировать большое количество биологически активных веществ со свойствами регуляторных медиаторов (простаноиды, эндотелин, ангиотензин II, оксид азота, ингибитор активатора плазминогена I, фактор Виллебранда, некоторые цитокины, компоненты внеклеточного матрикса, молекулы адгезии). Генерализированная сосудистая дисфункция является специфическим спутником СД, проявляется повреждением эндотелия, вероятно, в результате гипергликемии, АГ, инсулинорезистентности, диабетической дислипидемии, которая оказывает токсический эффект на эндотелий. Таким образом, эндотелиальная дисфункция – это ранний плацдарм для развития как микро-, так и макрососудистых осложнений, преимущественно связанных с СД 2 типа.
В настоящее время господствует теория патогенеза атеросклероза, в которой центральное место отводится эндотелиальной дисфункции как начальному этапу атерогенеза в ответ на повреждение сосудистой стенки, запускающего ряд специфических клеточных и молекулярных изменений. Ухудшение функции эндотелия – это не только предиктор становления атеросклероза, а также признак ранних стадий СД. Установлено, что лица с нарушенной толерантностью к глюкозе и родственники больных СД 2 типа имеют недостаточный ответ на ацетилхолин, что определяется путем оценки диаметра плечевой артерии, измеренной методом допплер-эхокардиографии. Больные с СД 2 типа, их родственники первой линии родства и лица с нарушенной толерантностью к глюкозе имеют повышенный уровень циркулирующих маркеров эндотелиальной дисфункции – эндотелина и фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда представляет собой многомерный гликопротеин, который секретируется преимущественно эндотелиальными клетками, мегакариоцитами, и в нормальных условиях в небольшом количестве высвобождается в кровеносное русло, где опосредует адгезию тромбоцитов к эндотелию и может служить белком-носителем для фактора VIII. Увеличение концентрации фактора Виллебранда происходит в результате активации его секреции в ответ на нарушение гомеостаза при СД, АГ, почечной недостаточности. По данным проспективных исследований, прослежена связь между повышением уровня фактора Виллебранда и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 типа. Эта взаимосвязь находит объяснение при изучении патофизиологических феноменов фактора Виллебранда. С одной стороны, повреждение эндотелиальных клеток сопровождается увеличением секреции фактора Виллебранда как in vitro, так и in vivo. С другой стороны, по происхождению фактор Виллебранда – белок острой фазы воспаления, следовательно, отражает воспалительный процесс, который, по современным воззрениям, представляет собой звено атерогенеза. Увеличение сердечно-сосудистого риска обусловлено также такими биологическими свойствами фактора Виллебранда, как образование тромба, повышение вязкости крови и адгезии тромбоцитов, то есть формирование прокоагулянтного и протромботического состояния.
В качестве маркеров эндотелиальной дисфункции рассматриваются растворимые молекулы сосудистой клеточной адгезии-1 и растворимые молекулы межклеточной адгезии, выполняющие роль интегринов моноцитов и лейкоцитов, которые являются ранними и важными факторами атеротромбоза. Эндотелиальные клетки способны стимулировать синтез растворимой молекулы клеточной адгезии в результате эффектов модифицированных липопротеинов, провоспалительных цитокинов. Наиболее важным условием экспрессии, связанной с мембраной растворимой молекулы сосудистой клеточной адгезии-1, является оксидантный стресс. S.C. Lim с соавт. установили, что повышение в сыворотке крови уровня молекул растворимой межклеточной и клеточной сосудистой адгезии, ухудшение реактивности микроциркуляторного русла – характерные ранние маркеры васкулопатии у больных СД 2 типа без микроальбуминурии. Обнаружена положительная корреляционная связь у больных СД 2 типа между уровнем растворимой молекулы сосудистой клеточной адгезии и толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии, в то время как у лиц без диабета такая связь не установлена. Возможно, это обусловлено повышением уровня конечных продуктов гликолизирования у больных СД. В связи с этими данными можно предположить, что повышенный уровень растворимой молекулы сосудистой клеточной адгезии может быть специфическим индикатором риска атеротромбоза в популяции больных СД. Показано, что лечение антиоксидантами приводит к уменьшению содержания растворимой молекулы клеточной адгезии у больных СД 2 типа. Имеющиеся наблюдения о нарушении функции эндотелия, выявленные до манифестации макрососудистых осложнений СД, позволяют постулировать, что синдром инсулинорезистентности и/или предиабетическое состояние имеют более значительный удельный вес в качестве сердечно-сосудистых факторов риска по сравнению с традиционными классическими факторами.
Ранние проявления эндотелиальной дисфункции выражаются в нарушении эндотелийзависимой вазодилатации, в регуляции которой важную роль играет система оксида азота, характеризующаяся у больных СД сниженной продукцией NO, повышенной инактивацией реактивных метаболитов пероксидации с образованием токсических продуктов, блокированных сигнальной системой NO. Гипергликемия через оксидантный стресс, продукцию диацилглицерола, а также стимуляцию продукции конечных продуктов гликолиза активирует протеинкиназу С, которая ассоциируется с аномалиями ряда клеточных функций, включая вазоконстрикцию и эндотелиальную дисфункцию. Эти функции находятся под контролем эндотелина-1, ангиотензина II и эндотелиальной NO-синтазы. Хотя быстрая нормализация уровня глюкозы не сопровождалась снижением уровня диацилглицерола или активности протеинкиназы С в аортах крыс с диабетом, модуляция протеинкиназы С специфическим ингибитором улучшала состояние почечного мезангия, кровоток и подавляла активацию моноцитов. В связи с внедрением неинвазивных методов оценки функции эндотелия – плетизмографии, допплер-эхокардиографии – в условиях проведения специфических тестов удалось установить, что, хотя кровоток в плечевой артерии одинаков у лиц с диабетом и без нарушения углеводного обмена, выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и констрикции у больных с СД 1 типа.
При СД отмечается высокий риск тромботических нарушений, что, безусловно, играет важную роль в формировании сердечно-сосудистых осложнений у этих больных. В проспективных эпидемиологических исследованиях у лиц без СД установлена тесная связь между показателями гемостаза – фибриногеном, ингибитором активатора плазминогена плазмы, фактором VII и
FXII, фибринопептидом А – и развитием ИБС, цереброваскулярных заболеваний. Многообразные гемостатические нарушения выявлены у больных СД, причем существуют различия в направленности этих процессов в зависимости от типа заболевания.
Увеличение уровня фибриногена, факторов VII, VIII и X установлено у больных СД как с наличием сосудистых осложнений, так и без их клинической манифестации. I. Juhan-Vague и соавт. рассматривают повышение уровня ингибитора активатора плазминогена плазмы как возможное связующее звено между инсулинорезистентностью и атеротромбозом, при этом для СД 2 типа повышение этого показателя коррелирует с концентрацией триглицеридов.
Метаболические детерминанты СД увеличивают риск тромботических осложнений. У больных установлено повышение адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов, при этом отмечается тесная связь этих изменений с дислипидемией. Более того, большой процент тромбоцитов циркулирует в активированном состоянии, что может быть обусловлено повышенной продукцией маркера оксидантного стресса – изопростана – в результате гипергликемии. Тромбоциты у диабетических больных имеют больше гликопротеиновых (GP) IIb/IIIa рецепторов и агрегируют быстрее к известным агонистам in vitro, чем тромбоциты больных без СД.
Таким образом, метаболические детерминанты СД запускают целый каскад патофизиологических превращений с поражением эндотелия, системы окислительно-антиоксидантного баланса, гемостаза, ремоделирования сосудов и миокарда. Этот комплекс нарушений формирует предрасполагающий базис для развития сердечно-сосудистых осложнений.
Независимым фактором сердечно-сосудистого риска при СД является альбуминурия. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе связи между микроальбуминурией и сердечно-сосудистыми осложнениями, представленные в виде гипотез и подкрепленные экспериментальными данными, изложены в обзоре A. Jager, C.D. Stenower (2000). Предлагаются три гипотезы для объяснения этого феномена. Первая состоит в том, что микроальбуминурия может быть маркером патофизиологического процесса, который создает фон для развития атеросклероза, – это эндотелиальная дисфункция, генерализированное сосудистое повреждение, нарушение фибринолитической активности и прокоагулянтных свойств крови, активация провоспалительных цитокинов. В соответствии с этой точкой зрения, микроальбуминурия – дополнительный компонент метаболического синдрома, который объединяет несколько факторов сердечно-сосудистого риска (АГ, ожирение, дислипидемию, инсулинорезистентность). В соответствии со второй гипотезой связующим звеном между микроальбуминурией и ИБС служит предполагаемый, еще не известный фактор риска, возможно, гомоцистеин, повышение уровня которого сопровождается увеличением атерогенного риска. Третья гипотеза рассматривает микроальбуминурию как генетический дефект, отражающий наряду с другими факторами риска наследственную предрасположенность к развитию атеротромбоза.
Таким образом, распространенность диабета неуклонно растет во всем мире. Влияние СД и АГ на сердечно-сосудистый риск убедительно продемонстрировано во многих проспективных исследованиях. Общая и сердечно-сосудистая смертность значительно выше в диабетической популяции, чем у лиц без СД, даже при нормальном уровне АД. Примечательно, что частота смертности у больных с СД резко увеличивается, если АД повышается.
Факторы риска у диабетических больных более агрессивны, так как АГ зачастую ассоциируется с дислипидемической триадой, включающей в себя повышение уровня триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и снижение холестерина липопротеидов высокой плотности, в то время как гиперинсулинемия приводит к нарушениям гемостаза и воспалительным процессам сосудистой стенки. Микроальбуминурия, сопровождающаяся нарушениями циркадного ритма АД, эндотелиальной дисфункцией, протромботическим состоянием, также вносит свой вклад в формирование сердечно-сосудистого риска.
В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007) предупреждение прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у всех больных СД возможно с помощью нефармакологических мероприятий – снижения массы тела и ограничения поваренной соли в рационе. Известно, что некоторые факторы стиля жизни провоцируют развитие СД 2 типа и ускоряют поражение органов-мишеней: ожирение и быстрое увеличение массы тела, гиподинамия (в том числе независимо от ожирения), пища с высоким содержанием жиров, высоким гликемическим индексом и низким содержанием клетчатки. Курение ассоциируется с незначительным увеличением риска.
Модификация стиля жизни может существенно улучшить ситуацию с распространенностью СД. Следует констатировать, что общественность еще не осознала логическую связь между ожирением и диабетом, что хорошо отражено в публикации А. Маnning, в которой утверждается, что американцы игнорируют риск повышенной массы тела как провоцирующего фактора этого заболевания, что правомочно и для нашей популяции. Контроль и устранение факторов риска, безусловно, представляют важные составляющие как первичной, так и вторичной профилактики СД, что нашло подтверждение в ряде исследований. Клинические исследования в Китае демонстрируют эффективность модификации образа жизни в отношении предупреждения диабета в популяции высокого риска. У 577 лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе физические нагрузки, изменения диеты привели к снижению на 42-46% частоты трансформации метаболических нарушений в СД.
Согласно рекомендациям международных экспертов целевой уровень АД должен составлять менее 130/80 мм рт. ст., а антигипертензивную терапию следует начинать у больных даже при нормальном высоком уровне АД. Для снижения АД нужно использовать эффективные препараты. Часто требуется комбинация из двух и более медикаментозных средств. Существуют доказательства, что снижение АД оказывает протективный эффект в отношении развития и прогрессирования повреждения почек. Дополнительная защита может быть получена при использовании блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (блокаторов ангиотензиновых рецепторов или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). Препарат из группы блокаторов ренин-ангиотензиновой системы – обязательный компонент комбинированной терапии. Появление микроальбуминурии должно ускорить назначение антигипертензивных препаратов даже при нормальном высоком уровне АД. Предпочтение следует отдавать блокаторам ренин-ангиотензиновой системы, поскольку они замедляют развитие микроальбуминурии/альбуминурии и ухудшение функции почек. В рекомендациях по диабету препаратами выбора для лечения АГ у больных СД предлагаются диуретики, хорошо себя зарекомендовавшие β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Блокада ренин-ангиотензиновой системы имеет преимущество в лечении больных СД. Стратегия лечения этих пациентов включает также интервенционные мероприятия с назначением статинов. Поскольку больные с СД склонны к возникновению постуральной гипотензии, АД должно быть измерено также в положении больного стоя.

Принципы антигипертензивной терапии у больных СД
1. Модификация стиля жизни: снижение массы тела, аэробные физические нагрузки, контроль гликемии, отказ от курения.
2. Ранний и адекватный контроль АД.
3. Эффективный контроль АД на более низком уровне (<130/85 мм рт. ст.).
4. Агрессивная тактика по отношению к АГ.
5. Использование препаратов патогенетической направленности для снижения или устранения признаков поражения органов-мишеней.
6. Использование метаболически нейтральных препаратов.
Целевой уровень АД у больных СД определен на основании проспективных эпидемиологических и клинических наблюдений, которые установили, что у этой категории больных должен быть более жесткий контроль АД. Традиционное снижение АД до 140/90 мм рт. ст., необходимое в популяции лиц с АГ, для больных с СД является консервативным. В соответствии с результатами исследований НОТ, UKPDS 36, UKPDS 38, целевой уровень АД у больных СД –
130/80 мм рт. ст. Более низкое снижение АД показано больным СД с высоким риском макроангиопатий, включая сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, а также патологию периферических сосудов. Выраженная степень ренопротекции может быть достигнута при диабетической нефропатии, если АД поддерживать на уровне 125/75 мм рт. ст.
Руководства Международного и Европейского обществ по артериальной гипертензии рекомендуют лечить пациентов с АГ и СД агрессивно, чтобы предотвратить поражение органов-мишеней в будущем. Необходимым требованием к антигипертензивным препаратам, которые выбраны для лечения больных с СД, является их патогенетическая направленность на снижение или устранение признаков поражения органов-мишеней. При этом естественно возникает вопрос, какие классы антигипертензивных препаратов обеспечивают оптимальный ренопротекторный эффект и уменьшают риск кардиоваскулярных осложнений при одинаковой степени контроля АД?
Для оценки эффективности и безопасности различных антигипертензивных препаратов при СД 2 типа были проведены многоцентровые исследования, включающие свыше 30 тыс. больных. Применяли режимы как монотерапии, так и комбинированной терапии с целью определения схем лечения, наиболее предпочтительных для этой категории пациентов.
Преимущество ингибиторов АПФ показано в ряде клинических исследований. В исследовании GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto miocardico) ретроспективный анализ показал, что раннее, в первые 24 ч после ИМ, назначение лизиноприла больным СД приводило к снижению смертности в течение 6 нед в сравнении с этим показателем у больных, не получавших лизиноприл. В рандомизированном исследовании FACET (Fosinopril versus Amlodipin Cardiovascular Events randomized Trial) сравнивалась эффективность ингибитора АПФ фозиноприла и антагониста кальция амлодипина у 400 больных АГ и СД 2 типа. Исследование показало, что оба препарата обеспечивали одинаковый контроль АД, однако в группе больных, рандомизированных для лечения фозиноприлом, снижался на 51% риск развития ИМ, инсульта или стенокардии, требующей госпитализации, в сравнении с аналогичными конечными точками в группе больных, леченных амлодипином. В двух группах больных после лечения не выявлено достоверных различий в уровнях холестерина и гликолизированного гемоглобина. В исследовании ABCD установлено, что ингибиторы АПФ оказали более выраженный кардиопротекторный эффект, чем антагонист кальция длительного действия у больных СД с АГ. Частота сердечно-сосудистых событий была значительно меньше у пациентов, получавших эналаприл в сравнении с больными, принимавшими нисолдипин на протяжении 5 лет. С учетом данных FACET и ABCD можно сделать вывод, что терапия АГ у больных СД 2 типа ингибиторами АПФ является более предпочтительной, чем антагонистами кальция длительного действия.
В 2000 г. опубликованы результаты исследований HOPE (Heart Outcomes Evaluations study), включавшего 3577 больных СД в сочетании с АГ, и Micro-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes). Было показано, что лечение рамиприлом ассоциировалось со значительным снижением первичных конечных точек – ИМ и кардиальной смерти в сравнении с плацебо. Вторичные конечные точки также уменьшились в группе больных, леченных рамиприлом, в том числе ИМ (10,2 против 12,9%), реваскуляризация (14 против 16,4%), нефропатия (6,5 против 8,4%). Микрососудистые осложнения СД 2 типа – нефропатия, требующая гемодиализа, или ретинопатия, нуждающаяся в лазерной фотокоагуляции, – отмечались значительно реже в основной группе больных. Таким образом, препаратами первой линии для лечения больных СД с АГ являются ингибиторы АПФ. Доказан их кардиопротекторный эффект в исследовании АВСD, в котором сравнивалось влияние ингибитора АПФ эналаприла и антагониста кальция нисолдипина у больных СД 2 типа и АГ. Это исследование пришлось прекратить ранее запланированного срока, так как было установлено, что у больных, леченных нисолдипином, в 7 раз чаще развивается фатальный и нефатальный ИМ, чем у больных, леченных эналаприлом.
Следующим благоприятным эффектом ингибиторов АПФ, доказывающим правомочность назначения этих препаратов больным СД, является их способность уменьшать микроальбуминурию и протеинурию независимо от уровня АД, даже у пациентов с нормальным уровнем АД. Эта группа препаратов снижает давление не только в крупных сосудах, но и в почечных капиллярах, тем самым устраняя важные факторы прогрессирования диабетической нефропатии. Установлено, что прием ингибиторов АПФ у больных СД 1 типа достоверно снижает развитие признаков заболевания почек, у пациентов с СД 2 типа способствует сохранению функции почек. В связи с появлением противоречивых данных по результатам исследований, посвященных эффекту антигипертензивных препаратов на функцию почек, проведен мета-регрессионный анализ влияния препаратов разных классов на протеинурию у больных СД. Дана оценка почти 100 контролируемым и неконтролируемым исследованиям. Множественный линейный регрессионный анализ показал, что ингибиторы АПФ снижают протеинурию независимо от изменений АД, продолжительности лечения, типа СД, стадии нефропатии. Авторы сообщения сделали вывод, что ингибиторы АПФ обладают уникальной способностью снижать протеинурию и это не связано с изменениями системного давления. Уменьшение протеинурии при применении антигипертензивных препаратов других классов менее выражено и обусловлено в основном снижением системного давления. Более того, ингибиторы АПФ восстанавливают эндотелийзависимую вазорелаксацию у нормотензивных больных с СД 1 типа с микроальбуминурией и у больных с СД 2 типа. Ингибиторы АПФ в сочетании с низкими дозами диуретиков показаны больным СД с признаками сердечной недостаточности и больным пожилого возраста. Необходимо помнить о побочных эффектах этих препаратов при длительном применении: кашель, гиперкалиемия и развитие почечной недостаточности при билатеральном стенозе почечной артерии. При сочетанном приеме с диуретиками возможно резкое снижение функции почек, поэтому в процессе лечения необходим постоянный мониторинг лабораторных показателей.
В настоящее время накоплено уже достаточно много данных об эффективности использования антагонистов рецепторов ангиотензина II у гипертензивных больных высокого риска. С позиций доказательной медицины получены подтверждения о способности препаратов этого класса снижать кардиоваскулярный риск и уменьшать повреждения почек при СД. В то время как ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, антагонисты рецепторов ангиотензина II предотвращают неблагоприятные эффекты ангиотензина II независимо от путей его продукции, не связываясь при этом с АТ2-рецепторами. Действуя на уровне АТ1-рецепторов, эти препараты обеспечивают полную и постоянную блокаду ренин-ангиотензивной системы. Более того, антагонисты рецепторов ангиотензина II могут улучшать приверженность больных к лечению, так как при длительном приеме не вызывают кашель.
При развитии толерантности к ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II для лечения больных СД могут быть использованы антагонисты кальция. Тем не менее результаты исследований, посвященных этой проблеме, достаточно противоречивы. Хотя по данным некоторых исследований терапия антагонистами кальция значительно снижает протеинурию, в других публикациях не отмечается положительного эффекта. В плацебо контролируемом исследовании, проведенном в Мельбурне, сравнивалась эффективность ингибитора АПФ периндоприла и антагониста кальция нифедипина у нормотензивных больных с СД 1 и 2 типа с микроальбуминурией. После 12 и 14 мес лечения альбуминурия снизилась под влиянием периндоприла. В группе больных, получавших нифедипин и плацебо, такого эффекта не отмечалось. Учитывая вазодилатирующие свойства антагонистов кальция и достаточный гипотензивный эффект, их следует рекомендовать для лечения АГ у больных СД, хотя влияние этих препаратов на микроальбуминурию убедительно не доказано. Учитывая дополнительные кардиопротекторные свойства, препараты некоторых групп, группа антагонистов кальция имеют специфические показания для лечения сопутствующей ИБС (ретардные формы), суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии (верапамил) или заболеваний периферических сосудов.
β-Адреноблокаторы могут значительно снижать уровень АД у больных СД с АГ, несмотря на то что продукция ренина у этих больных снижена. Однако необходимо помнить, что β-адреноблокаторы – это гетерогенная фармакологическая группа, обладающая различными классовыми эффектами, в частности известны метаболические влияния на обмен углеводов. Метаболические побочные эффекты возможно снизить, комбинируя низкие дозы β-адреноблокаторов с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда или альтернативными мероприятиями по снижению массы тела и повышению физической активности. Следующий путь минимизации побочных эффектов – это использование современных β₁-кардиоселективных препаратов (небиволол) или обладающих вазодилатирующими свойствами (карведилол) средств. Специфические показания для назначения β-адреноблокаторов у больных СД – перенесенный ИМ.
Диуретики являются эффективными антигипертензивными препаратами для лечения АГ при СД, так как у этих больных обычно увеличен объем внеклеточной жидкости и уровень натрия в крови. В исследовании
ALLHAT и SHEP доказаны кардиопротекторные свойства хлорталидона при лечении больных СД 2 типа. Необходимо дифференцированно подходить к выбору диуретиков в связи с тем, что многие из них обладают побочными эффектами, требующими осторожности назначения у больных СД. Повышая экскрецию калия и натрия, диуретики могут ухудшать толерантность к глюкозе, снижать чувствительность ткани к инсулину. Эти эффекты максимальны при применении хлорталидона, минимальны или вовсе отсутствуют у индапамида. Необходимо избегать диуретиков или использовать их низкие дозы у пациентов с гиперосмолярной комой в анамнезе, так как эти препараты могут спровоцировать такое осложнение.
Диуретики для лечения больных СД следует применять в режиме низких доз в комбинации с калийсберегающими диуретиками. В случае неэффективности рекомендуется сочетание диуретиков с препаратами первой линии, например ингибиторами АПФ. Такая низкодозовая комбинация более приемлема для лечения, чем монотерапия в больших дозах. Необходимо при таком режиме лечения у больного регулярно определять уровни мочевины, креатинины, калия в плазме крови.
Обязательное требование к антигипертензивным препаратам для лечения больных с СД – метаболическая нейтральность. Фармакологическое лечение АГ у больных с СД должно потенциально отличаться от такового у пациентов без диабета в связи с необходимостью учитывать влияние препаратов на липидный профиль, инсулинорезистентность и метаболизм глюкозы. Ингибиторы АПФ не вызывают побочных эффектов на метаболическом уровне, не влияют на уровень липидов. Описаны нейтральные и благоприятные эффекты этих препаратов на уровень глюкозы натощак, после приема пищи, толерантность к глюкозе и гликолизированный гемоглобин. Аналогичные метаболические эффекты отмечены при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II в связи с блокадой ключевого маркера ренин-ангиотензиновой системы.
Тиазидовые диуретики в больших дозах должны применяться у больных СД с осторожностью, так как они способны значительно повышать уровень глюкозы и инсулина в плазме крови. Длительная терапия диуретиками больных АГ повышает риск развития СД. Тем не менее было показано, что длительная терапия низкими дозами гидрохлортиазида (6,25-12,5 мг/день) безопасна и эффективна, не вызывает негативных побочных метаболических эффектов. Препаратом выбора для лечения больных СД с высоким кардиоваскулярным риском, с гипертрофией левого желудочка следует считать индапамид, который не влияет на углеводный и липидный обмен даже при длительном применении.
Обязательным залогом успешного лечения больных СД и предотвращения осложнений является жесткий гликемический контроль, что было продемонстрировано в исследовании DCCT. Было установлено, что ежедневное введение инсулина в дозе, обеспечивающей уровень глюкозы крови натощак равной или меньше 120 мг/дл, гарантировал защиту от прогрессирования поражения почек. Специфическая интенсивная терапия снизила появление микроальбуминурии на 39%, протеинурии на 54%. В дополнение к этому, по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию, у пациентов, принимающих интенсивную терапию, выявлена значительно меньшая частота тяжелой ретинопатии (14 против 35%) и прогрессирования нефропатии. Эти данные подтверждают, что осложнения СД 1 типа приводят к инвалидизации, обусловленной потерей зрения, почечной недостаточности, требующей гемодиализа, а интенсивное лечение инсулином может предотвратить фатальные осложнения или защитить от них.
В комплексное лечение больных АГ с СД с наличием макро- и микрососудистых осложнений должна быть включена гиполипидемическая терапия, коррекция внутриклеточного метаболизма и процессов окисления глюкозы. Целесообразным является контроль фибринолитической активности и прокоагулянтных свойств крови. Перспективным направлением представляется контроль факторов роста.

Номер: № 20/1 Листопад - Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади»