27 березня, 2015
Гепатопротекторная терапия сегодня: что назначить пациенту?
Знаете ли вы, с каким количеством различных токсических веществ сталкивается человек в течение всей жизни? Если учесть воздействие на этот орган вирусных, бактериальных агентов, а также неблагоприятных экологических факторов внешней среды, можно предположить, что риск возникновения различных хронических заболеваний печени очень велик. Этот неутешительный факт заставляет нас задуматься над тем, что со временем количество больных с хроническими заболеваниями печени увеличивается в геометрической прогрессии.
О проблемах гепатологии, путях и способах их решения, инновационных подходах в лечении неалкогольных и алкогольных стеатогепатитов рассказала заведующая кафедрой гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Дмитриевна Звягинцева, проводившая мастер-класс в рамках II Украинской гастроэнтерологической недели, которая проходила в Днепропетровске в конце сентября этого года.
– В настоящее время во всем мире отмечается увеличение числа людей с инсулинорезистентностью. Недавние статистические данные указывают на то, что сегодня таких больных около 600 млн; столько же – злоупотребляющих алкоголем; у 300 млн диагностирован вирусный гепатит В, а у 180 млн – вирусный гепатит С; около 30 млн человек страдают гемохроматозом. Таким образом, приблизительно у 30% людей имеются различные заболевания печени. К факторам, способствующим развитию поражения печени, следует отнести ожирение, особенно висцеральное. Так, если индекс массы тела превышает 30 кг/м2, это может стать фактором риска развития стеатогепатоза. Приблизительно у 60% пациентов с сахарным диабетом 2 типа отмечается сопутствующий гепатоз и у 15% – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). У 80% больных НАСГ отмечается увеличением концентрации триглицеридов в крови. Это еще раз обращает внимание врачей на то, что в данной когорте следует делать полную липидограмму, а не только определять уровень холестерина.
Под стеатозом печени принято понимать накопление жировых включений в гепатоцитах. Выделяют очаговый и диффузный стеатоз печени. Впервые в медицинскую практику термин «неалкогольный стеатогепатит» ввел Н. Ludwig с соавт. в 1980 г. НАСГ по морфологической картине исследуемых биоптатов напоминает алкогольное поражение печени. Термин же «неалкогольный стеатогепатит» лишний раз подчеркивает обособленность этой нозологической формы, прежде всего – от алкогольного поражения печени. НАСГ – одна из форм стеатоза печени, которая характеризуется воспалительно-некротическими процессами. Хотелось бы подчеркнуть, что вторичный НАСГ может развиваться у пациентов на фоне приема некоторых лекарственных средств, таких как глюкокортикоиды, эстрогены, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты. Он также нередко встречается у больных с синдромом мальабсорбции после оперативного вмешательства по поводу илеоеюнального анастомоза, синдромом избыточного бактериального обсеменения при недостаточности баугиниевой заслонки у лиц с выраженной антиперистальтикой, а также у пациентов, которые быстро худели за короткий срок. Одной из возможных причин, способствующих развитию НАСГ, является эндотоксемия, связанная, в частности, с дисбиозом кишечника. Предполагается, что развитие эндотоксемии у пациентов с НАСГ, с одной стороны, характеризуется повышенной выработкой таких провоспалительных цитокинов, как TNFa (фактор некроза опухоли a) , IL-6 (интерлейкин-6) и IL-8, а с другой – повышенной экспрессией рецепторов провоспалительных цитокинов.
Следует отметить, что часто стеатогепатоз и стеатогепатит предшествуют развитию цирроза и гепатоцеллюляр-ной карциномы.
Предикторами этого являются:
– возраст старше 45 лет,
– женский пол;
– ожирение;
– наличие сахарного диабета 2 типа;
– генетическая склонность к развитию фиброза.
Ведущими факторами, провоцирующими гибель гепатоцитов, являются, прежде всего, гепатотропные вирусы, лекарственные средства, алкоголь, выступающие в роли экзо- и эндотоксинов. Под воздействием этих агентов происходит разрушение клеточных мембран, активация процессов перекисного окисления липидов, и, как результат, нарушение энергетического баланса клетки. Гепатоцит – это целая «фабрика» по переработке и синтезу различных биологически активных соединений, она выполняет около 500 различных функций. Степень тяжести поражения печени в целом зависит от вовлечения в процесс определенного числа гепатоцитов.
При нарушении целостности мембран клеток печени происходит гибель гепатоцитов, а в дальнейшем развивается фиброзная ткань на месте погибших клеток. Поэтому терапия хронических заболеваний печени должна иметь в первую очередь гепатопротекторную направленность. Так, в случае наличия доказанного этиологического фактора развития заболевания должна иметь место этиотропная терапия (противовирусная и др.) и профилактика (отказ от алкоголя и т.д.). Одновременно с этим необходима адекватная фармакологическая коррекция факторов патогенеза. Во избежание полипрагмазии и усугубления состояния больного не следует необоснованно применять более 2-3 препаратов.
На украинском фармацевтическом рынке представлены различные группы гепатопротекоторных средств. Ко всем этим препаратам существует целый ряд требований:
- высокая биодоступность;
- отсутствие гепатотоксических свойств;
- отсутствие негативных межлекарственных взаимодействий;
- наличие противовоспалительного эффекта;
- подавление фиброгенеза;
- стимуляция репаративных процессов в печени;
Учитывая все вышеперечисленное, становится понятным, что выведению препарата на рынок должно предшествовать тщательное изучение его фармакодинамических и фармакокинетических характеристик.
Из отечественных препаратов хотелось бы отметить Антраль фармацевтической компании «Фармак». Следует особо подчеркнуть, что высокая эффективность Антраля у детей и взрослых при острых и хронических гепатитах и гепатозах различного генеза установлена независимыми исследователями и клиницистами в разных регионах Украины. При изучении механизмов фармакологического действия Антраля установлено, что его гепатопротекторная активность обусловлена выраженными антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами, а также связана с иммунокорригирующим, противовоспалительным и анальгезирующим действием. По данным профессора Фролова, Антраль обладает выраженным противовирусным действием, ангиопротекторным свойством, восстанавливает капиллярную перфузию в очаге воспаления, способствуя закрытию артериоловенулярных шунтов.
Включение Антраля в схему лечения хронических гепатитов токсического генеза, неалкогольных стеатогепатитов и гепатозов улучшает субъективные и объективные показатели состояния больных. При этом исчезают болевые ощущения и тяжесть в правом подреберье, тошнота, горечь во рту, общая слабость; уменьшаются размеры печени, она становится более мягкой и эластичной; резко уменьшается желтуха и проявления астеновегетативного синдрома. Лечение Антралем пациентов с токсическим поражением печени способствует ускорению нормализации биохимических показателей, в частности активности сывороточных аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ), показателя тимоловой пробы, альбумин-глобулинового коэффициента, последнего – за счет повышения синтеза альбуминов в печеночной паренхиме.
Следует отметить позитивное влияние Антраля на показатели иммунологического гомеостаза. Клинически доказано, что у больных хроническим алкогольным гепатитом, получающих Антраль, происходит нормализация числа Т-лейкоцитов, повышается количество лейкоцитов с фенотипом СD4 (Т-хелперы-индукторы) при их исходно сниженном уровне; уменьшается уровень циркулирующих иммунных комплексов, в том числе их наиболее токсичной среднемолекулярной фракции; возрастает фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов. Одновременно наблюдается положительное влияние Антраля на показатели энергетического метаболизма, что проявляется повышением уровня АТФ в эритроцитах, возрастанием энергетического заряда клеток, снижением исходно повышенного содержания пирувата и лактата в крови в сочетании с улучшением микрогемодинамики.
Антраль назначают по 0,2 г 3-4 раза в день через 20-30 мин после еды. Длительность курса терапии определяется степенью тяжести поражения печени. Пациентам с неалкогольным стеатогепатитом его следует рекомендовать на 3-4 нед, а через 1-2 мес курс лечения препаратом можно повторить. В некоторых случаях Антраль рекомендуют курсами с небольшими перерывами до 6 раз в год. Во многих научных публикациях указывают на то, что гепатопротектор хорошо совместим с другими препаратами – антибактериальными и детоксицирующими, в частности энтеросорбентами, что позволяет включать его в разнообразные лечебные схемы. Сравнительное изучение эффективности Антраля в комплексной терапии больных хроническими гепатитами обосновывает конкурентоспособность этого препарата по отношению к известным гепатопротекторам. Опыт клинических исследований Антраля охватывает более трех тысяч наблюдений у пациентов (взрослых и детей) с заболеваниями печени, в том числе на фоне сопутствующей хронической патологии желудочно-кишечного тракта.
Далее хотелось бы поделиться результатами собственного исследования, проходившего на нашей кафедре. Мы изучали эффективность монотерапии препаратом Антраль у пациентов с НАСГ. На фоне его применения в исследуемых группах пациентов отмечалось снижение уровня холестерина и триглицеридов и повышение концентрации фосфолипидов по окончании четырехнедельного курса медикаментозной терапии. Одновременно с этим наблюдалось снижение маркеров свободнорадикального окисления липидов. Степень антиоксидантной активности у исследуемых пациентов определяли по содержанию жирорастворимых витаминов и их предшественников в крови. На фоне лечения Антралем отмечалось увеличение концентрации витаминов А, Е и b-каротина.
Таким образом, в ходе работы еще раз было доказано, что Антраль обладает высоким профилем безопасности, его можно использовать как в монотерапии, так и в комплексных схемах лечения НАСГ. Препарат хорошо переносится, не было отмечено ни одного случая осложнений или побочных свойств на фоне его приема, что делает возможным проведение дополнительных курсов лечения Антралем в амбулаторных условиях. Неоспоримой является его выраженная терапевтическая эффективность в лечении вирусных, алкогольных гепатитов и стеатогепатозов.
Безусловно, эффективность терапии зависит от выбора препарата, грамотного систематизированного, этапного подхода в лечении больных, взаимопонимания пациента и врача. Применение гепатопротектора Антраль при соблюдении данных условий сопровождается высокой эффективностью и безопасностью.
О фармакодинамических, фармакокинетических свойствах Антраля, об истории его разработки рассказала доктор медицинских наук Светлана Мефодиевна Дороговоз (Национальная фармацевтическая академия Украины, г. Харьков).
– Многие задают себе вопрос: все ли известно о препарате Антраль сегодня? Безусловно, 25 лет для фармакологического средства это «маленький том», а именно столько времени прошло с тех пор, когда профессор Анна Саввична Григорьева вместе со своими учениками привезла в Харьков действующее вещество препарата Антраль. В то время я и мои коллеги-ученые проводили доклиническое исследование препарата, в завершение которого фармакологический комитет при министерстве здравоохранения СССР разрешил проведение клинических исследований по определению эффективности и безопасности препарата Антраль. Следует отметить, что это фармацевтическое средство изучалось ведущими учеными разных специальностей в лучших клиниках страны. Антраль был признан универсальным, высокоэффективным и высокотехнологичным гепатопротектором. В производство фармацевтическое средство поступило в 1994 г. и с тех пор широко применяется в гастроэнтерологической клинике для лечения поражений печени различного генеза.
Что же представляет собой гепатопротектор сегодня? Это такое лекарственное вещество, которое по механизму действия, фармакологическим свойствам является уникальным, так как удовлетворяет все «метаболические капризы» печени. Современный гепатопротектор должен обладать мембраностабилизирующим, противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, антитоксическим, спазмолитическим действием, а также корригировать антиоксидантный сдвиг. Все перечисленные свойства присущи препарату Антраль. Он соответствует интегральному понятию «универсальный гепатопротектор», потому что механизм его действия направлен на основные звенья патогенеза многих заболеваний печени.
Итак, Антраль представляет собой оригинальный отечественный препарат, созданный на основе координационного соединения алюминия с аминокарбоновой кислотой. Лекарственное средство обладает антиоксидантным, мембраностабилизирующим и противовоспалительным действием благодаря тому, что контролирует и корригирует пероксидазно-антиоксидантные взаимодействия, процессы анаэробного гликолиза. Препарат нормализует содержание в организме продуктов метаболизма лактата и пирувата. В результате активации Антралем сукцинатдегидрогеназы, участвующей в энергетических метаболических процессах печени, происходит уменьшение деградации клеточных мембран гепатоцитов. Энзим не только принимает участие в реакциях окислительного фосфорилирования в гепатоцитах, но и обеспечивает стабильность митохондриальных мембран при свободнорадикальном окислении, окислении янтарной кислоты в цикле Кребса. Активация сукцинатдегидрогеназы митохондрий гепатоцитов обеспечивает снижение проявлений печеночного холестаза, препятствует развитию жировой дистрофии печени. Под влиянием препарата происходит восстановление цитохромоксидазы – основного фермента дыхательной цепи. За счет активации многофункциональных ферментов системы цитохромов обеспечивается стимуляция тканевого дыхания, нормализация энергообеспечения. Антраль улучшает фагоцитарную активность макрофагов, утилизирующих до 90% микроорганизмов и чужеродных агентов, попадающих в организм человека. Активное вещество препарата стимулирует процессы репарации в гепатоцитах посредством улучшения биосинтетической, белоксинтетической, липотропной функций печени.
Мефенамовая кислота, являющаяся одним из компонентов Антраля, обеспечивает противовоспалительный эффект за счет ингибиции циклооксигеназы – энзима, способствующего синтезу простагландинов и других эйкозаноидов. Под воздействием этой кислоты происходит угнетение процессов свободнорадикального окисления. Антраль стабилизирует мембраны лизосомальных ферментов, снижает дегрануляцию базофильных гранулоцитов, образование АТФ. Данные свойства препарата обеспечивают снижение миграции клеток в очагах воспаления, таким образом уменьшая проявление второй стадии воспаления – экссудации.
Следует отметить, что механизм мембраностабилизирующего действия Антраля также связан в основном с мефенамовой кислотой, которая обеспечивает снижение синтеза и активности простагландинов и других нейроактивных веществ, повышающих чувствительность болевых рецепторов.
Под воздействием препарата происходит восстановление капиллярной гемотрансфузии, исчезают аваскулярные зоны, закрываются артериоловенулярные шунты. Происходит улучшение микроциркуляции.
Иммуностимулирующее действие Антраля также обеспечивает мефенамовая кислота. Она индуцирует выработку эндогенного интерферона за счет увеличения концентрации ионов кальция в Т-лимфоцитах. При лечении Антралем происходит восстановление уровня иммуноглобулинов и Т-лимфоцитов, нормализация их иммунорегуляторных свойств, снижается количество циркулирующих иммунных комплексов.
Антраль обладает противовирусным эффектом относительно гепатотропных вирусов, вызывающих вирусные гепатиты, благодаря индукции выработки эндогенных интерферонов.
Из-за разнонаправленности фармакокинетических и фармакодинамических свойств Антраль нормализует целый ряд биохимических показателей в организме, обеспечивая коррекцию углеводного, белкового, энергетического обмена.
Следует отметить, что среди всех гепатопротекторов, находящихся на фармакологическом рынке Украины, Антраль является единственным препаратом, оказывающим пролонгированное анальгезирующее и жаропонижающее действие. В отличие от большинства гепатопротекторов ему свойственно умеренное желчегонное действие, благодаря которому происходит нормализация физиологического желчеобразования, а не стимуляция его. Следовательно, Антраль может служить препаратом выбора у пациентов с сопутствующей патологией желчевыводящих путей, после удаления желчного пузыря и резекции печени.
Антраль обладает высоким уровнем безопасности и превосходит по эффективности многие гепатопротекторы в лечении алкогольной болезни печени. Препарат хорошо сочетается со многими лекарственными средствами и может использоваться в комплексном лечении не только заболеваний печени, но также хронического панкреатита, гастродуоденита, алкогольного делирия, и даже в клинике инфекционных болезней. Однако не следует забывать, что основным показанием к назначению Антраля является острый и хронический гепатит у детей старше 10 лет и взрослых.
На мой взгляд, необходимо продолжать изучение фармакокинетических, фармакодинамических свойств, опыта клинического применения препарата Антраль. Думаю, не следует останавливаться на достигнутом, нужно двигаться вперед. Возможно, мы найдем «новые точки приложения» лекарственного вещества, что позволит широко применять его не только в гепатологии и гастроэнтерологии, но и в других отраслях медицины. Бесспорно, потенциал Антраля велик. Работая в этом направлении, мы поможем пациентам избавиться от недугов, повысим свой авторитет в глазах больных и поддержим отечественного производителя.
Подготовила Ксения Хорошун