27 березня, 2015

Селективные ингибиторы протонной помпы – новый шаг в терапии гастроэнтерологической патологии
По итогам конференции, 24-26 сентября, г. Днепропетровск

В рамках работы II гастроэнтерологической недели обсуждались современные аспекты диагностики и лечения различной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Большое внимание было уделено применению ингибиторов протонной помпы (ИПП) в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), хронических гастродуоденитов, хронических гепатитов, желудочно-кишечных кровотечений, синдрома раздраженного кишечника (СРК) и других заболеваний.

Главный гастроэнтеролог МЗ Украины, заведующая кафедрой гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, заслуженный деятель науки и техники, доктор медицинских наук, профессор Наталия Вячеславовна Харченко в своем выступлении остановилась на подходах к лечению ГЭРБ.
– В настоящее время ГЭРБ является одним из наиболее распространенных заболеваний гастродуоденальной зоны. Если на начальных стадиях патология носит функциональный характер, то с течением времени при отсутствии адекватной терапии, происходит прогрессирование патологического процесса с развитием структурных изменений в пищеводе.
Достаточно часто в клинической практике гастроэнтеролога бывают случаи, когда у пациента одновременно диагностируется ГЭРБ и СРК. Следует помнить, что распространенность ГЭРБ в мире велика. Изжога выявляется, по данным разных авторов, у 20-40% населения земного шара, 25% отмечают этот симптом не менее 1 раза в месяц, 12% – не менее 1 раза в неделю и 5% – ежедневно. Воспалительные изменения в дистальном отделе пищевода отмечаются у 6-12% больных ГЭРБ (А.А. Шептулин, 2005). По последним данным качество жизни пациентов с ГЭРБ снижается, если пациенты жалуются на незначительно выраженную изжогу более 2 раз в неделю или на умеренную изжогу не менее 1 раза в неделю.
Не менее актуальной медицинской проблемой является СРК, который встречается более чем у 25% населения земного шара. Однако за медицинской помощью обращается только незначительная часть страдающих этой патологией, среди которых, как и в случае ГЭРБ, чаще встречаются люди молодого возраста.
В связи с высокой распространенностью ГЭРБ и СРК изучается наличие связи между этими заболеваниями. Исследование, проведенное в 2007 г. в Китае с участием 1649 человек, показало, что частота ГЭРБ и СРК составляет 4,2 и 3,6% соответственно, а сочетания ГЭРБ и СРК – 0,5%. По данным авторов, существует прямая связь между этими двумя заболеваниями, которая более выражена у мужчин (T.K. Cheung et al., 2007).
В исследовании по изучению генетических основ развития ГЭРБ и СРК с участием 986 пар близнецов (481 монозиготная и 505 дизиготных пар) было показано, что частота СРК, диспепсии и ГЭРБ составляет 12, 10 и 20% соответственно. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о том, что существует несомненная генетическая связь между СРК и ГЭРБ, но не диспепсией, обусловленной, возможно, другими причинами, например наследственным чувством тревоги и депрессией (A. Lembo et al., 2007).
Следует отметить, что, несмотря на проведенное большое количество исследований по изучению этиологии СРК и ГЭРБ, непосредственная причина развития этих патологий не установлена. И в настоящее время ведущими теориями развития данных заболеваний являются генетическая, инфекционная, психосоциальная и связанная с особенностями питания.
Согласно современным данным влияние различных факторов приводит к манифестации симптомов ГЭРБ и СРК. Прогрессирование ГЭРБ в конечном итоге ведет к нарушению перистальтики желудка, расстройству антродуоденальной координации. При этом отмечаются ослабление моторики антрального отдела желудка, нарушение эвакуаторной функции, то есть моторные нарушения, которые в дальнейшем провоцируют рефлюкс.
Общей для ГЭРБ и СРК является дисфункция диффузной эндокринной системы ЖКТ. Изменения функциональной морфологии приводят к нарушению регенерации эпителиоцитов, незавершенному апоптозу (недостаточно уничтожаются поврежденные клетки). При этом происходит увеличение индекса апоптоза, общей популяции энтерохромаффинных, серотонинпродуцирующих клеток, снижение уровня циклина D1 и PCNA на фоне сокращения числа и функциональной активности VIP-продуцирующих и тучных клеток, что лежит в основе трансформации функционального нарушения в органическое (А.М. Осадчук и соавт., 2008).
Еще одним общим механизмом развития СРК и ГЭРБ является экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ПЖ), которая даже в состоянии компенсации приводит к дуоденальному стазу, нарушению моторики верхних отделов ЖКТ. Недостаток ферментов ПЖ также приводит к смещению процессов пищеварения в дистальные отделы тонкой кишки, что является одним из факторов развития СРК.
Особое внимание следует уделить роли питания в развитии патологии ЖКТ. Поступление нитратов в организм человека, их трансформация с образованием канцерогенных веществ в кислой среде желудка, а при ГЭРБ и в пищеводе приводят к более тяжелому течению заболевания, раннему развитию осложнений.
В США было проведено исследование по изучению роли питания в развитии патологии пищевода. Под наблюдением находились пациенты от 18 до 79 лет, которые подлежали учету после постановки диагноза пищевода Барретта. Диету оценивали с помощью опросника питания по 110 позициям относительно потребления различных продуктов питания в течение года до постановки диагноза пищевода Барретта. Проводили сравнение липидов и антиоксидантов в сыворотке крови.
В результате было показано, что группа пациентов с пищеводом Барретта в отличие от группы контроля была больше склонна придерживаться западного режима питания, богатого на мясо, и фаст-фуда. Здоровый режим питания был обратно пропорционален риску развития пищевода Барретта с очень высокими показателями статистической достоверности. У людей, придерживающихся диеты с преобладанием фруктов, овощей, нежареной рыбы, риск развития пищевода Барретта был ниже, чем в популяции и группе сравнения с ГЭРБ.
Таким образом, западный стиль питания ассоциируется с более высоким риском пищевода Барретта, а употребление антиоксидантов в качестве пищевых добавок само по себе не связано с риском возникновения или предотвращения пищевода Барретта. Эти данные можно экстраполировать и на развитие СРК.
Лечение пациентов с ГЭРБ и СРК должно быть комплексным, патогенетически обоснованным, индивидуализированным. Оно включает диетотерапию, антисекреторную терапию, заместительную терапию при недостаточности функции поджелудочной железы, прокинетики, спазмолитики и др. Наличие сочетанной патологии ЖКТ приводит к полипрагмазии, то есть назначению 3-4 и более препаратов одновременно, особенно у лиц пожилого возраста, тем самым повышается риск возникновения разнообразных побочных реакций вследствие лекарственного взаимодействия. В этом плане важна роль системы цитохрома Р450, представленной множеством изоферментов, обнаруживаемых преимущественно в гепатоцитах и энтероцитах, обеспечивающих биотрансформацию лекарственных средств.
Среди антисекреторных средств при лечении ГЭРБ и СРК можно отметить пантопразол (Контролок), который является наиболее селективным, имеет минимум перекрестных взаимодействий при совместном приеме с другими препаратами, характеризуется хорошей переносимостью, в том числе и в составе антихеликобактерной терапии. При приеме Контролока отмечается продолжительный кислотоснижающий эффект, обеспечивается достаточный контроль интраэзофагиального рН, необходимый для эффективного заживления дуоденальных и желудочных язв, эрозий пищевода.
В заключение следует отметить, что лечение пациентов с сочетанной патологией должно быть индивидуальным и комплексным с использованием минимума действительно необходимых лекарственных средств – эффективных, с высоким профилем безопасности.

Заместитель директора по научной работе Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Галина Дмитриевна Фадеенко посвятила свой доклад профилактике и лечению желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) у кардиологических больных.
– ЖКК становятся актуальной проблемой в связи с высокой частотой сочетанной патологии сердечно-сосудистой системы и ЖКТ, частым назначением кардиологическим больным препаратов, обладающих негативным влиянием на ЖКТ.
По современным данным, острые изъязвления верхних отделов ЖКТ встречаются у 10-60% больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (Vaira et al., 1997). В 30-50% случаев эта патология осложняется кровотечением, в 1-1,5% – перфорацией (Dallal & Palmer, 2001). Летальность, обусловленная острыми язвами ЖКТ, достигает 35% (L. Kantorova et al., 1994).
У кардиологических больных причинами возникновения язв и кровотечений могут быть тяжелая соматическая патология (атеросклероз, острый ИМ, сердечная недостаточность), что приводит к симптоматическим (гипоксическим) язвам, ДВС-синдром и прием медикаментов (антитромбоцитарные, антитромбиновые препараты, непрямые антикоагулянты, тромболитики).
В настоящее время установлено, что около 50% язв, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), осложняются кровотечением; около 80% язвенных кровотечений останавливается спонтанно и около 20% продолжаются или рецидивируют после остановки. При этом около 80% рецидивов кровотечений возникают в первые 3-4 дня, а до 10% – приводят к смерти (0,5% у лиц моложе 60 лет, 20% – старше 80 лет).
Основными факторами риска развития ЖКК являются пожилой возраст, наличие в анамнезе язвенной болезни, язвенное кровотечение в анамнезе, одновременное использование нескольких препаратов, курение. Так, наличие язвенной болезни или ЖКК в анамнезе приводит к увеличению риска в 2,5-4 раза, возраст старше 65 лет – в 2-3,5, одновременный прием нескольких антикоагулянтов – в 3, кортикостероидов – в 2, высокая доза НПВП/несколько НПВП/низкая доза ацетилсалициловой кислоты (АСК) + НПВП – в 2-4 раза.
Наиболее часто назначаемым препаратом в клинической практике является АСК, при применении которой в стандартной дозе относительный риск ЖКК составляет 1,5-3,3, в низкой дозе – еще меньше (E.J. Irvine, R.H. Hunt, 2001). При этом, по данным M. Steven Weisman (2002), польза от приема АСК в целях снижения риска фатального ИМ, инсульта превышает риск ЖКК. Это позволяет использовать АСК для первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярной патологии.
АСК обладает двойным механизмом действия. Общее действие осуществляется путем связывания с циклооксигеназой, что через каскад реакций приводит к снижению секреции бикарбонатов, слизи, уменьшению кровотока в слизистой оболочке желудка, нарушению пролиферации эпителиоцитов, реконструкции экстрацеллюлярного матрикса. В итоге это вызывает снижение защитных свойств слизистой и повышение чувствительности к агрессивному воздействию соляной кислоты и пепсина. Местное воздействие препарат оказывает при непосредственном контакте со слизистой оболочкой желудка.
Наиболее значимый фактор риска ЖКК при приеме АСК – кровотечение в анамнезе. Так, почти 15% пациентов с ЖКК в анамнезе будут иметь повторные кровотечения в течение года (G. Rodrigues et al., 1999). При этом лечение клопидогрелем не исключает полностью риск ЖКК у пациентов с кровотечением в анамнезе: повторное кровотечение в течение года отмечается у 8,6% (K.L. Francis et al., 2005).
По данным исследования CURE (2001), у пациентов с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST при сочетанном назначении АСК и клопидогреля риск кардиоваскулярной смерти снизился на 20%, риск сильных (но нефатальных) кровотечений увеличился на 34% и незначительных – на 78%.
Для профилактики стрессовых язв, при острых и тяжелых соматических состояниях, при интенсивной терапии и после операций обязательно следует назначать антисекреторные препараты – блокаторы рецепторов гистамина (Н₂-блокаторы) или ИПП. Пациентам с язвенным анамнезом антитромбоцитарные препараты, тромболизис, гепаринотерапию надо обязательно проводить только под прикрытием ИПП.
Следует также отметить, что, по данным клинических испытаний, для вторичной профилактики гастропатий и ЖКК, связанных с АСК, ИПП оказались более эффективны, чем замена АСК клопидогрелем (K.L. Francis et al., 2005).
В лечении ЖКК у кардиологических больных следует отдавать предпочтение фармакологическому гемостазу, поскольку хирургический и эндоскопический противопоказаны ввиду тяжелого общего состояния. При этом ограничено применение гемостатиков, невозможно немедленное прекращение приема антикоагулянтов прямого действия.
Учитывая тот факт, что соляная кислота препятствует остановке кровотечения и способствует его рецидиву путем дезагрегации тромбоцитов, ингибирования агрегации тромбоцитов, ускорению лизиса тромба, активации пепсиногена, снижение кислотопродукции является эффективным методом остановки и профилактики ЖКК.
С этой целью применяются инъекционные формы Н₂-блокаторов (фамотидин) и ИПП (омепразол, пантопразол, эзомепразол).
Современные антисекреторные препараты для лечения ЖКК должны действовать 24 ч, вводиться парентерально, ингибировать фибринолиз, способствовать заживлению язв и препятствовать развитию рецидивов кровотечений, то есть позволять проводить управляемую фармакологическую блокаду выработки соляной кислоты, что необходимо для эффективного фармакологического гемостаза (рН>6,0).
Эффективным препаратом для лечения и профилактики рецидива ЖКК является пантопразол (Контролок), что доказано многочисленными исследованиями.
Пантопразол наиболее и стойко удерживает уровень интрагастрального рН на уровне 6,0 после эндоскопического гемостаза при кровотечениях средней тяжести (Duvnjak et al., 2001). Болюсная инъекция 40 мг пантопразола с последующей непрерывной инфузией 8 мг/ч в течение 2 дней способствует уменьшению числа рецидивов (3,2%) в сравнении с введением ранитидина (12,9%) по 50 мг болюсно с последующими непрерывными инфузиями 12,5 мг/ч (R. Fried et al., 2007).
Отсутствует лекарственное взаимодействие пантопразола с кофеином, карбамазепином, дигоксином, глибенкламидом, метопрололом, нифедипином, варфарином, что особенно важно для больных кардиологического профиля.

Практические рекомендации по гемостазу при острых ЖКК у кардиологических больных
Сначала проводится струйное введение 80 мг Контролока внутривенно болюсно, затем в виде капельной инфузии 8 мг/ч в течение 3 дней, что обеспечивает быструю, стойкую на протяжении суток кислотосупрессию для эффективного гемостаза. Затем Контролок по 40 мг 1 раз в сутки внутрь не менее 3 нед для профилактики повторных кровотечений. При необходимости приема АСК и других средств с нежелательными геморрагическими эффектами осуществляется длительный прием Контролока в поддерживающей дозе – по 20 мг 1 раз в сутки.
В заключение следует отметить, что ЖКК встречается довольно часто в кардиологической практике, что осложняет лечение основного заболевания. В то же время своевременная первичная профилактика кровотечений в большинстве случаев позволяет избежать этого осложнения, а существующие методы фармакологического гемостаза при их правильном использовании могут не только эффективно и быстро устранить кровотечение, но и контролировать его рецидив.

В своем выступлении главный детский гастроэнтеролог и нутрициолог МЗ Украины, руководитель отдела проблем питания и соматической патологии детей раннего возраста Иститута педиатрии акушерства и гинекологии, доктор медицинских наук, профессор Олег Геннадиевич Шадрин остановился на подходах к лечению кислотозависимых состояний у детей.
– На протяжении последних лет болезни органов пищеварения удерживают второе место в структуре детской соматической заболеваемости. Несмотря на достижения в области диагностики и лечения данной патологии, ежегодно в Украине регистрируется около 50 тыс. случаев хронического гастродуоденита и около 1000 язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) у детей. В структуре заболеваний ЖКТ по распространенности и темпам роста превалирует патология гастродуоденальной зоны, среди которой хронический гастродуоденит составляет 58-74%, хронический гастрит – 10-15%, язвенная болезнь желудка и ДПК – 7-12%, функциональные заболевания – 10-15%.
В лечении воспалительных заболеваний ЖКТ достигнут значительный прогресс, начало которому было положено в 1950 г., когда было показано, что купирование продукции соляной кислоты является основным лечебным фактором в терапии язвенной болезни желудка и ДПК. В то время основными методами лечения данной патологии были диетотерапия, сода, антациды. В 60-е годы были разработаны препараты висмута, затем, в 70-е, – Н₂-блокаторы. Несмотря на значительное повышение эффективности лечения пациентов, прием данной группы препаратов сопровождался частым развитием толерантности и синдрома рикошета.
Прорывом в гастроэнтерологии стало внедрение в практику ИПП, которым был отдан приоритет в лечении кислотозависимой патологии. Одной из наиболее важных вех в истории фармакотерапии патологии ЖКТ стало внедрение в 1983 г. антихеликобактерной терапии, схемы которой с течением времени также претерпели изменения. Если в 80-е годы предпочтение отдавалось монотерапии, которая была эффективна в 48-62%, то в 90-м - 91-м была введена двойная терапия, что повысило эффективность лечения до 70-80%, в 1992-1995 гг. – тройная терапия, эффективность которой составила 78,3%. В настоящее время для лечения патологии ЖКТ, ассоциированной с хеликобактерной инфекцией, используются схемы тройной и квадротерапии, что повышает эффективность лечения до 86%.
Маастрихтский консенсус-2 (2000), регламентирует применение в качестве первой линии терапии ИПП в стандартной дозе 2 раза в день в сочетании с кларитромицином 500 мг 2 раза в день, амоксициллином 1000 мг 2 раза в день или метронидазолом 500 мг 2 раза в день на протяжении минимум 7 дней. А при неэффективности – переход к терапии второй линии, включающей ИПП в стандартной дозе 2 раза в день в сочетании с висмутом субсалицилатом/субцитратом 120 мг 3 раза в день, метронидазолом 500 мг 2 раза в день и тетрациклином 500 мг 3 раза в день на протяжении 7 дней (P. Malfertheiner et al., 2002).
В Маастрихтский консенсус-3 (2005) были внесены некоторые изменения. Так, оптимальной была признана продолжительность терапии 14 дней, что повысило эффективность лечения по сравнению с 7-дневной на 10-12%. В то же время в странах с высокой эффективностью 7-дневной терапии можно использовать и эти схемы. Основным антибиотиком эрадикационных схем признан кларитромицин. Препараты висмута можно использовать в качестве базового препарата в терапии первой линии.
В этом Консенсусе расширены показания для проведения эрадикационной терапии у детей. В частности, при наличии необъяснимой анемии у детей должна быть проведена антихеликобактерная терапия.
Согласно российским рекомендациям (2005) для эрадикации H. pylori используются препараты висмута (коллоидный субцитрат висмута до 8 мг/кг (не более 480 мг/сут), антибиотики (амоксициллин 25 мг/кг (не более 1 г/сут), кларитромицин 15 мг/кг (не более 500 мг/сут), рокситромицин 5-8 мг/кг (не более 300 мг/сут), азитромицин 10 мг/кг (не более 1 г/сут), тетрациклин 1 г/сут (у детей старше 14 лет), метронидазол 20 мг/кг, ИПП (омепразол до 40 мг/сут, лансопразол 30 мг/сут, пантопразол (Контролок) 40 мг/сут, рабепразол 20 мг/сут, эзомепразол 20 мг/сут (у детей младшего возраста 0,5 мг/кг), ранитидин 300 мг/сут).
Существующие в нашей стране протоколы лечения несовершенны и в настоящее время созданы новые, которые готовятся к утверждению в МЗ Украины. На сегодня в схемы тройной терапии включены: субцитрат висмута по 120-240 мг 3 раза в день, кларитромицин 7,5 мг/кг в день, амоксициллин по 250-500 мг 2 раза в день либо субцитрат висмута по 120-240 мг 3 раза в день, метронидазол по 250-500 мг 2 раза в день, амоксициллин по 250-500 2 раза в день. Квадротерапия включает субцитрат висмута по 120-240 мг 3 раза в день, амоксициллин по 250-500 мг 2 раза в день, кларитромицин 250 мг 2 раза в день, метронидазол 250-500 мг 2 раза в день.
Таким образом, в нашей стране в схемы эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции не включены ИПП, которые на сегодня признаны наиболее эффективными и безопасными препаратами в лечении кислотозависимых состояний.
Это обусловлено тем, что ИПП обладают наиболее выраженным кислотоснижающим действием, они ингибируют базальную и стимулированную секрецию. При этом достигается снижение суточной секреции на 95%. В процессе их приема не возникает толерантности, то есть нет необходимости в повышении дозы. ИПП обладают антихеликобактерным действием, они способствуют переходу бактерий в вегетативные формы, более доступные для действия антибиотиков. При этом язвозаживляющий эффект достигает 100%. Препараты просты в использовании, назначаются, как правило, 1-2 раза в сутки, характеризуются хорошей переносимостью, низкой частотой побочных реакций и отсутствием синдрома отмены.
Как показали многочисленные исследования, длительное использование ИПП при лечении кислотозависимых болезней пищевода (более 6 месяцев) у детей даже раннего возраста (1,5-2 лет) не приводило к развитию каких-либо побочных эффектов и впоследствии отрицательно не сказывалось на кислотообразующей функции желудка. Группа ИПП является разнородной по своей эффективности и безопасности. Если сравнить частоту развития побочных реакций, таких как головная боль и диарея, то она максимальна при приеме эзомепразола (6,2 и 3,9%), а минимальна – Контролока (1,3 и 1,5%), то есть Контролок – безопасный ИПП (A.B. Thomson, 2000, Richter et al., 2000).
Эффективность Контролока в схемах эрадикационной терапии была показана в исследованиях L. Witzel et al. (1995). Под наблюдением находилось 153 ребенка с хроническим гастритом, дуоденитом, язвенной болезнью желудка и ДПК, ассоциированных с H. pylori. Пациенты основной группы (59 детей в возрасте 10-17 лет) принимали пантопразол 40 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 15 мг/кг/сут в 2 дозах, метронидазол 20 мг/кг/сут в 2 дозах 7 дней, группы сравнения (94 ребенка 7-12 лет) – висмута цитрат 8 мг/кг/сут в 4 дозах 6 недель, амоксициллин 50 мг/кг/сут в 3 дозах 2 недели, метронидазол 20 мг/кг/сут в 3 дозах 2 недели.
В результате эффективность терапии составила 93% в основной группе и 85% в группе сравнения. Дети хорошо переносили лечение пантопразолом (побочных реакций не было), тогда как при приеме висмута побочные реакции были отмечены у 2,8% детей.
Дальнейшее изучение эффективности пантопразола было проведено в 6 многоцентровых рандомизированных плацебо-контролированных исследованиях у детей 2-16 лет, на основании которых была обновлена SPC (общая характеристика продукта), где Контролок был разрешен к применению у детей с 12 лет. И в настоящее время препарат применяется для лечения ГЭРБ, профилактики и лечения гастропатий, обусловленных приемом НПВП, язвенной болезни желудка и ДПК.
Очень важной также является проблема диагностики и лечения ГЭРБ. По данным исследований, в США почти у 40% взрослых и 20% детей отмечаются симптомы этого заболевания. Поражение пищевода у детей может протекать в виде изолированного эзофагита в 15%, в сочетании с гастритами – в 15%, гастродуоденитами – в 38,1%, язвенной болезнью желудка и ДПК – в 100% (П.П. Щербакова, 2006).
ГЭРБ в детском возрасте характеризуется рядом особенностей. Она может диагностироваться у детей разного возраста, при этом осложненные формы встречаются редко. Гастроэзофагеальный рефлюкс часто диагностируется у детей первых лет жизни (12-15 мес) и в большинстве случаев является физиологическим, не требующим лечения.
В развитии ГЭРБ основная роль отводится психоэмоциональному фактору, что приводит к нарушению нервной регуляции моторики пищевода.
Клинические проявления ГЭРБ зависят от возраста ребенка. У детей первого года жизни преобладают внепищеводные проявления, а также симптомы рвоты и срыгивания; в старшем возрасте – пищеводные проявления, и после 10 лет клиническая картина ГЭРБ не отличается от таковой у взрослых. У детей ГЭРБ часто сочетается с бронхиальной астмой. А у 40% детей с тяжелым течением ГЭРБ эндоскопически выявляется пищеводная грыжа (E. Hassall, 2007, A.J. Martin, 2002).
Эффективность и безопасность применения Контролока в лечении ГЭРБ у детей показана в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании T. Vasundhara и соавт. (2005).
Под наблюдением находилось 53 ребенка в возрасте от 5 до 11 лет с неэрозивной и эрозивной ГЭРБ. Контролок назначался в дозе от 10 до 40 мг в зависимости от возраста пациентов. Состояние больных оценивалось по шкалам CSS и GASP-Q и эндоскопически. У пациентов, получающих Контролок, улучшение по CSS и GASP-Q наступило уже после первой недели лечения во всех группах. Достоверные данные эффективности были получены также после 8-недельного лечения.
Таким образом, протоколы лечения кислотозависимых заболеваний у детей нуждаются в обсуждении и пересмотре. Использование стандартных схем диагностики и лечения должно быть адаптировано с учетом условий и возможностей в каждом конкретном случае заболевания, однако необходимо шире, особенно у подростков, в практике лечения кислотозависимых заболеваний использовать ИПП. При выборе лекарственного средства педиатру, гастроэнтерологу следует учитывать различия в эффективности и безопасности препаратов в группе ИПП, отдавая предпочтение оригинальному пантопразолу Контролоку.

Заведующая кафедрой гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Дмитриевна Звягинцева в своем докладе остановилась на особенностях терапии гепатогенных язв пищевода и гастродуоденальной зоны.
Татьяна Дмитриевна Звягинцева – В организме человека печень выполняет более 500 различных функций, является главной системой биотрансформации всех поступающих извне субстанций с образованием метаболитов, которые могут быть неактивными, обладать позитивным влиянием на организм либо токсическим (E. Kurtz, 2002, Шапошников, 2006). Многочисленные факторы могут приводить к поражению печени, что, в свою очередь, снижает активность процессов детоксикации, усугубляет течение патологии печени и приводит к поражению других органов и систем организма.
Важнейшую роль в обеспечении функциональной активности печени играет система цитохрома Р450, обеспечивающая биотрансформацию лекарственных препаратов, что влияет на их эффективность и безопасность.
Биотрансформация лекарственных препаратов осуществляется в две фазы: 1-я – метаболизм, который осуществляется в гладком ретикулуме гепатоцитов с участием цитохрома Р450 (CYP); 2-я – конъюгация метаболитов с последующей элиминацией. Отметим, что каждый изофермент CYP может катализировать метаболизм не одного, а нескольких лекарственных соединений, подходящих ему по структуре и создающих основу для взаимодействия лекарств, одновременно поступающих в человеческий организм, что происходит, по крайней мере, двумя путями. Во-первых, лекарство может быть само по себе гепатотоксичным, в этом случае нарушение его детоксикации или элиминации предрасполагает к развитию гепатотоксичности. Во-вторых, безвредное лекарство может метаболизироваться CYP в реактивный или потенциально токсичный метаболит (наиболее частый путь).
Если пациент получает 2 препарата, то риск лекарственного взаимодействия составляет 6%, 5 препаратов – 50%, а 6-7 – 80%. То есть, назначение более 2 препаратов небезопасно для больного, особенно при патологии печени.
В развитии стеатогепатита важную роль играют грубые нарушения обмена, связанные с индукцией изофермента CYP2Е1, расположенного в гладкой эндоплазматической сети. Избыточное поступление жирных кислот и кетоновых тел способствует индукции CYP2Е1, что приводит к состояниям, близким к перегрузке, образуется большое количество свободных радикалов и других продуктов пероксидации жиров и поражаются митохондрии печени. Активированный CYP2Е1 превращает ряд ксенобиотиков в токсические продукты, которые оказывают повреждающее влияние на печень, особенно в сочетании со снижением антиоксидантной защиты. Прогрессирование процесса ведет к развитию фиброза, а в последующем и цирроза печени (ЦП) с печеночной недостаточностью.
Среди поражений других органов при патологии печени следует обратить внимание на заболевания гастродуоденальной зоны. При циррозе печени частота развития гепатогенной гастропатии достигает 50-60%, гастродуоденальных язв колеблется от 5,5 до 24%, что в 2,6 раз превышает распространенность язвенной болезни желудка и ДПК среди остального населения, которые являются причиной кровотечений у 3,5-24% больных ЦП.
В лечении язвенного поражения желудка и ДПК при патологии печени следует отдавать предпочтение лекарственным средствам, оказывающим минимальное влияние на систему цитохрома Р450. Таким препаратом является пантопразол (Контролок), при многочисленных исследованиях которого не найдено значимых лекарственных взаимодействий в отличие от других ИПП (Steinijans et al., 1998).
Следует помнить, что все ИПП являются производными бензимидазола, состоят из одинакового молекулярного ядра и химических радикалов, которые индивидуализируют свойства разных ИПП (различные стабильность в кислой среде, места связывания с молекулой Н+/К+-АТФазы, особенности трансформации молекулы в активную форму и взаимодействия с системой цитохрома Р450). Контролок является высокоселективным ингибитором протонной помпы, что обеспечивает длительный, стойкий кислотоблокирующий эффект.
Клиническими преимуществами применения Контролока в лечении язвенной болезни желудка и ДПК, гепатогенных язв, является минимальный риск побочных эффектов со стороны ЖКТ (минимальный риск гипергастринемии, диареи и др.), а также со стороны других органов и систем, где также расположены протонные помпы (дистальные отделы кишечника, эпителий желчных ходов, почечные канальцы, нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты, эпителий роговицы, митохондрии сердца и печени, остеокласты, сосуды гладких мышц и другие), которые являются потенциальными мишенями для неселективных ИПП. Очень важным также является возможность парентерального введения препарата, что значимо для купирования ЖКК.

В своем выступлении заведующий кафедрой последипломного образования врачей терапевтов Украинской медицинской стоматологической академии доктор медицинских наук, профессор Игорь Николаевич Скрыпник остановился на возможностях применения ИПП у пациентов с хроническим панкреатитом (ХП).
– Гастроэнтерологическая патология занимает ведущие позиции в структуре общей заболеваемости, характеризуясь высокой распространенностью и быстрыми темпами роста. На сегодня практически у 50% пациентов, находящихся под наблюдением гастроэнтеролога, отмечают сочетанную гастроэнтерологическую патологию, при этом до 7% больных имеют 4-5 и более различных заболеваний органов ЖКТ.
Одним из наиболее часто диагностируемых сочетаний является язвенная болезнь желудка, ДПК и ХП. У пациентов с язвенной болезнью более чем в 20% случаев отмечают патологию поджелудочной железы, у 14% – ХП. Это обусловлено структурно-функциональными особенностями ЖКТ, общностью механизмов нейрогуморальной, эндокринной регуляции деятельности органов пищеварительного тракта. Среди важных факторов развития ХП при язвенной болезни желудка и ДПК следует выделить гиперпродукцию хлористоводородной кислоты, что приводит к длительному «закислению» ДПК, активации секретина, дуоденальному стазу, это в сочетании с дополнительными факторами проводит к гиперпродукции секрета поджелудочной железы, внутрипротоковой и тканевой гипертензии, аутолизу ткани поджелудочной железы, развитию некротических процессов, фиброза, и, как исход, ХП с экзокринной недостаточностью.
Одним из основных принципов консервативного лечения обострений ХП является угнетение экзокринной функции ПЖ путем применения блокаторов секреции хлористоводородной кислоты париетальными клетками на разных уровнях. Наиболее часто назначаемыми в клинической практике являются Н₂-блокаторы и ИПП.
Н₂-блокаторы при хроническом рецидивирующем панкреатите обладают выраженным антисекреторным эффектом путем непосредственного воздействия на Н₂-гистаминорецепторы, локализованные на париетальных клетках, гастриноцитах и панкреацитах, обеспечивая «функциональный покой» ацинарным клеткам поджелудочной железы, повышая резистентность панкреацитов, вызывая обратное развитие аутолиза ткани поджелудочной железы. Эти препараты улучшают микроциркуляцию в ткани ПЖ за счет подавления агрегации тромбоцитов, улучшения реологических свойств крови, а также уменьшают явления периневрального воспаления, тем самым снижая выраженность болевого синдрома. Кроме того, препараты этой группы обладают антиоксидантными свойствами за счет повышения активности супероксиддисмутазы.
Предпочтительным является применение фамотидина, обладающего в 2,4 раза более выраженным кислотоингибирующим действием, по сравнению с ранитидином. Его введение внутривенно через каждые 6 ч в период обострения позволяет эффективно удерживать уровень интрагастрального рНі6, что способствует быстрому купированию болевого синдрома и заживлению язв. Фамотидин является препаратом выбора для лечения кислотозависимых заболеваний у пациентов с метаболическим синдромом, дислипидемией атерогенного профиля за счет позитивного влияния на метаболические процессы.
В лечении кислотозависимых заболеваний в настоящее время все более активно применяются ИПП, которые оказывают непрямое действие на ПЖ путем увеличения рН в желудке, что приводит к улучшению оттока панкреатического секрета по дуктулярной системе поджелудочной железы, уменьшая внутрипротоковое и внутритканевое давление.
При изучении фармакокинетических особенностей ИПП было показано, что самой высокой биодоступностью обладает пантопразол, что предопределяет его высокую эффективность.
ИПП обладают дозозависимым эффектом – чем выше доза препарата, тем более выражено ингибирование секреции хлористоводородной кислоты. При этом повышение дозы Контролока ввиду его высокой селективности не приводит к повышению частоты развития побочных реакций, что особенно важно при применении у пациентов с тяжелым течением ХП, особенно у лиц пожилого возраста.
При ведении пациентов с хроническим рецидивирующим панкреатитом лечение необходимо начинать с парентерального введения Контролока с последующим переходом на таблетированную форму. При наличии хеликобактерной инфекции у больных ХП дополнительно назначается антихеликобактерная терапия первой линии согласно Маастрихтского консенсуса III (2005).
На базе нашей клиники было проведено исследование по изучению эффективности и безопасности Контролока, который назначался в комплексной терапии 48 пациентов с язвенной болезнью ДПК, ассоциированной с H. pylori, и сопутствующим хроническим рецидивирующим панкреатитом.
Пациентам назначалась антихеликобактерная терапия – пантопразол (Контролок), амоксициллин и кларитромицин. Все больные были разделены на две группы: первая группа получала антихеликобактерную терапию (в качестве ИПП – Контролок), а вторая – антихеликобактерную терапию и фамотидин (антисекреторные средства – Контролок + фамотидин).
В результате, купирование болевого синдрома было достигнуто в дневное время в первый день у 69% больных из группы Контролока и у 76% – комбинированной терапии, на третий день – у 82,6 и 87% соответственно. В ночное время болевой синдром отсутствовал в первый день у 78,3% пациентов, принимавших Контролок, и у 82,3%, получавших комбинированную терапию, на третий день лечения – у 91,3 и 95,6% соответственно. Таким образом, было показано определенное преимущество комбинированной терапии. У всех пациентов наблюдалось заживление язвенного дефекта. Эрадикация H. pylori была достигнута у 95,5% пациентов в первой группе и у 96% – во второй.
По данным Э.П. Яковенко и соавт. (2005), включение Н₂-блокаторов и ИПП в эрадикационные комплексы при ХП ведет к снижению дозы ферментных препаратов, повышению эффективности заместительной терапии. Н₂-блокаторы наряду с ИПП в Российской Федерации входят в состав антихеликобактерных комплексов, что предусмотрено Московским соглашением, разработанным на основе Маастрихта III.
Следует отметить, что при стеаторее ИПП повышают всасывание жиров на 40-70% (Ю.А. Кучерявый, 2004; E. DiMagno et al., 2001).
Следует также помнить, что в развитии экзокринной недостаточности ПЖ важную роль играют избыточный бактериальный рост в ДПК и снижение интрадуоденального уровня рН (А.В. Яковенко, Н.А. Агафонова, Э.П. Яковенко и соавт., 2005). У 92% больных ХП отмечается синдром кишечного дисбиоза (И.И. Дегтярева, И.Н. Скрыпник, 2004), что также требует адекватной и своевременной коррекции.

В своем выступлении доктор медицинских наук, профессор кафедры гастроэнтерологии и терапии факультета последипломного образования Днепропетровской государственной медицинской академии Марина Борисовна Щербинина продолжила тему о возможности применения ИПП при хроническом панкреатите.
– При обострении ХП важно обеспечить функциональный покой ПЖ, что оптимально достигается применением ИПП. В частности, при назначении Контролока (пантопразола) наблюдается эффективное снижение кислотности желудочного сока, при этом снижается закисление в просвете ДПК, уменьшается выделение секретина и, в определенной мере, холецистокинина, гормонов ЖКТ, стимулирующих функцию ПЖ. На этом фоне значительно замедляется скорость и падает объем панкреатической секреции, вследствие чего уменьшается внутрипротоковое и тканевое давление в железе, значительно снижается интенсивность болевого синдрома.
В клинической практике Контролок (пантопразол) выгодно отличается от других препаратов группы ИПП. У большинства пациентов с обострением ХП в ответ на внутривенное введение препарата положительная клиническая динамика наблюдается уже в первые сутки. Кроме того, благодаря высокому качеству и спектру дозировок Контролока (пантопразола) можно использовать ступенчатую терапию ХП с плавным переходом от парентерального введения препарата к использованию таблетированных форм, индивидуально подбирая эффективную дозу пациентам с различной степенью выраженности обострения ХП. Особого внимания Контролок (пантопразол) заслуживает и как безопасный препарат. Это актуально при сочетанной патологии ЖКТ, например ХП и ГЭРБ, для проведения длительной поддерживающей терапии и терапии по требованию.
ИПП имеют единый механизм действия, сравнимый по клиническому эффекту, но различаются по скорости и особенностям активации в зависимости от внутриклеточного рН (так называемая, рН-селективность), продолжительности и выраженности кислотоснижающего эффекта, особенностям метаболизма в системе цитохрома Р450, побочным эффектам и профилю безопасности.
Все ИПП проходят всасывание в кишечнике в виде пролекарства, которое активируется внутриклеточно в кислой среде (рН 0,8-1,0) секреторных канальцев париетальных клеток. Образующийся при этом циклический сульфенамид обеспечивает блокаду кислотной продукции клеток путем взаимодействия с протоновой помпой. Скорость этого превращения, а следовательно, быстрота наступления кислотоснижающего эффекта у разных ИПП неодинакова и зависит от уровня внутриклеточного рН, при этом линия ИПП в порядке уменьшения этого показателя выглядит следующим образом: рабепразол > омепразол = ланзопразол > пантопразол. Так, снижение скорости активации пантопразола в 2 раза отмечается при рН 3,0; омепразола, эзомепразола и ланзопразола – при рН 4,0; рабепразола – при рН 4,9. Таким образом, при рН 1,0-2,0, все ИПП действуют одинаково быстро. Однако при внутриклеточном рН 3,0 скорость активации пантопразола снижается, а при рН 4,0 это соединение практически не переходит в активную форму. Для омепразола, эзомепразола и ланзопразола аналогичные состояния наблюдаются при рН 4,0 и 5,0 соответственно. Рабепразол образует активную форму в диапазоне рН от 1,0 до 4,0, ее образование снижается наполовину лишь при рН 4,9-5,0. Из этого следует, что пантопразол является наиболее, а рабепразол – наименее рН-селективным ИПП.
Среди практических врачей распространено мнение, что такая низкая рН-селективность рабепразола является его преимуществом. Однако, по мнению многих исследователей, это, скорее, существенный недостаток препарата. Дело в том, что, кроме париетальных клеток, мишенями для неселективных ИПП могут стать другие клетки, в которых продуцируются H+/K+-ATФазы – эпителий дистальной кишки, желчных ходов, почечных канальцев, эндотелий сосудов гладких мышц, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты и др. Это значит, что неселективные ИПП могут оказывать нежелательные побочные эффекты в виде торможения клеточных функций. Например, рабепразол, реализуясь в лизосомах клеток неспецифической иммунной системы, составляющей первую линию защиты против бактериальных и вирусных инфекций, приводит к повышению частоты инфекционных и воспалительных побочных эффектов (риниты, фарингиты, ОРВИ) до 2-5%. В отличие от рабепразола наилучшие результаты по переносимости среди ИПП показывает пантопразол: при его приеме незначительные побочные эффекты зафиксированы только у 1,1% пациентов.
Известно, что пантопразол, единственный из всех ИПП, вызывает необратимую блокаду протоновой помпы, а не временное прерывание химической связи, при этом кислотность восстанавливается за счет синтеза новых протоновых помп. Поэтому время для возобновления исходной кислотопродукции составляет для ланзопразола около 15 ч, для омепразола и рабепразола – около 30 ч, для пантопразола – примерно 46 ч. То есть, пантопразол имеет дополнительное преимущество в виде наиболее продолжительного кислотоснижающего эффекта. Кроме того, пантопразол, в отличие от других ИПП, имеет наиболее низкую аффинность к печеночной цитохром-Р450-ферментной системе. При одновременном применении нескольких препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р450, их эффективность может меняться. Пантопразол не влияет на активность цитохрома Р450, поэтому не дает клинически значимых перекрестных реакций с другими лекарственными средствами. Это значительно расширяет область его применения с достижением хорошего профиля безопасности.

Подготовила Наталия Овсиенко

Номер: № 19/1 Листопад - Тематичний номер «Гастроентерологія, Гепатологія, Колопроктологія»