27 березня, 2015

Метаболический синдром в практике гастроэнтеролога

Автори:

Н. В. Харченко, главный гастроэнтеролог МЗ Украины, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии, декан терапевтического факультета НМАПО им. П.Л. Шупика, вице-президент Ассоциации гастроэнтерологов

Интерес к проблеме метаболического синдрома и значительно возросшее в последнее время количество публикаций о нем можно объяснить накоплением новых сведений о закономерностях его развития и ростом внимания практикующих врачей различных специальностей к данной патологии. До последнего времени наиболее очевидно просматривалась связь метаболического синдрома с сердечно-сосудистой патологией и сахарным диабетом (СД) 2 типа. Однако проведенные исследования демонстрируют возможность различных манифестаций метаболического синдрома и актуальность этого состояния для адекватной курации многих заболеваний. В представленной статье рассматриваются ключевые аспекты метаболического синдрома и его значение в практической деятельности врача гастроэнтеролога.

Н. В. Харченко В 1988 г. G. Reaven в своей лекции, впоследствии опубликованной в журнале Diabetes, впервые предложил термин «синдром X», который объединил гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови и артериальную гипертензию. Автор выдвинул концепцию, что описанный комплекс нарушений имеет общую патогенетическую основу, которой является инсулинорезистентность.
В 1989 г. N.M. Kaplan дополнительно выделил абдоминальное ожирение как важнейший этиологический фактор формирования инсулинорезистентности и, объединив его с тремя основными клиническими последствиями данного метаболического нарушения (СД 2 типа, артериальной гипертензией и гипертриглицеридемией), ввел понятие «смертельный квартет», подчеркнув, что наличие подобного сочетания существенно повышает риск кардио-васкулярной смерти.
Термин «синдром инсулинорезистентности» был предложен S.M. Haffner в 1992 г. и наиболее полно отражал этиологию данного патологического состояния.
Клиническая значимость нарушений, объединенных в рамках указанного синдрома, заключается в том, что подобное сочетание в значительной мере увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые, по оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.
По данным B. Isomaa и соавт., метаболический синдром при отсутствии у пациента СД 2 типа повышает риск кардиоваскулярной смерти на 30%. При наличии же в структуре синдрома СД 2 типа риск кардиоваскулярной смерти возрастает на 40-70%.
В 1999 г. ВОЗ были предложены следующие критерии диагностики метаболического синдрома.
Основные критерии метаболического синдрома
· Нарушение содержания сахара крови натощак
· Нарушенная толерантность к глюкозе и/или
· Инсулинорезистентность и/или
· Сахарный диабет II типа
Дополнительные критерии метаболического синдрома
· Артериальная гипертензия (АД систолическое свыше 140 мм рт. ст., диастолическое свыше 90 мм рт. ст.)
· Дислипидемия (повышение концентрации триглицеридов плазмы более 1,7 ммоль/л и/или снижение ЛПВП менее 0,9 ммоль/л у мужчин и 1,0 у женщин
· Ожирение, определяемое как ИМТ 30 кг/м² или более, и /или высокий индекс ОТ/ОБ (> 0,9 у мужчин и > 0,85 у женщин)
· Микроальбуминурия (20 мкг/мин и более)
Метаболический синдром диагностируется при наличии любого из основных и двух или более дополнительных критериев.
Системный характер нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме делает печень органом-мишенью при данном патологическом состоянии.
В 2003 г. Американской ассоциацией клинических эндокринологов неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) была признана неотъемлемым компонентом метаболического синдрома.
По мнению экспертов НАЖБП страдает около 20-30% населения (V. Ratziu). Развитие НАЖБП у пациентов с сахарным диабетом и избытком массы тела значительно повышает риск кардиоваскулярной патологии, к тому же липодистрофия печени потенциально опасна развитием цирроза.
Для объяснения механизмов развития НАЖБП выдвинута концепция «двух ударов».
Согласно предложенной модели (J. Jiang et al., 2008 ), триггерным механизмом в развитии данной патологии выступает феномен инсулинорезистентности (первый удар), в условиях которого нарушается метаболизм липидов, снижается скорость β-окисления, нарастает количество продуктов перекисного окисления липидов – развивается оксидативный стресс (второй удар).
Избыток жировой ткани, особенно висцеральной, увеличение поступления в печень свободных жирных кислот способствует развитию стеатоза печени. В условиях инсулинорезистентности увеличивается липолиз, в итоге количество жирных кислот в цитоплазме гепатоцитов резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов.
В печени здорового человека постоянно присутствует некоторое количество липидов различных типов, на долю которых приходится не более 0,8-1,5% ее массы. Они представлены преимущественно триглицеридами, в меньшей степени – холестерином и фосфолипидами, и не определяются при световой микроскопии.
Липиды становятся заметными под микроскопом в виде капельных включений, если их содержание превышает 2-3% массы печени; в этом случае можно говорить о развитии жировой дистрофии или стеатоза печени (рис. 1). При чрезмерном накоплении липидов в печени развивается патологический процесс, обозначаемый термином «жировая болезнь печени» (ЖБП).
Максимальное зарегистрированное содержание жира в печени составляло 24% от ее массы.
Наличие взаимосвязи между показателями функции печени и компонентами метаболического синдрома были получены в крупном австралийском исследовании (c участием 1357 человек), продемонстрировавшем прогностическую ценность ряда печеночных тестов в отношении кардиоваскулярных заболеваний. Так, по мнению ученых, целесообразно включение γ-глутаминтрансферазы в диагностические критерии метаболического синдрома (M.C. Devers et al., 2008).
Сформулированы предикторы, позволяющие прогнозировать высокий риск прогрессирования НАЖБП с развитием гепатита и фиброза, которые были установлены при проведении статистической обработки результатов большого количества наблюдений.
К ним относятся:
· возраст старше 45 лет;
· женский пол;
· ИМТ более 28 кг/м²;
· увеличение активности АЛТ в 2 раза и более;
· уровень ТГ более 1,7 ммоль/л;
· наличие артериальной гипертензии;
· СД 2 типа;
· индекс ИР (НОМА-IR) более 5.
Выявление более 2 критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени.
В настоящее время специфическая терапия НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) отсутствует. Целью лечения является остановка прогрессирования болезни и, по возможности, предотвращение развития цирроза печени. Поскольку этиопатогенетические механизмы стеатоза печени и НАСГ полностью не изучены, терапия остается эмпирической и направлена на коррекцию патологических состояний, связанных с развитием ЖБП и НАСГ. Таким образом, основным аспектом в лечении пациентов с НАЖБП является устранение факторов риска, ведущих к развитию НАЖБП, и модификация образа жизни. Снижение массы тела, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов – основные принципы терапии.
Поскольку НАЖБП и НАСГ чаще всего сочетаются с избыточной массой тела, ее снижение является необходимым условием лечения этих заболеваний. Терапия, направленная на достижение этой цели, должна включать низкокалорийную диету, увеличение физических нагрузок и при необходимости фармакологическую и хирургическую коррекцию массы тела. Целью лечения не является достижение идеальных значений ИМТ. Оптимальной считается потеря 5-10% фактической массы тела в течение 8-12 мес. На этом фоне улучшаются показатели липидного состава крови, снижается уровень АД, повышается чувствительность к инсулину. Быстрое же снижение массы тела вследствие растущего липолиза и освобождения жирных кислот может, наоборот, привести к активизации воспалительно-некротического процесса и усилению фиброза (American Gastroenterological Association. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease).
С целью увеличения физической активности пациентам рекомендуется регулярное выполнение физических упражнений 4-5 раз в неделю начиная с минимальной нагрузки, с постепенным увеличением интенсивности и длительности занятий. Наиболее важно сохранить полученный результат в течение как можно более длительного времени, поэтому на протяжении минимум двух лет следует продолжать придерживаться отработанной схемы физических нагрузок и питания.
Следует помнить, что избыточная масса тела – результат дисбаланса между количеством потребляемой пищи и количеством энергии, которую расходует человек. Чтобы снизить массу тела, необходимо изменить образ жизни и в первую очередь пищевые привычки.
К сожалению, не всем пациентам удается добиться таких изменений без использования фармакологических препаратов. Арсенал фармацевтических средств для терапии подобных состояний невелик. В настоящий момент во всем мире применяют преимущественно два препарата: орлистат и сибутрамин (Меридиа).
Меридиа стимулирует липолиз, причем преимущественно в висцеральной жировой ткани (Van Gaal et al. 1998), и ингибирует обратный захват серотонина в центре насыщения, позволяет сократить количество съеденной пищи в среднем на 20%.
Изучение этого препарата в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продемонстрировало возможность формирования у пациентов здоровых пищевых привычек, в 86,6% случаев сохраняющихся и после отмены лечения (A. Wirth).
Особого внимания заслуживает рассмотрение подходов к лечению НАСГ и НАЖБП, ассоциированных с СД 2 типа. Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе НАСГ. В связи с этим очевидна необходимость применения лекарственных препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину. Имеющийся опыт применения бигуанидов дает основание для рекомендации препаратов этой группы при неалкогольном стеатогепатите. Эффект бигуанидов обусловлен уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени. Метформин – препарат из группы бигуанидов – улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует торможению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени и снижению системной гиперинсулинемии. В недавних пилотных исследованиях G. Marchesini и соавт. были продемонстрированы возможности применения метформина в течение 3-6 мес, его влияние на биохимические показатели (АЛТ, АСТ, концентрации глюкозы в плазме крови) снижения индекса массы тела и уменьшения размеров печени при исходной гепатомегалии.
Также в лечении НАСГ и НАЖБП применяются препараты, нормализующие обмен липидов и обладающие прямым цитопротекторным действием. Наиболее сильнодействующими препаратами, снижающими уровень холестерина, являются статины. Они подавляют синтез холестерина за счет блокады ключевого фермента – ГМГ-КоА-редуктазы. Использование статинов рекомендовано у пациентов с метаболическим синдромом, который сочетается с СД 2 типа (Heart Protection Study Collaborative Group, 2003). Однако в некоторых исследованиях влияние статинов на течение стеатогепатита отмечено не было (C.P. Day, O. F. James 1998.).
В настоящее время большое внимание в медицинской практике уделяется антиоксидантной терапии, необходимой для купирования окислительного стресса и избыточного высвобождения цитокинов. В качестве антиоксидантов используются витамины Е, С, доказана антиоксидантная активность адеметионина (препарат Гептрал, производство компании «Абботт Лабораториз С. А.»). Адеметионин является предшественником глутатиона, мощнейшего внутриклеточного антиоксиданта, а также цистеина, таурина и коэнзима А. Его молекула участвует в более чем 100 биохимических реакциях. Это вещество препятствует жировой инфильтрации печени, а его дефицит приводит к стеатозу и стеатогепатиту. F. Abdelmalek и соавт. в своих исследованиях на клеточных моделях продемонстрировали способность адеметионина уменьшать депонирование триглицеридов в ткани печени. Адеметионин является активным метаболитом бетаина, необходимого для синтеза фосфатидилхолина и участвующего в элиминации жиров из гепатоцита.
J.M. Mato и соавт. было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с применением адеметионина (Гептрал) в лечении алкогольного цирроза. В исследовании приняли участие 123 пациента, которые получали адеметионин (1200 мг в сутки перорально) или плацебо в течение двух лет. У всех вошедших в исследование пациентов был диагностирован алкогольный цирроз печени, гистологическое подтверждение диагноза присутствовало в 84% случаев. Распределение пациентов в зависимости от стадии цирроза было произведено при помощи шкалы Child-Pugh следующим образом: 75 пациентов – Child А, 40 исследуемых – Child В, 8 – Child С. 62 пациента получали адеметионин и 61 – плацебо. При исключении из анализа группы Child С доля пациентов, умерших/нуждавшихся в трансплантации печени, составила 25% в группе плацебо против 12% в группе адеметионина (рис. 2).
Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что длительная терапия адеметионином позволяет улучшить выживаемость пациентов или отсрочить необходимость трансплантации у пациентов с алкогольным циррозом печени, в особенности на ранних стадиях процесса.
С целью оценки эффективности Гептрала при лечении пациентов с хроническими заболеваниями печени С.Д. Подымова и соавт. провели наблюдение за 32 пациентами, у 23 из которых был диагностирован цирроз печени, а у 9 – хронический вирусный гепатит. Этиологические факторы возникновения цирроза у пациентов были различными: вирусный гепатит С – 3 пациента, алкогольный цирроз – 2 пациента, смешанный цирроз – 2 пациента, первичный билиарный цирроз – 16 пациентов. Критерием включения в наблюдение являлось повышение билирубина и активности щелочной фосфатазы в 2 раза и более по сравнению с нормой. Пациенты получили 16 внутривенных инфузий Гептрала в дозе 800 мг, после чего их перевели на пероральный прием препарата в суточной дозе 1600 мг на протяжении 16 дней. У пациентов была отмечена положительная динамика симптомов (рис. 3). Наблюдалось позитивное влияние Гептрала на липидный спектр крови пациентов – уровень холестерина снизился в среднем в 1,4 раза.
Интересные данные в отношении связи неакогольной ЖБП с симптомами хронической усталости были получены в исследовании (Liver Research Group and Institute for Cellular Medicine, University of Newcastle, UK), которое проводилось с участием 156 пациентов с гистологически доказанной неалкогольной ЖБП. До настоящего времени подобная связь отмечалась между хронической усталостью и первичным билиарным циррозом. Наиболее частые жалобы пациентов касались дневной сонливости. С помощью шкалы FIS (Fatigue Impact Scale) ученые оценили выраженность синдрома хронической усталости и нарушения эмоционального статуса у пациентов с жировой болезнью печени. В результате исследования было продемонстрировано: признаки общей астенизации и эмоциональной подавленности значительно превалируют у пациентов с неалкогольной ЖБП по сравнению с контрольной группой (рис. 4).
Кроме этого, ученые провели оценку физической активности, измеренной количеством шагов, сделанных пациентом за день. У пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой физическая активность была гораздо ниже (рис. 5).
Обнаруженная зависимость обусловливает необходимость применения у таких пациентов препаратов, нормализующих эмоциональный статус, то есть обладающих антидепрессивными свойствами. Такие свойства адеметионина (Гептрала) доказаны в 19 клинических исследованиях категории А. Он оказывает антидепрессивное действие, проявляющееся постепенно, начиная с конца первой недели лечения. Как показало двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, в котором сравнивалась эффективность и безопасность адеметионина и имипрамина у пациентов с депрессивными расстройствами, 400 мг Гептрала по антидепрессивным свойствам эквивалентны 150 мг имипрамина (P. Pancher, 2002). Однако в группе пациентов, получавших адеметионин, отмечена лучшая переносимость терапии.
Результаты электрофизиологического исследования центральных эффектов адеметионина, проведенного B. Saletu и соавт., показали, что изменение электрофизиологической активности мозга в ответ на применение адеметионина соответствует такому при введении тимолептиков и веществ, улучшающих когнитивные функции.
Таким образом, лечение пациентов с НАЖБП и НАСГ должно быть комплексным и включать как диету и увеличение физической нагрузки, так и фармакотерапию, направленную на коррекцию липидного спектра крови, уменьшение глюконеогенеза и профилактику жировой инфильтрации печени.
Каковы же новые горизонты в лечении НАЖБП? В настоящий момент проходит несколько клинических исследований новых препаратов, улучшающих состояние печени при данном заболевании. Обнадеживающие результаты получены исследователями в отношении адипонектина, гормона, вырабатываемого жировыми клетками. Одним из терапевтических эффектов данного соединения является его способность корригировать инсулинорезистентность и нормализовать уровень глюкозы. Наряду с пересмотром роли жировой ткани в патогенезе НАЖБП в последнее время большое внимание уделяется микробиоте, населяющей кишечник; нарушение флоры кишечника рассматривается как один из факторов, поддерживающих воспалительно-некротический процесс в печени. Как было заявлено на ХVI Европейской гастронеделе, в настоящий момент значимость, тяжесть и распространенность НАЖБП недооценена, однако, объединив общие усилия, в ближайшие 3-5 лет удастся добиться прогресса в диагностике и лечении данной патологии.

Номер: № 19/1 Листопад - Тематичний номер «Гастроентерологія, Гепатологія, Колопроктологія»